徐 靜 李 宜

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院感染病科 (安徽合肥，230001)

慢性乙型肝炎 (CHB)治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒是治療的關(guān)鍵［1］。目前全球公認的有效抗病毒藥物共有兩大類:干擾素和核苷類藥物［2，3］。本文通過觀察82例HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用替比夫定治療52周，分析其治療不同時期的療效，來進一步了解替比夫定抗HBV的臨床作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年5月-2010年11月我院門診及住院收治符合上述標準的HBeAg陽性CHB患者共82例，男70例，女12例，年齡20～46歲，中位年齡34歲。

1.2 病例入選和排除標準 病例入選標準為:①符合2005年《慢性乙型肝炎防治方案》中的CHB的診斷標準;②年齡20～46歲;③HBeAg陽性;④HBV DNA≥106copies/ml;⑤ALT＞正常值上限2倍。⑥未曾接受過抗病毒治療。排除標準:①合并HIV、HCV感染;②肝癌;③失代償期肝硬化;④自身免疫性肝炎或其他活動性肝病;⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法 所有患者給以口服替比夫定 (商品名為素比伏)抗病毒治療，劑量為600mg/d，由諾華公司研制生產(chǎn)。服藥后4周、12周、24周、36周、48周、52周檢查HBV DNA、HBV血清標志物、肝功能。血肝功能用日立7600全自動生化分析儀測定;HBV DNA定量檢測采用雅培公司7300 real time PCR分析儀，試劑由上?？迫A生物工程股份有限公司提供，＜500copies/ml為陰性;HBV血清標志物用ELISA法測定，試劑由上海榮盛生物藥業(yè)有限公司提供。

1.4 觀察指標 觀察治療后4周、12周、24周、36周、48周、52周HBV DNA檢測不到率，ALT復(fù)常率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率，以評價療效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 結(jié)果采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，應(yīng)用配對t檢驗、配對χ2檢驗進行統(tǒng)計，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后不同時期患者ALT水平比較 替比夫定抗病毒治療后4周、12周、24周、36周、48周、52周時的ALT與治療前比較，均明顯下降，差異均有顯著性意義 (P＜0.05)見表1。

表1 替比夫定治療82例CHB患者前后不同時間ALT水平比較

2.2 82例CHB患者治療前后不同時期HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率比較 見表2。

表2 替比夫定治療82例CHB患者前后不同時期HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率比較［n(%)］

替比夫定抗病毒治療后4周、12周、24周、36周、48周、52周HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率與治療前相比較明顯升高，差異均有顯著性意義 (P＜0.05)。24周前各組間HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率有差異 (P＜0.05)，但24周后至52周上述指標各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。HBeAg陰轉(zhuǎn)率治療12周至52周與治療前相比較明顯升高，差異有顯著性意義 (P＜0.05)，24周、36周、48周之間差異有顯著性意義 (P＜0.05)，但48周和52周時兩組未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率治療36周至52周時與治療前相比明顯升高，差異有顯著性意義 (P＜0.05)，36周、48周時兩組差異有顯著性意義 (P＜0.05)，48周后兩組間差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

2.3 耐藥情況 有3例患者在52周出現(xiàn)病毒學(xué)及生化學(xué)的突破，出現(xiàn)臨床耐藥，52周耐藥率為3.66%。

3 討論

CHB患者抗病毒治療的目的主要為長期抑制或清除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死和纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量。替比夫定是合成的胸腺嘧啶核苷類似物 (β-L-2'-胸腺嘧啶核苷)，進入肝細胞內(nèi)經(jīng)過磷酸化轉(zhuǎn)換為三磷酸替比夫定，與天然的胸腺嘧啶競爭，從而抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活力，使HBV負鏈和正鏈DNA的合成分別受阻［4～6］。實驗及早期臨床研究均證實其是一種特異而高效的抗HBV藥［7，8］，在病毒學(xué)、生化學(xué)、組織學(xué)改善等方面具有明顯的優(yōu)勢。

本研究資料顯示，與治療前相比，替比夫定治療HBeAg陽性CHB，HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率治療4周時即明顯上升一直持續(xù)到52周 (P＜0.05)，提示該藥的應(yīng)用早在4周時已發(fā)揮抑制HBV及降低ALT作用，證實了其為快速抗病毒藥物;24周后HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率分別高達95.12%、95.12%，短期內(nèi)即達到高HBV DNA檢測不到率、ALT復(fù)常率也證實了替比夫定強效的抗病毒作用，與其他學(xué)者研究相似［9，10］。

替比夫定治療CHB中國路線圖［11］中建議，根據(jù)患者在24周的治療應(yīng)答情況給予維持或調(diào)整治療方案。一項應(yīng)用替比夫定治療CHB全球性試驗結(jié)果也提示治療24周可作為預(yù)測兩年療效的因素之一［12，13］。本研究對治療不同時期療效間進行比較，發(fā)現(xiàn)HBV DNA檢測不到率及ALT復(fù)常率24周前各組之間差異均有顯著性意義 (P＜0.05)，24周后差異無顯著性意義 (P＞0.05)，也證實治療24周是觀察替比夫定對HBV DNA抑制率和肝功能復(fù)常率的重要時間點。

HBeAg血清轉(zhuǎn)換是抗病毒治療的重要目標，核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對HBV DNA的抑制率較高，但血清轉(zhuǎn)換率往往較低，未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者停藥后復(fù)發(fā)率高，故停藥較困難，療程長，是我國大多數(shù)患者服藥依從性差的主要原因，從而也增加耐藥的發(fā)生。中國乙型肝炎防治指南規(guī)定抗病毒治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶停藥標準之一［1］，故高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為有限療程提供了可能性，減輕了患者的經(jīng)濟負擔和精神負擔。已有文獻報道HBeAg定量的下降可預(yù)測高的血清轉(zhuǎn)換率［14］，Wursthon等［15］報道，162例 HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用替比夫定治療3年，有9例 (6%)患者出現(xiàn)了HBsAg的消失，且這9例患者在HBsAg消失前均經(jīng)歷了HBeAg的消失，甚至在整個樣本研究中發(fā)現(xiàn)HBeAg消失者HB-sAg下降幅度明顯增高，提示HBeAg消失是患者獲得HBeAg及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素之一。本研究分析發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者，之前均出現(xiàn)了HBeAg陰轉(zhuǎn)，也證實HBeAg消失是出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要因素?；颊逪BeAg陰轉(zhuǎn)率12周后較治療前明顯升高 (P＜0.05)，52周時HBeAg陰轉(zhuǎn)率高達56.1%。治療不同時期療效間比較，36周、48周與前組間差異有顯著性意義 (P＜0.05)，提示該時間段往往是HBeAg陰轉(zhuǎn)率大幅度上升的關(guān)鍵時間。與治療前相比，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率36周后出現(xiàn)持續(xù)性上升 (P＜0.05)，52周達32.93%，與Lau等［16］報道的長效干擾素治療CHB 48周療效相似，也證實了替比夫定抗病毒治療的高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率［12］，至于隨著療程的繼續(xù)延長血清轉(zhuǎn)換率會不會有更大幅度的提高有待于進一步研究。

一項為期兩年的全球多中心臨床試驗結(jié)果表明，HBeAg陽性患者治療52周時，替比夫定耐藥發(fā)生率為5%，并優(yōu)于拉米夫定治療組［12］。本研究中52周時3例出現(xiàn)臨床耐藥，耐藥率為3.66%，與上述報道基本相似，也說明了替比夫定治療HBeAg陽性CHB的耐藥率較低。概言之，替比夫定治療HBeAg陽性CHB抗病毒作用快，效果強，52周HBeAg血清轉(zhuǎn)換高，耐藥率較低，是臨床醫(yī)師治療CHB的首選藥物之一。

［1］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版) ［J］.中華傳染病雜志，2011，29(2):65-80.

［2］LOK AS，McMAHON BJ.Practice Guidelines Committee，American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD).Chronic hepatitis B;update of recommendations ［J］.Hepatology，2004，39:857-861.

［3］LIAW YF，LEUNG N，GUAN R，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:an update ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2003，18:239-245.

［4］HERNANDEZ-XANTIAGO B，PLACIDI L，CRETTON-SCOTT E，et al.Pharmacology of β-L-Thymidine and β-L-2'-Deoxycytidinein HepG2 Cells and Primary Human Hepatocytes:Relevance to Chemotherapeutic Efficacy againstHepatitisB Virus［J］. Antimicrob.Agents Chemother，2002，46:1728-1733.

［5］姚光弼.替比夫定治療慢性乙型肝炎的應(yīng)用 ［J］.肝臟，2007，12(5):434-436.

［6］HANN HW.Telbivudine:an effective anti-HBV drug for chronic hepatitis B patients with early on-treatment responses［J］.Expert Opin Pharmacother，2010，11(13):2243-2249.

［7］耿楠，陳杰，陳新月.替比夫定抗乙型肝炎病毒治療的研究進展［J］.國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2007，34(3):189-190.

［8］NASH K.Telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B ［J］.Adv Ther，2009，26:155-169.

［9］LAI CL，GANE E，LIAW YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2007，357(25):2576-2588.

［10］宋偉峰，黃淇鐮，林潮雙.替比夫定治療慢性乙型病毒性肝炎的近期療效分析［J］.新醫(yī)學(xué)，2010，41(6):362-364.

［11］替比夫定中國路線圖研討會專家組.替比夫定治療慢性乙型肝炎中國路線圖［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(5):323-325.

［12］LIAW YF，GANE E，LEUNG N，et al.2-year GLOBE trialResults:telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B ［J］.Gastroenterology，2009，136:486-495.

［13］ZEUZEM，S，GANE E，LIAW YF，et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B ［J］.J Hepatol，2009，51:11-20.

［14］HUANG J，CHEN XP，CHEN XF，et al.Study on the efficacy and HBeAg seroconversion related factors of telbivudine and entecavir therapy in HBeAg positive chronic hepatitis B patients［J］.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19(3):178-181.

［15］WURSTHON K，JUNG M，RIVA ANTONIO，et al..Kinetics of Hepatitis B Surface Antigen Decline During 3 Years of Telbivudine Treatment in Hepatitis B e Antigen-Positive Patients［J］.Hepatology，2010，52(5):1611-1620.

［16］LAU GK，PIRATVISUTH T，LUO KX，et al.Peginterferon Alfa-2a，lamivudine，and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2005，352:2682-2695.