王 芬，李乃適，景紅麗，朱朝暉，李 方，宋 蘭，陳 鈺，劉 勇，李 梅，夏維波

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2核醫(yī)學(xué)科3放射科4骨科，北京100730

膀胱示蹤劑殘留致骶尾部磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤生長抑素受體顯像假陰性一例報(bào)告

王 芬1，李乃適1，景紅麗2，朱朝暉2，李 方2，宋 蘭3，陳 鈺3，劉 勇4，李 梅1，夏維波1

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2核醫(yī)學(xué)科3放射科4骨科，北京100730

腫瘤導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥，骶骨;磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤;生長抑素受體顯像，假陰性

腫瘤導(dǎo)致的骨軟化癥 (tumor induced osteomalacia，TIO)是一種低血磷性骨軟化癥，由磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤 (phosphaturic mesenchymal tumor，PMT)分泌過多的成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23)致腎臟漏磷增多，血磷降低，影響骨骼礦化所致，為獲得性骨軟化癥的一種。1947年McCance［1］首次報(bào)道 TIO，至今已報(bào)道300多例［2］。TIO臨床表現(xiàn)主要為全身乏力、進(jìn)行性骨痛、骨折，輔助檢查包括血磷降低、尿磷升高、堿性磷酸酶升高、活性維生素D水平降低，骨骼X線表現(xiàn)為骨質(zhì)模糊，嚴(yán)重患者可見假骨折線，骨掃描可見全身骨骼多處示蹤劑濃聚，診斷同時(shí)需要病理支持。TIO主要依靠手術(shù)治療，完全切除病灶后治愈率較高，術(shù)后血磷多在1周內(nèi)上升至正常［3］。PMT絕大部分為良性腫瘤，也有少部分惡性PMT的報(bào)道［4-5］。

臨床資料

患者，女性，40歲，自2012年底無明顯誘因出現(xiàn)全身進(jìn)行性骨痛，骨痛由足部逐漸發(fā)展至全身，為活動(dòng)痛，翻身、起立困難，伴顯著肌無力，明顯影響日常生活，無骨折、牙齒脫落。該患者無全身骨痛家族史，無長期服用藥物史，身材無畸形。2013年底，該患者就診外院時(shí)發(fā)現(xiàn)血磷為0.44 mmol/L，24 h尿磷15.59 mmol，血鈣及甲狀旁腺激素正常，本院生長抑素受體顯像 (奧曲肽顯像)未見明顯異常(圖1)。服用中性磷保守治療自覺效果欠佳，3個(gè)月后自行停藥。

圖1 生長抑素受體顯像示膀胱明顯充盈，未顯示腫瘤

2014年9月，患者因癥狀加重3個(gè)月來本院就診。入院查體:輪椅入院，胸廓擠壓痛 (+)，身高無明顯變矮。輔助檢查示血磷0.51 mmol/L(正常0.81～1.45 mmol/L)，磷廓清指數(shù)0.44 mmol/L，堿性磷酸酶320 U/L，1，25羥維生素D37.62 pg/ml;骨掃描示多處肋骨、胸骨、四肢長骨、骨盆等放射性濃聚;血?dú)鈖H值正常。重復(fù)生長抑素受體顯像未見明顯異常，但68Ga-DOTATATE正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)見骶4前方一軟組織密度影，放射性攝取增高，SUV值7.1(圖2)。盆腔磁共振成像 (圖3A、B)及CT增強(qiáng) (圖3C)均在骶4附近發(fā)現(xiàn)一軟組織病灶，部分位于骶孔內(nèi)，但未見骨質(zhì)侵犯?？紤]腫瘤導(dǎo)致的骨軟化癥，病灶可能位于骶4附近。仔細(xì)對(duì)比兩次生長抑素受體顯像及病灶解剖位置，發(fā)現(xiàn)生長抑素受體顯像時(shí)患者膀胱明顯充盈，考慮膀胱內(nèi)示蹤劑可能遮擋住病灶致無法顯像。于是持續(xù)導(dǎo)尿后再次行生長抑素受體顯像 (圖4)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在骶尾部附近有輕度生長抑素受體表達(dá)，與68Ga-DOTATATE PET/CT及CT提示位置相符，證實(shí)了之前猜想。手術(shù)完全切除骶4、5及其病灶，術(shù)后4 d患者血磷為1.25 mmol/L。術(shù)后3個(gè)月隨訪復(fù)查血磷為1.45 mmol/L(圖5)，骨痛明顯緩解，可以獨(dú)立行走。

圖2 68Ga-DOTATATE正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像示腫瘤對(duì)示蹤劑攝取明顯

圖3 占位影像學(xué)表現(xiàn)

圖4 導(dǎo)尿后生長抑素受體顯像示骶骨附近輕度示蹤劑攝取

圖5 患者血磷變化

討論

TIO是一種獲得性低血磷性骨軟化癥，McCance［1］首次報(bào)道時(shí)認(rèn)為是一種維生素D抵抗性佝僂病。1959年，Prader等［6］將TIO與血液中某種物質(zhì)聯(lián)系起來; 19世紀(jì)晚期，Meyer等［7］、Nesbitt等［8］、Miyauchi等［9］相繼在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中證實(shí)此病與血液中某種過高的激素水平有關(guān)。Econs和Drezner［10］最初將這種新的“激素”命名為調(diào)磷因子 (phosphatonin)，之后在常染色體顯性遺傳性低磷性佝僂病 (autosomaldominant hypophosphatemic rickets)中發(fā)現(xiàn)FGF23基因突變［11］，緊接著發(fā)現(xiàn)TIO患者FGF23水平升高，由此將TIO與FGF23聯(lián)系起來。2004年Folpe等［12］對(duì)TIO組織進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)70%的腫瘤FGF23免疫組化呈陽性，而常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物，如CgA、Syn為陰性，進(jìn)一步證實(shí)了FGF23與TIO的相關(guān)性。

TIO是由于腫瘤分泌過多FGF23，抑制Na-P共轉(zhuǎn)運(yùn)體2a、2c，導(dǎo)致腎臟排磷過多，血磷降低，而影響骨骼礦化，導(dǎo)致骨骼疼痛、肌無力;骨掃描及骨骼X線可協(xié)助判斷骨軟化癥，假骨折線為骨軟化癥的重要標(biāo)志。盡管TIO臨床表現(xiàn)具有明顯特點(diǎn)，但病理仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，病理上統(tǒng)稱為PMT［13］。由于腫瘤來源于間葉組織，且腫瘤體積往往較小，影像學(xué)上PMT與正常軟組織較難區(qū)分，故僅依靠影像學(xué)檢查難以定位診斷，而功能顯像是一種十分有效的手段。我國自2005年張化冰等［14］報(bào)道第1例采用生長抑素受體顯像診斷TIO以來，生長抑素受體顯像已成為本院疑診 TIO患者的常規(guī)檢查，之后又開展了68Ga-DOTATATE PET/CT顯像。目前，幾個(gè)小樣本研究顯示68Ga-DOTATATE PET/CT顯像較生長抑素受體顯像在尋找TIO病灶方面有更高的敏感性［15-16］。

生長抑素受體顯像受膀胱、肝臟等示蹤劑影響而干擾附近的顯像效果。盡管本院在成像前常規(guī)讓患者排凈尿液，但低磷血癥患者，尤其是盆底肌功能不全的中年女性，可能存在尿不盡的情況而影響膀胱后臟器顯像。此時(shí)，可行68Ga-DOTATATE PET/CT顯像協(xié)助定位診斷。Jiang等［3］對(duì)我國39例TIO患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)腫瘤常見發(fā)生部位為下肢、頭部、盆腔等骨組織和軟組織。盡管盆腔也是TIO的好發(fā)部位之一，但很少發(fā)生在骶骨附近。除本例外，目前僅有2例骶骨附近TIO的報(bào)道［17］，且均為惡性腫瘤，1例患者手術(shù)切除病灶后血磷正常，低磷骨軟化癥明顯好轉(zhuǎn)，但2年后病情復(fù)發(fā)，肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡;另1例患者在診斷時(shí)即有多處轉(zhuǎn)移。本例患者術(shù)后3個(gè)月血磷仍正常，骨痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可自行行走，目前無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象，但仍需繼續(xù)隨訪。

綜上，對(duì)疑診TIO患者行生長抑素受體顯像無法定位時(shí)，應(yīng)警惕生長抑素受體顯像時(shí)正常臟器攝取示蹤劑對(duì)成像的影響，此時(shí)可行68Ga-DOTATATE PET/ CT顯像協(xié)助診斷。鑒于骶骨附近PMT十分少見，行導(dǎo)尿后顯像或斷層顯像會(huì)增加經(jīng)濟(jì)成本，故并不推薦常規(guī)使用。

［1］McCance RA．Osteomalacia with Looser's nodes(Milkman's syndrome)due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years［J］．Q J Med，1947，16:33-46．

［2］Chong WH，Molinolo AA，Chen CC，et al．Tumor-induced osteomalacia［J］． Endocr RelatCancer， 2011， 18: R53-R77．

［3］Jiang Y，Xia WB，Xing XP，et al．Tumor-induced osteomalacia:an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China:Report of 39 cases and review of the literature［J］．J Bone Miner Res，2012，27:1967-1975．

［4］Ogose A，Hotta T，Emura I，et al．Recurrent malignant variant of phosphaturic mesenchymal tumor with oncogenic osteomalacia［J］．Skeletal Radiol，2001，30:99-103．

［5］Uramoto N，F(xiàn)urukawa M，Yoshizaki T．Malignant phosphaturic mesenchymal tumor，mixed connective tissue variant of the tongue［J］．Auris Nasus Larynx，2009，36:104-105．

［6］Prader A，Illig R，Uehlinger E，et al．Rickets following bone tumor［J］．Helv Paediatr Acta，1959，14:554-565．

［7］Meyer RA Jr，Meyer MH，Gray RW．Parabiosis suggests a humoral factor is involved in X-linked hypophosphatemia in mice［J］．J Bone Miner Res，1989，4:493-500．

［8］Nesbitt T，Coffman TM，Griffiths R，et al．Crosstransplantation of kidneys in normal and Hyp mice．Evidence that the Hyp mouse phenotype is unrelated to an intrinsic renal defect［J］．J Clin Invest，1992，89:1453-1459．

［9］Miyauchi A，F(xiàn)ukase M，Tsutsumi M，et al．Hemangiopericytoma-induced osteomalacia:tumor transplantation in nude mice causes hypophosphatemia and tumor extracts inhibit renal 25-hydroxyvitamin D 1-hydroxylase activity［J］．J Clin Endocrinol Metab，1988，67:46-53．

［10］Econs MJ，Drezner MK．Tumor-induced osteomalacia—unveiling a new hormone［J］．N Engl J Med，1994，330: 1679-1681．

［11］ADHR Consortium．Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23［J］．Nat Genet，2000，26:345-348．

［12］Folpe AL，F(xiàn)anburg-Smith JC，Billings SD，et al．Most osteomalacia-associated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity:an analysis of 32 cases and a comprehensive review of the literature［J］．Am J Surg Pathol，2004，28:1-30．

［13］Weidner N．Review and update:oncogenic osteomalacia-rickets［J］．Ultrastruct Pathol，1991，15:317-333．

［14］張化冰，潘慧，李方，等．奧曲肽顯像診斷腫瘤性骨軟化一例［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85:2375-2376．

［15］Agrawal K，Bhadada S，Mittal BR，et al．Comparison of 18FFDG and68Ga DOTATATE PET/CT in localization of tumor causing oncogenic osteomalacia［J］．Clin Nucl Med，2015，40:e6-e10．

［16］Breer S，Brunkhorst T，Beil FT，et al．68Ga DOTA-TATE PET/CT allows tumor localization in patients with tumor-induced osteomalacia but negative 111 In-octreotide SPECT/CT［J］．Bone，2014，64:222-227．

［17］Morimoto T，Takenaka S，Hashimoto N，et al．Malignant phosphaturic mesenchymal tumor of the pelvis:A report of two cases［J］．Oncol Lett，2014，8:67-71．

R589.5

B

1674-9081(2015)05-0384-03

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.015

2015-07-20)

李乃適 電話:010-69155073，E-mail:LNS@medmail．com．cn