林文毅，陳穎，王世鳳，胡志敏，賴娜，王敏

對宮頸細胞學(xué)ASC-H患者進行反饋性HPV檢測的臨床意義

林文毅，陳穎，王世鳳，胡志敏，賴娜，王敏

（成都市婦女兒童中心醫(yī)院，病理科，四川成都610031）

目的：探討宮頸非典型鱗狀上皮-不除外高度病變(atypical squamous cell cannot exclude high-grade squamous intraepitheliallesion，ASC-H)的婦女進行反饋性HPV(human papilloma virus.HPV)檢查的臨床意義。方法：回顧性分析2012年6月至2014年6月的197例ASC-H患者的反饋性HPV和病理組織學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果：收取我院2012年6月至2014年6月我院所有宮頸細胞學(xué)檢查診斷為ASC-H患者共197例，并有反饋性HPV檢測和宮頸組織學(xué)檢查結(jié)果共有124例；均為女性，年齡25～63歲，平均年齡約46歲；臨床以宮頸糜爛、同房后出血、體檢等方式就診。其中HPV陽性患者共92例，組織病理學(xué)檢查結(jié)果為炎癥及正常的22例，約占23.91%，低級別子宮頸上皮內(nèi)瘤變15例，約占16.3%，高級別子宮頸上皮內(nèi)瘤變45例，癌10例，約占59.78%；HPV陰性患者共32例，其中組織病理學(xué)檢查結(jié)果為炎癥及正常的23例，約占71.88%，低級別子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINI）8例，約占25%，高級別子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINII）1例，約占3.12%，CINIII及鱗癌均未檢出。由此可見HPV檢測對宮頸高級別上皮內(nèi)病變及癌有較高的預(yù)測值，HPV陽性的ASC-H患者發(fā)生高級別宮頸上皮內(nèi)病變和宮頸癌的風(fēng)險高于HPV陰性組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：對所有宮頸細胞學(xué)ASC-H患者進行反饋性HPV檢測是非常有益的，有助于為患者提供合理的、個性化的治療方案，避免過度檢查及過度治療，降低患者的焦慮感。

ASC-H；子宮頸上皮內(nèi)瘤變；hrHPV DNA；宮頸癌

宮頸癌（cervicalcancer）是導(dǎo)致全球女性死亡的第三大惡性腫瘤。全世界每年有50萬新發(fā)病例，其中80%在發(fā)展中國家，且宮頸癌的發(fā)病趨于年輕化[1-3]。宮頸癌已成為嚴(yán)重威脅我國婦女生殖健康的惡性疾病之一，因此做好宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)病變的篩查工作在我國是至關(guān)重要的。子宮頸細胞學(xué)Bethesda(The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology，TBS)報告系統(tǒng)中非典型鱗狀上皮-不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(ASC-H)[4]是一類很難臨床處理的診斷，2013年美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）頒布了宮頸癌最新篩查指南，最新指南中建議對ASC-H的臨床處理方案是首選轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，不推薦反饋性HPV檢測；ASCCP認為細胞學(xué)ASC-H患者HPV感染的陽性率高，因而不適合再進行反饋性的HPV檢測。而目前就細胞學(xué)ASC-H患者臨床處理國內(nèi)外學(xué)者存在著不同觀點：支持首選反饋性HPV檢測，再轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。為了明確反饋性HPV檢測對ASC-H患者的意義，現(xiàn)回顧性分析了我院2012年6月至2014年6月197例ASC-H患者的病例，并有HPV檢測和組織學(xué)的隨訪結(jié)果共124例。

1 臨床資料

收取我院2012年6月至2014年6月我院所有宮頸細胞學(xué)檢查診斷為ASC-H患者共197例，并有反饋性HPV檢測和宮頸組織學(xué)檢查結(jié)果共有124例；患者均為女性，年齡25～63歲，平均年齡約46歲；臨床以宮頸糜爛、同房后出血、體檢等方式就診。

2 材料與方法

2.1 病例的選擇和細胞學(xué)篩查

本回顧性研究通過計算機檢索2012年6月至2014年6月我院所有宮頸細胞學(xué)檢查診斷為ASCH患者共197例，并有反饋性HPV檢測和宮頸組織學(xué)檢查結(jié)果患者共有124例；宮頸細胞學(xué)檢查采用美國BD公司LCT液基細胞制片方法，細胞學(xué)診斷結(jié)果由兩位高年資再次回顧性閱片，確認檢查結(jié)果ASC-H的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]為發(fā)現(xiàn)小圓型、類似副基底層細胞的異型鱗狀上皮細胞，胞漿少而致密，核增大，染色質(zhì)較致密，核膜較不規(guī)則。

2.2 HPV檢查

HPV檢測的患者為宮頸細胞學(xué)ASC-H的患者，HPV的檢測方法使用美國FDA認證的雜交捕獲實驗（Hc-2）hrHPV DNA檢測方法，結(jié)果為陰性或陽性。

2.3 病理組織學(xué)檢查

病理組織學(xué)隨訪內(nèi)容包括宮頸活檢、環(huán)形切除、冷凍刀宮頸錐切。仔細記錄宮頸細胞學(xué)檢查、陰道鏡檢查、病理組織學(xué)檢查的時間及結(jié)果。病理組織學(xué)結(jié)果分為正常及炎癥、低級別上皮內(nèi)瘤變（CINI）、高級別上皮內(nèi)瘤變（CINII/III）、癌。組織學(xué)切片有兩位病理高年資診斷醫(yī)師再次回顧性閱片，確認診斷結(jié)果。對有多次病理檢查結(jié)果的患者只選其最高級別病變。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，分別采用χ2檢驗進行分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計意義。

3 結(jié)果

3.1 ASC-H患者HPV的檢出率

從2012年6月至2014年6月共有197例宮頸細胞學(xué)診斷為ASC-H，在這197位患者中有124位同時進行反饋性HPV檢測和病理組織學(xué)檢查，其中陽性病例為92例，陽性率約為74.19%，陰性病例為32例，陰性率約為25.81%。

3.2 病理組織學(xué)隨訪結(jié)果

從2012年6月至2014年6月共有124例診斷為ASC-H、同時又有HPV檢測結(jié)果的患者進行了病理組織學(xué)檢查，其中HPV陽性患者92例，組織病理學(xué)檢查結(jié)果為炎癥及正常的22例，約占23.91%，低級別上皮內(nèi)病變（CINI）15例，約占16.3%，高級別上皮內(nèi)病變（CINII/III）45例，癌10例，其中高級別上皮內(nèi)病變及癌癥患者共55例，陽性率約為59.78%。HPV陰性患者32例，組織病理學(xué)檢查結(jié)果為炎癥及正常的23例，約占71.88%，其中老年絕經(jīng)患者有14例，因子宮內(nèi)膜異位癥等原因進行激素治療的患者5例，人流術(shù)后或產(chǎn)后恢復(fù)期等雌激素低下的患者4例，合計23例，約占HPV陰性患者的71.88 %；低級別上皮內(nèi)病變（CINI）8例，約占25%；高級別上皮內(nèi)病變（CINII）1例，約占3.12%，CINIII及鱗癌均未檢出一例。本組研究結(jié)果提示HRV陽性的ASC-H患者發(fā)生高級別宮頸上皮內(nèi)病變和宮頸癌的風(fēng)險高于HPV陰性組（P＜0.05）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 ASC-H患者hr HPV檢測結(jié)果、活檢結(jié)果統(tǒng)計表

4 討論

我國是宮頸癌的高發(fā)大國，東西部經(jīng)濟發(fā)展不平衡，醫(yī)療條件及醫(yī)務(wù)人員水平參差不齊，很難一致達到ASCCP新指南的水平，因此我們更需要探討適合中國國情的篩查指南。子宮頸細胞學(xué)Bethesda (TBS)報告系統(tǒng)中非典型鱗狀上皮，不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變（ASC-H）為細胞學(xué)形態(tài)的異常改變，并具有高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的某些特征，但其又缺乏明確診斷HSIL的證據(jù)，因此ASC-H可以認為是一類可疑或不確定的HSIL[5]，ASC-H可以包括HSIL和一些與HSIL細胞學(xué)相似的良性病變。ASCCP公布的最新宮頸癌篩查指南中，建議對ASC-H的臨床處理方案是首選轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，不推薦反饋性HPV檢測，ASCCP認為細胞學(xué)ASC-H患者HPV感染的陽性率高，因而不適合再進行反饋性的HPV檢測。而目前就細胞學(xué)ASC-H患者的臨床處理國內(nèi)外學(xué)者對此存在著不同觀點，有大量的研究支持首選反饋性HPV檢測，再轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。

在本組回顧性研究中，宮頸細胞學(xué)診斷ASCH，并HPV陽性的患者共92例，其中宮頸高級別上皮內(nèi)病變（CINII/III）和宮頸鱗癌共55例，約59.78%；而HPV陰性患者32例，高級別上皮內(nèi)病變（CINII）僅1例，約占3.12%，CINIII及鱗癌均未檢出一例，由此可見HPV檢測陽性患者發(fā)生宮頸高級別上皮內(nèi)病變及癌有較高的預(yù)測值風(fēng)險較高[6]，而HPV陰性患者發(fā)生高級別病變風(fēng)險低，HPV陽性的ASC-H患者發(fā)生高級別宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌的風(fēng)險高于HPV陰性組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。趙澄泉[7]關(guān)于ASC-H，HPV陽性患者發(fā)生高級別病變（CINII/III）的比例為53%，HPV陰性患者發(fā)生高級別病變（CINII/III）的比例為僅1.2%；最新研究關(guān)于885例細胞學(xué)診斷ASC-H，并HPV陰性患者平均隨訪28個月，僅1.6%發(fā)生高級別病變（CINII/ III），沒有一例發(fā)生浸潤性癌[8]；Davey等[9]匯總2006至2010年關(guān)于ASC-H的英文文獻資料進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)ASC-H、hr HPV陽性女性中約40%發(fā)生≥CINⅡ以上病變，ASC-H、HPV陰性女性＜5%發(fā)生≥CINⅡ以上病變，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，HPV對ASC-H有較高的陰性預(yù)測值，大部分研究提示陰性預(yù)測值為95%～100%。因此基于以上研究均支持反饋性HPV檢測對宮頸高級別上皮內(nèi)病變及癌有較高的預(yù)測值，HPV陽性的ASC-H患者發(fā)生高級別宮頸上皮內(nèi)病變的風(fēng)險大大高于HPV陰性組。

在本組研究中，宮頸細胞學(xué)診斷ASC-H，并HPV陰性及組織病理學(xué)檢查為正?；蜓装Y的患者中，老年絕經(jīng)患者有14例，因子宮內(nèi)膜異位癥等原因進行激素治療的患者5例，人流術(shù)后或產(chǎn)后恢復(fù)期等雌激素低下的患者4例，合計23例，約占HPV陰性患者的71.88%；而宮頸細胞學(xué)診斷ASC-H，并HPV陰性及組織病理學(xué)檢查為高級別上皮內(nèi)病變（CINII）僅查見1例，約占3.12%。這一大類患者的共同點是雌激素水平低下，主要包括老年絕經(jīng)婦女、進行激素治療的女性、人流術(shù)后或產(chǎn)后恢復(fù)期的女性。這類患者雌激素水平偏低，宮頸細胞學(xué)涂片中副底層細胞較多，呈萎縮反應(yīng)性改變，細胞學(xué)假陽性機率較高，因此這類患者更需要進行反饋性HPV檢測，以避免進行陰道鏡及宮頸活檢等過度檢查，有助于為患者提供合理的、個性化的治療方案。Ahn等[10]回顧性研究了細胞學(xué)ASC-H的絕經(jīng)婦女，發(fā)生高級別病變的風(fēng)險較低，雌激素水平高低影響細胞學(xué)ASCH的診斷，低雌激素水平將使ASC-H診斷的假陽性增高；因此對低雌激素水平、細胞學(xué)診斷ASC-H的患者進行反饋性的hrHPV檢測有重要的臨床意義，它能有效的預(yù)測評估發(fā)生高級別病變的風(fēng)險，從而有效的緩解患者的焦慮感，避免過度治療。

綜上所述，HPV陽性的ASC-H患者，發(fā)生宮頸高級別病變的風(fēng)險高，應(yīng)立即進行陰道鏡檢測及宮頸活檢；而對HPV陰性的ASC-H患者，則僅需要用宮頸細胞學(xué)和HPV的聯(lián)合檢測進行隨訪觀察，而不必進行宮頸活檢。因此對ASC-H的患者進行反饋性HPV檢測是有益的，可以有效的指導(dǎo)患者的治療及隨訪，降低患者的焦慮感，對于判斷人群中宮頸病變的發(fā)展趨勢，積極處理癌前病變，阻斷病程，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有重要作用。

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(2015-06-05收稿)

Clinical significance of detection of HPV feedback on patients with cervical cytology ASC-H

Lin Wenyi，Chen Ying，Wang Shifeng，Hu Zhimin，Lai Na，Wang Min
Chengdu Women and Children’s Central Hospital

Objective:To discuss the clinical significance of HPV(human papilloma virus)-detection in women with cervical ASC-H(atypical squamous cell cannotexclude high-grade squamous intraepithelial lesion). Methods:Retrospective analysis of the HPV-feedback test and histopathological findings in 197 cases of patients with ASC-H from June 2012 to June 2014.Results:Collected 197 cases of ASC-H patients diagnosed through cervical cytology in our hospital from June 2012 to June 2014.124 cases gave the feedback tests of HPV and cervical tissue examination results，who were female，aged 25-63 years，with an average age of about 46 years old;clinical manifestations include cervical erosion，the real bleeding，physical examinations and others.92 cases with the HPV positive，including histopathological findings as inflammation and 22 normal cases，accounting for about 23.91%，15 cases with the low level of cervical intraepithelial neoplasia(CINI)，accounting for about 16.3%，45 cases with advanced differentiation of cervical intraepithelial neoplasia(cervical intraepithelial neopsia.CINII/CINIII)，10 cases with carcinoma，accounted for 59.78%，32 cases of HPV negative，including histopathological findings as inflammation and 23 cases of normal，accounting for about71.88%，8 cases with the low levelofcervicalintraepithelial neoplasia(CINI)，accounting for about25%，1 case with advanced differentiation of cervical intraepithelial neoplasia(CINII),accounting for about 3.12%,CINIII and squamous cell carcinoma were detected negatively.Thus the HPV detection has higher predictive value for lesions in high grade cervical intraepithelial cancer,risk of high-grade cervical intraepithelial lesion in HPV positive ASC-H patients were higher than the negative group(P＜0.05).Conclusion：HPV feedback inspection in all ASC-H patients is very useful.Treatments could be provided more reasonable and personalized,while excessive examinations and treatments could be avoided and the patients’anxiety could be reduced to some extent.

ASC-H;CIN;hrHPV DNA;Cervical Cancer

R711.74

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.04.024

林文毅（1976-），女，主治醫(yī)師，E-mail：13071059724@qq.com