吳瀟瀟 劉東武 高明利 汲泓

【摘 要】 雙醋瑞因是白細(xì)胞介素-1抑制劑，作為新一代治療骨關(guān)節(jié)炎藥物，能有效緩解骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，且后續(xù)效應(yīng)及安全性良好。文章對(duì)其相關(guān)臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；雙醋瑞因；療效；安全性；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.09.020

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病，其中膝關(guān)節(jié)受累臨床上最為多見(jiàn)，隨著人口老齡化加劇，OA的發(fā)病率也逐年上升[1]。大多數(shù)的膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者預(yù)后尚可，但會(huì)出現(xiàn)不同程度的功能障礙，因此對(duì)患者的整體生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響[2]。OA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，近年來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始關(guān)注并重視白細(xì)胞介素（IL）在OA發(fā)病機(jī)制中的作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-1可顯著抑制軟骨細(xì)胞增殖[3]，原因可能與IL-1促進(jìn)金屬蛋白酶的表達(dá)[4]和抑制Ⅱ型前膠原mRNA的表達(dá)[5]有關(guān)。

雙醋瑞因是蒽醌類(lèi)的化合物，屬于新一代改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）[6-7]。雙醋瑞因的主要活性代謝產(chǎn)物為大黃酸，大黃酸可以抑制IL-1轉(zhuǎn)換酶，從而減少I(mǎi)L-1β生成，并且可以降低IL-1β活性[8]。劉愛(ài)花等[9]研究發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因?qū)δz原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀有改善作用，其可能是通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β水平而發(fā)揮作用。孫先潤(rùn)等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因關(guān)節(jié)腔注射通過(guò)抑制OA滑膜中炎癥細(xì)胞的增殖，控制炎性反應(yīng)，減少軟骨膠原蛋白細(xì)胞的丟失，抑制和延緩軟骨細(xì)胞變性、壞死。

1 臨床療效研究

1.1 減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能

1.1.1 單藥研究 雙醋瑞因能減輕OA患者疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，有效緩解相關(guān)癥狀。蔣穎

等[11]的多中心臨床研究共納入372例KOA患者，給予雙醋瑞因（100 mg·d-1）治療12周，結(jié)果

318例患者的20 m步行疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)觸痛顯著改善（P < 0.01），說(shuō)明雙醋瑞因治療KOA療效確

切。王振杰[12]運(yùn)用雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)病患者120例，其研究結(jié)果同樣證明雙醋瑞因是治療KOA安全有效的藥物。

1.1.2 陽(yáng)性對(duì)照 國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究提示，雙醋瑞因與非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)劑，及關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉等治療OA常用藥物的療效相當(dāng)，安全性相似。

在比較雙醋瑞因與NSAIDs療效及安全性評(píng)價(jià)的研究中，以雙氯芬酸鈉、洛索洛芬和美洛昔康作為隨機(jī)陽(yáng)性對(duì)照藥占多數(shù)。張江林等[13]通過(guò)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥（雙氯芬酸鈉）平行對(duì)照方法，觀察治療后兩組患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，雙醋瑞因膠囊治療組和雙氯芬酸鈉對(duì)照組均能明顯改善20 m步行痛、關(guān)節(jié)觸痛癥狀、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)。兩者療效相當(dāng)，安全性相仿。陳國(guó)陽(yáng)等[14]和黃云臺(tái)等[15]分別選用洛索洛芬鈉和美洛昔康作為對(duì)照，研究結(jié)果同樣提示雙醋瑞因是治療OA的一種有效且安全的藥物。

葉青等[16]的隨機(jī)對(duì)照研究納入128例KOA患者，將其隨機(jī)分成雙醋瑞因治療組和硫酸氨基葡萄糖膠囊對(duì)照組。治療后，兩組患者20 m步行痛、關(guān)節(jié)觸痛癥狀、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)等指標(biāo)均明顯改善（P < 0.05）；兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），且均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。袁風(fēng)紅等[17]共納入57例老年痛性KOA患者，采用隨機(jī)、陽(yáng)性藥（硫酸氨基葡萄糖）平行對(duì)照方法進(jìn)行治療，結(jié)論證實(shí)雙醋瑞因治療老年人痛性KOA安全有效。

黨曉謙等[18]運(yùn)用不同方法治療KOA，證實(shí)雙醋瑞因與玻璃酸鈉在緩解患者關(guān)節(jié)疼痛方面均取得滿意效果，同時(shí)雙醋瑞因?qū)徑庀リP(guān)節(jié)行走時(shí)疼痛具有更為突出的效果。

1.2 重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，延緩病程 雙醋瑞因具有顯著的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重塑功能，能夠有效減緩KOA患者關(guān)節(jié)間隙狹窄。王友慶[19]的隨機(jī)對(duì)照研究納入

75例KOA患者，隨機(jī)分成雙醋瑞因組和雙氯芬酸鈉組，治療前及治療16周后均行X線檢查，觀察兩組療效、不良反應(yīng)、放射學(xué)改變。結(jié)果表明，在治療12周后，雙醋瑞因組患者膝關(guān)節(jié)間隙狹窄程度較雙氯芬酸鈉組更低。證實(shí)雙醋瑞因在有效緩解疼痛的同時(shí)，可以重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，延緩疾病進(jìn)程。何翠娥等[20]運(yùn)用雙醋瑞因治療KOA，MRI檢查Recht分級(jí)顯示，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，膝關(guān)節(jié)軟骨正常到輕度異常的0級(jí)到Ⅰ級(jí)的比例增高，而異常程度較高的Ⅲ級(jí)到Ⅳ級(jí)比例減少，提示經(jīng)雙醋瑞因治療后，不僅膝關(guān)節(jié)功能得到改善，而且膝關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)也得到恢復(fù)。

1.3 后續(xù)效應(yīng) 雙醋瑞因有顯著的后續(xù)效應(yīng)。唐福林等[21]的隨機(jī)、多中心、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性對(duì)照研究納入223例KOA患者，隨機(jī)分為兩組，雙醋瑞因組100 mg·d-1，雙氯芬酸鈉組75 mg·d-1，

疼痛嚴(yán)重者加用對(duì)乙酰氨基酚，治療12周。治療結(jié)束后，兩組20 m步行痛、關(guān)節(jié)觸痛癥狀、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)等指標(biāo)均較治療前明顯改善，但兩組對(duì)乙酰氨基酚用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。隨訪期間（停藥1個(gè)月后），雙醋瑞因組以上各項(xiàng)指標(biāo)較治療結(jié)束時(shí)無(wú)明顯變化；但對(duì)照組20 m步行痛和關(guān)節(jié)觸痛癥狀明顯加重，WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)明顯增加（P < 0.05）。提示雙醋瑞因的作用更持久。謝希等[22]評(píng)價(jià)雙醋瑞因治療KOA患者的臨床療效，并在治療結(jié)束后8周評(píng)價(jià)其后續(xù)效應(yīng)。研究證實(shí)，治療12周后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)明顯改善（P < 0.05），且停藥后第4周及第8周仍有明顯后續(xù)療效。

1.4 聯(lián)合應(yīng)用 隨著對(duì)雙醋瑞因治療OA作用機(jī)制研究的不斷進(jìn)展及其在臨床中的廣泛運(yùn)用，與其聯(lián)合應(yīng)用治療KOA的藥物及療法呈現(xiàn)多樣化趨勢(shì)，包括口服藥物（中藥和西藥）、中藥塌漬、關(guān)節(jié)腔注射、針刺及肌肉鍛煉等。

KOA患者在口服中藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用雙醋瑞因，臨床療效更持久。張磊等[23-25]觀察獨(dú)活寄生湯或補(bǔ)腎通絡(luò)方或強(qiáng)骨關(guān)節(jié)沖劑聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA的臨床療效，結(jié)果提示，兩種藥物聯(lián)合使用的臨床療效更佳，能有效促進(jìn)患者的疼痛癥狀和關(guān)節(jié)功能改善，且不會(huì)引起明顯不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究證實(shí)，雙醋瑞因聯(lián)合美洛昔康、塞來(lái)昔布等常用NSAIDs，或者氨基葡萄糖等關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)劑，或者維生素A、C、D、E治療KOA，療效均優(yōu)于單藥治療[26-29]。李素蘋(píng)等[28]觀察雙醋瑞因聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療KOA的臨床療效，研究證實(shí)，二者聯(lián)合治療KOA是一種有效安全的治療方案。其中與NSAIDs聯(lián)用既可以早期控制關(guān)節(jié)疼痛及癥狀，又能使臨床療效更持久。

王常勇[30]觀察雙醋瑞因聯(lián)合玻璃酸鈉治療220例KOA患者的臨床療效，對(duì)照組采用單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉，聯(lián)合治療組加用雙醋瑞因口服治療。結(jié)果治療后兩組Lysholm評(píng)分均較治療前增高（P < 0.05），且聯(lián)合治療組明顯高于對(duì)照組

（P < 0.05）。聯(lián)合治療組總有效率（93.63%）高于對(duì)照組（66.36%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示玻璃酸鈉聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

更有多項(xiàng)研究證實(shí)，在運(yùn)用針刺或中藥溻漬或股四頭肌功能鍛煉的基礎(chǔ)上，加用雙醋瑞因治療，均能提高臨床療效，且副作用少，二者聯(lián)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短[31-33]。

2 安全性評(píng)估

前文所涉及的臨床研究中，90%的研究包含安全性評(píng)價(jià)這一重要組成部分。在試驗(yàn)期間至結(jié)束后1～3個(gè)月不等的時(shí)間內(nèi)，對(duì)患者進(jìn)行臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等不同項(xiàng)目的檢測(cè)，收集治療過(guò)程中發(fā)生的所有臨床不良事件，并記錄其性質(zhì)、嚴(yán)重度、轉(zhuǎn)歸與試驗(yàn)藥物的關(guān)系，以及所采取的相應(yīng)措施。具體不良反應(yīng)有輕中度胃腸道不適（包括惡心、嘔吐、上腹不適、胃燒灼感、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、大便次數(shù)增加）、皮疹、頭暈、頭痛、流感樣癥狀、尿色加深及雙下肢浮腫，實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括血白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐升高、血糖升高。在單純使用雙醋瑞因治療的研究或組別中總體不良反應(yīng)發(fā)生率為6.72%～66.7%，其中的差異性可能與納入人數(shù)、患者主觀評(píng)價(jià)及各實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)。主要不良反應(yīng)是輕中度胃腸道不適，發(fā)生率為5.4%～66.7%，均在減藥、停藥、調(diào)整服藥時(shí)間或?qū)ΠY治療后癥狀消失。唐福林等[21]的研究證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常者未經(jīng)治療，試驗(yàn)結(jié)束后復(fù)查均恢復(fù)正常。

王曉琦等[34]曾報(bào)道患者在服用雙醋瑞因膠囊期間未服用其他藥物，身體狀況良好情況下出現(xiàn)高熱、皮疹及藥物性肝損害，在對(duì)癥治療1個(gè)月后，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。馬金華[35]也曾報(bào)道1例口服雙醋瑞因膠囊致牙齦出血案例。雖然報(bào)道中相關(guān)內(nèi)容未經(jīng)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)界定，但在使用過(guò)程中也應(yīng)引起重視。

3 小 結(jié)

雙醋瑞因具有緩解OA癥狀和刺激軟骨合成及修復(fù)的特點(diǎn)。因?yàn)殡p醋瑞因不抑制前列腺素的合成，所以引起胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，大部分為輕中度的胃腸道不適，且在調(diào)整用藥或?qū)ΠY治療后癥狀均消失。運(yùn)用雙醋瑞因治療KOA，能明顯緩解患肢疼痛及下肢活動(dòng)受限等癥狀，有效改善患者下肢日常活動(dòng)功能，且安全性好，顯著提高患者整體生活質(zhì)量，為臨床治療提供新選擇。

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收稿日期：2015-06-01；修回日期：2015-06-30