袁秀紅，張媛媛

(延安大學附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，陜西 延安 716000)

地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療復發(fā)性流產臨床觀察

袁秀紅，張媛媛

(延安大學附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，陜西 延安 716000)

目的 探討地屈孕酮聯(lián)合黃體酮在復發(fā)性流產治療中的作用。方法 將68例復發(fā)性流產病人隨機分為2組，A組地屈孕酮+黃體酮組36例:排卵后第2天開始口服地屈孕酮10 mg，2次/d，共14 d，確診妊娠后繼續(xù)口服地屈孕酮，劑量同前，并肌注黃體酮20mg，1次/d，至孕12 w;B組黃體酮組32例:確定排卵后第2天肌注黃體酮20 mg，1次/d，共14 d，確診妊娠后根據血HCG及孕酮(P)值繼續(xù)應用黃體酮20～60mg，至孕12 w。統(tǒng)計兩組病例孕7周及孕12周血HCG及孕酮值、流產率、繼續(xù)妊娠率及不良反應率。結果 (1)A組血HCG水平明顯高于B組，P＜0.05，孕酮水平兩組接近，P＞0.05。(2)A組繼續(xù)妊娠率明顯高于B組，副反應明顯低于B組，P＜0.05。結論

地屈孕酮;黃體酮;復發(fā)性流產

復發(fā)性流產指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產，其中多數為早期流產，1%婦女妊娠合并復發(fā)性流產［1］。復發(fā)性流產病因復雜，常見原因為染色體異常、免疫功能異常、黃體功能異常、甲狀腺功能異常等，其中黃體功能不全所致的復發(fā)性流產可高達23% ～67%［2］。本院近2年應用地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全所致復發(fā)性流產，效果良好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2012-01～2014-01延安大學附屬醫(yī)院產科門診就診的復發(fā)性流產病人68例，平均年齡26歲(23～35歲)，隨機分為二組，A組:地屈孕酮+黃體酮組36例，B組:黃體酮組32例。兩組患者年齡、流產次數、孕周無統(tǒng)計學差異。

1.2 診斷標準

1.2.1 黃體功能不全致復發(fā)性流產的診斷標準所有病例均經夫婦雙方染色體檢查、抗心磷脂抗體、D-二聚體、抗β2糖蛋白抗體、血糖、甲功、免疫性抗體、TORCH、子宮輸卵管造影、宮腔鏡檢查、衣原體檢查排除染色體異常、免疫性流產、感染及子宮畸形等所致的復發(fā)性流產。

1.2.2 黃體功能不全的診斷標準［3］(1)月經周期縮短，經期延長等，(2)基礎體溫雙相，但高溫期縮短≤12 d，(3)黃體中期孕酮＜10 ng/ml，(4)子宮內膜病檢顯示分泌不良。

1.3 治療方法

A組于B超監(jiān)測排卵或促排卵確定排卵后第2天開始口服地屈孕酮10 mg，2次/d，共14 d，確診妊娠后繼續(xù)口服地屈孕酮，劑量同前，并肌注黃體酮20 mg，1次/d，至孕12 w，B組于B超監(jiān)測排卵或促排卵確定排卵后第2天肌注黃體酮20 mg，1次/d，共14 d，確診妊娠后根據血HCG及孕酮(P)值繼續(xù)應用黃體酮20～60 mg，至孕12 d。并于孕7周、12周測血HCG及P值，B超了解有無原始心管搏動及胚胎發(fā)育情況。

1.4 療效判定

超聲提示胚胎存活，發(fā)育正常，無腹痛及陰道流血，保胎至孕12周為保胎成功，12周前B超提示胚胎停止發(fā)育，或陰道流血多，流產不可避免，需行清宮術終止妊娠為保胎失敗。

1.5 統(tǒng)計學處理

數據采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 二組患者孕7周及12周血清HCG及孕酮值比較

孕7周A組血HCG水平經統(tǒng)計學分析明顯高于B組(t=20.374，P＜0.05)，孕12周A組血HCG水平經統(tǒng)計學分析明顯高于B組(t=20.286，P＜0.05)，均有統(tǒng)計學意義，孕7周孕酮水平檢測結果經統(tǒng)計學分析無統(tǒng)計學意義(t=1.469，P＞0.05)，孕12周孕酮水平檢測結果經統(tǒng)計學分析無統(tǒng)計學意義(t=1.173，P＞0.05)，見表1。

表1 地屈孕酮+黃體酮組與黃體酮組患者血清HCG及孕酮水平

2.2 二組患者保胎成功率比較

A組治療后流產2例，流產率5.56%，成功34例，成功率94.44%，B組治療后流產7例，流產率21.88%，成功25例，成功率78.12%，二者比較有統(tǒng)計學意義(χ2=3.929，P＜0.05)。見表2。

2.3 二組患者用藥后不良反應比較:

A組有1例出現注射部位皮下硬結，B組有6例出現皮下硬結，均經對癥處理后緩解，二者比較有統(tǒng)計學意義(χ2=4.680，P＜0.05)。見表2。

表2 地屈孕酮+黃體酮組與黃體酮組患者妊娠結局及不良反應［(n)%］

3 討論

復發(fā)性流產的病因復雜，目前已知的病因有染色體異常、內分泌失調、生殖道解剖異常、血栓前狀態(tài)、感染性疾病因素、自身免疫因素、病因不明等。其病因復雜造成了復發(fā)性流產的難治性，成為目前基礎與臨床研究的難點與熱點［4］。有研究探討基因的多態(tài)位點與不明原因復發(fā)性自然流產發(fā)生風險的相關性［5］。正常妊娠過程中一定量的孕酮水平是維持妊娠的必要條件，高濃度的孕酮可使子宮肌纖維松弛，興奮性降低，同時降低妊娠子宮對縮宮素的敏感性，減少子宮收縮，有利于受精卵在子宮內生長發(fā)育。如孕酮水平不足，可引起子宮內膜分泌不足，胚胎滋養(yǎng)細胞發(fā)育不良;生殖免疫缺陷，引起母胎界面生殖免疫反應，正常健康妊娠婦女，子宮內Th2細胞因子占優(yōu)勢，而復發(fā)性流產婦女，Th1占優(yōu)勢;孕酮誘導的封閉因子生成減少;子宮內膜炎性因子生成增加，前列腺素生成增加，白細胞浸潤，不利于滋養(yǎng)細胞和絨毛發(fā)育，導致流產或先兆流產。因此只有黃體功能不全所致流產，才需要黃體治療。血清黃體酮值在10～25 ng/ml，提示黃體功能不全，此時通過積極治療，可獲得較高的繼續(xù)妊娠率，妊娠10周前如以外源性孕酮維持妊娠，每天需要補充孕酮100 mg，方可使母體血清孕酮水平維持在10 ng/ ml［6］。

黃體酮針劑為傳統(tǒng)的孕酮補充劑，可以誘導孕酮誘導的封閉因子的產生，以維持妊娠正常進行，療效比較可靠，已經沿用數十年，但其安全性尤其是能否引起子代畸形越來越受到廣大臨床醫(yī)生和患者的關注，有報道［7］指出懷孕期間孕酮攝入量的增加與子代尿道下裂增加的風險相關，而且如血孕酮較低，需增加黃體酮用量至40～60 mg，長期使用可引起局部組織發(fā)生變態(tài)反應，且容易引起注射部位紅腫硬結，甚至感染，患者依從性差。地屈孕酮是孕酮的立體異構體，分子結構與內源性孕激素相似，與孕激素受體有很強的親和力，有單純的孕激素活性，而無雌激素和雄激素活性，也無腎上腺皮質作用，不會導致女性胎兒男性化，不產生熱，對脂代謝無影響，口服具有很強的生物活性。地屈孕酮能以劑量依賴方式誘導淋巴細胞生成孕酮誘導的封閉因子(PIBF)，可激活淋巴細胞合成非細胞毒性Th2型細胞因子，降低細胞毒性Th1型細胞因子的水平，保護胚胎免受免疫性清除，從而使妊娠維持。地屈孕酮通過直接或間接改善子宮內膜容受性，調節(jié)細胞免疫，刺激母胎界面的淋巴細胞增殖，抑制子宮收縮增加受精卵的種植率，維持妊娠，降低流產率。地屈孕酮還通過抑制子宮內膜前列腺素生成，阻斷細胞因子和其他介質，以穩(wěn)定子宮內膜，松弛子宮肌層。本資料中A組血HCG水平明顯高于B組，孕酮水平兩組接近，主要是因為地屈孕酮目前在血中無法測出，而且孕酮分泌呈脈沖式分泌，所以一次孕酮測定無法反應體內孕酮水平。A組繼續(xù)妊娠率明顯高于B組，副作用明顯低于B組，與Omar MH［8］報道相符。綜上所述，地屈孕酮通過多個環(huán)節(jié)阻斷流產發(fā)生，治療復發(fā)性流產效果好，而且副作用少，值得臨床推廣。

［1］彭梅，丁依玲.復發(fā)性流產患者子宮內膜蛻膜細胞凋亡蛋白Fas、抑制凋亡蛋白Bcl-2表達的相關性研究.中國婦幼保?。跩］.2008，23(4):542-544.

［2］曹澤毅.中華婦產科學［M］.第2版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2004，355-357.

［3］陳子江，劉嘉茵.不孕不育專家推薦診療方案［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2014，207-208.

［4］肖世金，趙愛民.復發(fā)性流產病因學研究進展［J］.中國實用婦科與產科雜志，2014，30(01):41-45.

［5］明雪，王佳，蔣艷，等.VEGF基因多態(tài)性與不明原因復發(fā)性自然流產發(fā)生風險相關性的meta分析［J］.現代婦產科進展，2014，23(11):889-894.

［6］羅麗蘭.不孕與不育［M］.第2版:北京:人民衛(wèi)生出版社，2009，352-357.

［7］Carmichael SL，Shaw GM，Laurent C，et al.Maternal progestin intake and risk of hypospadias［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2005，159(10):957-962.

［8］Omar MH，Mashita MK，et al.Dydrogesterone in threatened abortion:Pregnancy outcome［J］.Steriod Biochem MolBiol，2005，97(5):421-425.

Clinical observation of dydrogesterone combined w ith progesterone in the RSA

YUAN Xiu-hong，ZHANG Yuan-yuan

(Center for Reproductive Medicine Affiliated Hospital Yanan University，Yanan 716000，China)

ObjectiveExplore the effects of dydrogesterone combined with progesterone in the treatment of recurrent spontaneous abortion(RSA).M ethods 68 RSA cases were Chosen and divided into two groups:36 cases in A group receiving dydrogesterone combined with progesterone treatment，2nd day after ovulation，10 mg dydrogesterone taken orally with twice a day for 14 days，after confirmed pregnancy continue to take dydrogesterone same as before and added 20mg progesterone intramuscularly one day at a time until 12 weeks gestation;32 cases in B group receiving progesterone treatment，2nd day after ovulation，20mg progesteronewas taken one day at a time for 14 days， after confirmed pregnancy continue to progesterone treatment20mg-60mg according to the value of blood HCG and progesterone P until12 weeks gestation.The indicators blood HCG，P values，abortion rates，the continuing pregnancy rate and the rate of adverse reactions were comparison in the two gorups after treatment about 7 weeks and 12 weeks of pregnancy.Results(1)Compared with B group，the HCG values was higher in A group(P＜0.05)，and the P values has no statistically significant differences(P＞0.05);(2)Compared with B group，the continuing pregnancy rate were significantly higher(P＜0.05)，the rate of adverse reactions were significantly lower(P＜0. 05).ConclusionDydrogesterone combined with progesterone can significantly reduce the rate ofmiscarriage again in the RSA.

Dydrogesterone;Progesterone;Combined With;RSA

R714.2

A

1672-2639(2015)03-0055-03

2015-04-20;責任編輯 趙菊梅］

延安大學高水平大學建設重大項目(2013SXTS05)

袁秀紅(1970—)，女，陜西宜川人，主要從事不孕不育及產科并發(fā)癥處理研究。

地屈孕酮聯(lián)合黃體酮能明顯減少復發(fā)性流產再流產率。