喬魯軍 蓋 鑫 (東營市勝利油田中心醫(yī)院，山東 東營 257000)

在心力衰竭的病理生理過程中，炎癥因子的激活會促進負性肌力和心室重構，是導致和加重心衰的重要因素〔1，2〕。在多種細胞因子中，白介素(IL)-6，血清胱抑素(Cys)C等細胞因子在心肌細胞損傷及壞死過程中起著重要作用。米力農屬于磷酸二酯酶抑制劑，是新一代正性肌力藥物，其藥理效應主要包括正性肌力作用和血管擴張作用等，可明顯改善心肌舒張及收縮功能，臨床常用于心力衰竭的治療。但目前對于在心力衰竭患者應用米力農治療過程中血清IL-6和Cys C含量及其與心功能變化的關系研究較少。本研究旨在探討米力農對心力衰竭的治療價值及IL-6和Cys C在心力衰竭預后判斷中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2014年10月本院收治的慢性心力衰竭患者160例為研究對象，其中男96例，女64例，年齡39～76歲，平均(56.5±8.6)歲。將160例患者隨機分為對照組和治療組，每組各80例，兩組患者性別、年齡、病程、心臟功能和并發(fā)疾病構成等一般資料無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。所有患者均符合心力衰竭的診斷標準，其肝腎功能、血小板、電解質均屬正常范圍，排除伴有嚴重肝腎功能不全、肺栓塞、急性心肌梗死、嚴重感染性疾病、阻塞性肺病、晚期腫瘤等患者。

1.2 處理方法 對照組給予血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑、血管擴張劑等常規(guī)藥物治療，必要時根據病情給予洋地黃、多巴酚丁胺等正性肌力藥物。治療組在常規(guī)治療基礎上給予米力農注射液5 mg(5 ml∶5 mg，魯南貝特制藥有限公司)，靜脈滴注，1次/d。兩組均連續(xù)治療7 d，在治療過程中，均定期監(jiān)測心電圖、血壓、肝腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)，觀測不良反應。

1.3 評價標準

1.3.1 心臟功能療效判斷評分 根據心功能分級情況評定療效〔3〕:(1)顯效:經過治療后，心臟功能改善2級或以上;(2)有效:心臟功能改善1級;(3)無效:經過治療后，患者的心臟功能未見明顯變化?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 心臟功能指標的檢測 兩組患者于治療前1 d及治療結束后第7天采用vivid 7 Dimension型彩色多普勒超聲儀進行心臟超聲心動圖檢查，探頭頻率為3.5 MHz，由本院超聲科專職人員操作。分別測定兩組患者的心臟舒張和收縮功能指標:左室舒張末期內徑(LVDd)、左室收縮末期內經(LVDS)、左心房內徑(LAD)、左室射血分數(LVEF)、左室流出道最大血流速度(VLOVT)。

1.3.3 血清IL-6和Cys C含量測定 兩組于治療前和治療后第7天抽取空腹靜脈血3 ml，離心取血清，應用羅開Cobasebol型全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)測定血清IL-6濃度。免疫比濁法檢測血清Cys C濃度，使用儀器為日本奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件，組間比較采用t檢驗或χ2檢驗。相關性采用pearson相關性分析。

2 結果

2.1 兩組患者治療后心臟功能比較 治療組總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)。見表1。治療過程中經過對兩組患者心電圖、血壓、肝腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)檢測，均未發(fā)生嚴重不良反應。

2.2 兩組治療前后心功能指標的比較 治療后治療組患者LVDd、LVDS和LAD均顯著低于對照組(P＜0.05)，LVEF和VLOVT顯著高于對照組(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后血清IL-6和Cys C水平比較 治療前兩組血清IL-6和Cys C水平無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。治療后治療組，血清IL-6和Cys C水平均顯著低于治療前與對照組(P＜0.05)。見表3。

2.4 血清IL-6和Cys C與心功能指標的相關性 心功能各指標與IL-6和Cys C含量之間存在直線相關關系(P＜0.01)。LVDd，LVDS和 LAD 與 IL-6(r分別為 0.552、0.526、0.496)和Cys C含量(r分別為0.667、0.462、0.571)存在顯著正相關關系(P＜0.01)，LVEF和 VLOVT與 IL-6(r分別為 -0.518、-0.667)和Cys C含量(r=-0.502、-0.601)之間存在顯著負相關關系(P＜0.01)。

表2 兩組患者治療前后各心功能指標(x ± s，n=80)

表3 兩組治療前后血清IL-6和Cys C水平(±s)

表3 兩組治療前后血清IL-6和Cys C水平(±s)

與治療前比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05

治療前 治療后 治療前 治療后IL-6(ng/L)18.65±3.82 17.51±4.67 19.12±5.578.62±1.291)2)項目 對照組 治療組Cys C(mg/L)1.78±0.25 1.67±0.19 1.83±0.360.98±0.121)2)

表1 兩組患者心臟功能改善情況的比較〔n(%)，n=80〕

3 討論

慢性心力衰竭是由于心臟的射血或充盈功能障礙，導致排血量不能滿足組織代謝需要的一種復雜的心臟疾病，是心血管疾病常見的并發(fā)癥〔4〕。各種因素所致的炎性細胞因子的激活與失衡參與了心力衰竭和心室重構的發(fā)生和發(fā)展〔5，6〕。心力衰竭時細胞因子被激活，發(fā)揮負性肌力作用，促使心肌重構，同時增加心室容量和壓力，心室張力增加，導致心功能進一步惡化〔7〕。IL-6是一種調節(jié)炎癥的趨化性細胞因子，在機體的炎癥和免疫過程具有重要調節(jié)作用。研究發(fā)現心力衰竭患者IL-6明顯升高，與心力衰竭程度相關〔8，9〕。當機體處于缺血缺氧的生理狀態(tài)時，會誘導IL-6的合成增加，從而降低心肌細胞的收縮功能〔10，11〕，誘導心肌細胞表達誘生型-氧化氮合酶(iNOS)，iNOS具有強烈的細胞毒性，造成心肌細胞損傷〔12〕。此外，IL-6可以誘導肝細胞產生纖維蛋白原，加速血管栓塞的形成，促進中性粒細胞釋放氧自由基，其可直接作用于心肌細胞產生毒性作用，引起心肌細胞的凋亡〔12〕。

Cys C是一種內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是反映腎小球濾過率變化的內源性標志物，常作為評價早期腎臟功能損害的敏感指標之一〔13〕。近來研究發(fā)現患者體內高水平的Cys C與心肌梗死或心力衰竭的發(fā)生率和病死率有關〔14〕。Lind等〔15〕研究顯示血清胱抑素 C與心衰患者全因死亡率密切相關。米力農兼有正性肌力和血管擴張作用，其機制如下:(1)通過選擇性抑制磷酸二酯酶減少環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的分解，從而使心肌細胞內cAMP濃度增高。(2)通過降低血管平滑肌張力，直接擴張小動脈，從而降低心臟前、后負荷。(3)使心肌細胞膜鈣通道開放，促使鈣離子內流量升高，增強心肌收縮力，最終改善心力衰竭癥狀。本研究結果顯示，米力農聯(lián)合心衰基礎治療對于心臟功能改善的總有效率顯著高于對照組，并有效改善心力衰竭患者心臟功能。此外，米力農顯著降低了心力衰竭患者血清IL-6和Cys C水平而血清IL-6和Cys C含量的降低與心臟功能的改善具有相關性。

1 Tan J，Hua Q.Correlations between serum inflammation factors and left ventricular remodeling in acute ST segment elevation myocardial infarction〔J〕.Yonsei Med J，2012;53(3):501-7.

2 Javed Q，Murtaza I.Therapeutic potential of tumour necrosis factor-alpha antagonists in patients with chronic heart failure〔J〕.Heart Lung Circ，2013;22(5):323-7.

3 丁 超，胡曉華.左卡尼汀治療老年充血性心力衰竭的療效〔J〕.中國老年學雜志，2012;32(13):2881-2.

4 The Economic Impact of Medicare Part D.Congestive Heart Failure-See more〔J〕.Am J Manag Care，2013;19:S97-S100.

5 Murray DR，Mummidi S，Valente AJ，et al.Beta-adrenergic activation induces the expression of IL-18 binding protein，apotent inhibitor of isoproterenol induced cardiomyocyte hypertrophy in vitro and myocardial hypertrophy in vivo〔J〕.JMol Cell Cardiol，2012;52(1):206-18.

6 Ridker PM，Thuren T，Zalewski A，et al.Interleukin-1beta inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events:rationale and design of the canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study(CANTOS)〔J〕.Am Heart J，2011;162(4):597-605.

7 Konig D，Neubauer O，Nics L.Biomarkers of exercise-induced myocardial stress in relation to inflammatory and oxidative stress〔J〕.Exerc Immunol，2007;13(1):15-36.

8 Rondelet B，Dewachter C，Kerbaul F，et al.Prolonged overcirculation-induced pulmonary arterial hypertension as a cause of right ventricular failure〔J〕.Eur Heart J，2012;33(8):1017-26.

9 Groth A，Vrugt B，Brock M，et al.Inflammatory cytokines in pulmonary hypertension〔J〕.Respir Res，2014;15(1):47.

10 Zhang Z，Li W，Sun D，et al.Toll-like receptor 4 signaling in dysfunction of cardiac microvascular endothelial cells under hypoxia/reoxygenation〔J〕.Inflamm Res，2011;60(1):37-45.

11 Mourmoura E，Vial G，Laillet B，et al.Preserved endothelium-dependent dilatation of the coronary microvasculature at the early phase of diabetes mellitus despite the increased oxidative stress and depressed cardiac mechanical function ex vivo〔J〕.Cardiovasc Diabetol，2013;12:49.

12 Oka T，Hikoso S，Yamaguchi O，et al.Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure〔J〕.Nature，485，251-5.

13 Li F，Lesley A，Rossert J，et al.Glomerular filtration rate estimation using cystatin C alone or combined with creatinine as a confirmatory test〔J〕.Nephrol Dialy Transplant，2013;29(6):1195-203.

14 Lassus J，Harjola VP.Cystatin C:a step forward in assessing kidney function and cardiovascular risk〔J〕.Heart Fail Rev，2012;17(2):251-61.

15 Lind M，Jansson JH，Nilsson TK，et al.Cystatin C and creatinine as markers of bleeding complications，cardiovascular events and mortality during oral anticoagulant treatment〔J〕.Thromb Res，2013;132(2):e77-e82.