季雪良 常 峰 金 鳳 倪慧慧 朱金元

江蘇大學(xué)附屬昆山市第一人民醫(yī)院感染性疾病科 (江蘇昆山，215300)

慢性乙型肝炎 (CHB)治療的關(guān)鍵在于抗病毒。在短期內(nèi)無新藥進入臨床的情況下探索聯(lián)合治療、優(yōu)化治療方案是必需的［1］。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)CHB患者以肝郁脾虛證較為常見，較重者或兼有瘀血阻絡(luò)證，因此，針對肝郁脾虛血瘀型CHB患者，采用中醫(yī)疏肝健脾、活血化瘀法聯(lián)合西藥抗病毒進行了治療，觀察其療效，探討其機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月-2012年12月在本院門診及住院的CHB患者共82例，隨機分為兩組，對照組40例，男28例，女12例，年齡15～59歲，平均年齡38歲，HBeAg陽性20例。治療組42例，男30例，女12例，年齡18～62歲，平均年齡44歲，HBeAg陽性20例。兩組患者在臨床癥狀、年齡、性別、HBV DNA、肝功能基線水平等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2，3］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。即 HBV DNA 定量 ＞ 1 × 105copies/ml，ALT＞2×ULN，或ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI＞4，或炎癥壞死＞G2者。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 (試行)》［4］中病毒性肝炎肝郁脾虛證或兼有瘀血證診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呓?個月內(nèi)未用過干擾素、胸腺肽、核苷類藥物，依從性良好并且簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 排除合并HAV/HCV/HDV/HEV感染者，HBV所致的重型肝炎、失代償期肝硬化和肝癌患者，長期酗酒者、精神病患者及孕婦，合并有心腦血管、呼吸、泌尿和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病者。

1.4 治療方法 所有患者在“盲態(tài)”下使用藥物。兩組患者均口服恩替卡韋 (中美施貴寶公司，商品名“博路定”)0.5mg/次，1次/d，療程1年以上。治療組患者同時加服九味肝泰膠囊 (康爾佳藥業(yè)公司)4粒/次，3次/d，治療24周，然后停用九味肝泰膠囊，單服恩替卡韋，療程1年以上。兩組患者均隨訪6～12個月，部分患者隨訪時間可適當(dāng)延長。

1.5 觀察項目和檢測方法 所有病例于治療前、治療后24周檢測肝功能、HBV DNA的變化，肝纖維化指標(biāo)［透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白 (LN)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)］;觀察患者用藥前后臨床癥狀、體征的改善情況以及用藥后的不良反應(yīng)。肝功能檢測采用全自動生化分析儀，血清HBV DNA定量檢測采用核酸擴增PCR熒光檢測技術(shù)，靈敏度為103拷貝/ml，取檢驗結(jié)果絕對值的對數(shù)值進行分析。肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫法檢測，儀器為GC1200r放射免疫計數(shù)儀，試劑購自上海海研所。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用四格表χ2檢驗及校正法，P＜0.05為差異有顯著性意義，P＜0.01為差異有非常顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀體征變化 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征變化比較 (n)

2.2 HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況 治療組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰31例(73.8%)，對照組為28例 (70.0%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較()

表2 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較()

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較()

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未見明顯藥物反應(yīng)，個別出現(xiàn)輕微中上腹部不適等消化道癥狀，經(jīng)對癥治療均能緩解，無其他副作用。所有患者均按計劃完成治療。

3 討論

恩替卡韋 (ETV)是新一代抗HBV藥物，為鳥嘌呤核苷類似物，是高效選擇性HBV多聚酶抑制劑，有顯著的抗病毒作用，能有效抑制HBV復(fù)制，耐藥率低［5］，被認為有很好的臨床應(yīng)用前景［6］。但單用恩替卡韋治療CHB存在短期內(nèi)難以消除患者臨床癥狀，早期治療階段ALT水平不降反而升高，肝纖維化改善不顯著，不能完全清除HBV DNA，對病毒蛋白mRNA合成影響較小，無直接免疫調(diào)節(jié)作用，長期使用也有出現(xiàn)耐藥變異［7］。因此，恩替卡韋的聯(lián)合用藥成為當(dāng)前研究的熱點之一。中藥治療CHB在改善患者肝功能、調(diào)節(jié)免疫、抗肝纖維化、提高生活質(zhì)量等方面具有較好的療效，尤其是對機體的免疫調(diào)控作用更加顯示其特色和優(yōu)勢［8］。

祖國醫(yī)學(xué)認為慢性乙型肝炎屬“脅痛”、“積聚”、“黃疸”等肝膽病證范疇。其病因有情志失調(diào)、飲食所傷、感受濕邪等。病位主要在肝脾。生理上，肝主疏泄，調(diào)暢氣機，司藏血;脾主升清，運化水谷，司統(tǒng)血。病理上，情志抑郁，肝失疏泄，氣機不舒，可致胸脅脹痛、抑郁煩悶;飲食所傷，脾胃受損，感受濕邪，困遏脾運，可見倦怠乏力、腹脹脘痞、食欲不振、舌淡有齒痕;肝氣不舒，脾運不健，臟腑失和，肝脾失調(diào)，氣血澀滯，壅塞不通，可見胸脅刺痛、脅下痞塊、舌質(zhì)瘀斑瘀點。故臨床上CHB辨證以肝郁脾虛血瘀型最為多見，治療上首當(dāng)疏肝理氣;據(jù)《金匱要略》云:“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，又當(dāng)健脾助運;另據(jù)葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中“久病入絡(luò)”之說，瘀血阻絡(luò)者，當(dāng)活血化瘀通絡(luò)。

九味肝泰膠囊是一種純中藥制劑，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與傳統(tǒng)中藥炮制方法相結(jié)合生產(chǎn)，具有化瘀通絡(luò)疏肝健脾的功效，主治肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎。本方以郁金、姜黃活血化瘀、行氣止痛為君，以三七、蒺藜疏肝解郁為臣，以大黃、黃芩清肝瀉火、山藥健脾和胃、蜈蚣搜風(fēng)通絡(luò)為佐，五味子益氣緩急為使。全方配伍特點:以姜黃、郁金、五味子辛散酸收并用;以大黃、黃芩、三七苦寒甘溫并用;疏肝、抑肝、清肝、緩肝和實脾以求肝脾同治，全方共奏化瘀通絡(luò)、疏肝健脾之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，郁金、姜黃所含主要成分姜黃素在細胞水平可抑制肝星狀細胞 (hepatic stellate cell，HSC)增殖、誘導(dǎo)HSC凋亡［9］;在動物活體水平可降低大鼠肝纖維化時異常升高的ALT、AST，具有護肝降酶等作用，可有效防治大鼠肝纖維化［10～14］。三七所含主要成分三七皂苷可通過清除氧自由基，減輕肝細胞損傷，抑制膠原合成;抑制肝星型細胞的活化和增殖，促進其降解;抑制細胞外基質(zhì)的合成、促進其降解;調(diào)節(jié)機體免疫功能，減少肝細胞的免疫損傷;促進肝細胞再生，干預(yù)肝纖維化形成;調(diào)控基因表達水平，促進膠原降解等途徑逆轉(zhuǎn)肝纖維化［15］。大黃具有利膽退黃、抗菌抑菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，大黃素、大黃酸等成分可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1活性、抑制肝星狀細胞增殖，發(fā)揮抗肝纖維化作用［16］。五味子能促進肝臟的解毒過程，防護因濫用酒精、藥物或肝炎而受損的肝臟組織，促進肝細胞再生;亦能有效降低ALT和甲胎蛋白，激活合成代謝過程以促進受損肝細胞的修復(fù)，并能增強脫氧核糖核酸合成物和鳥氨酸脫羧酶的活性，再生肝臟細胞［17，18］。

本研究結(jié)果表明九味肝泰膠囊與恩替卡韋同用能較快改善CHB患者癥狀、體征，促進肝功能恢復(fù)，防止肝纖維化，且不良反應(yīng)少，耐受性良好，是一種較好的治療方法。本研究在免疫調(diào)節(jié)方面尚未顯示良好效果，可能與收集的病例數(shù)較少，用藥時間短等因素有關(guān)，以后可增加病例數(shù)目，延長用藥時間，治療前作更為詳細周密地評估等來進一步觀察其在HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率等方面的作用。

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