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        呼吸中間神經(jīng)元及呼吸網(wǎng)絡(luò)模型的動(dòng)力學(xué)分析*

        2015-05-24 03:45:05平小方劉深泉任會(huì)霞汪雷
        關(guān)鍵詞:膜電位吸氣呼氣

        平小方 劉深泉 任會(huì)霞 汪雷

        (1.華南理工大學(xué)數(shù)學(xué)系,廣州 510640)(2.上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系,上海 200240)

        引言

        包含人在內(nèi)的幾乎所有的哺乳動(dòng)物都要依靠呼吸運(yùn)動(dòng)來維持生命,從出生到死亡,呼吸的節(jié)律性一直持續(xù)著.由于呼吸是一種極為復(fù)雜的節(jié)律性生理活動(dòng),并且與人類息息相關(guān),所以對呼吸節(jié)律的研究具有很重要的意義.近年來,對哺乳動(dòng)物呼吸節(jié)律的研究越來越多,如 Feldman JL[1]等人提出,位于包欽格復(fù)合體與吻端VRG之間的一個(gè)區(qū)域-前包欽格復(fù)合體(PBC)可能是新生哺乳動(dòng)物呼吸節(jié)律起源的關(guān)鍵部位,之后的研究表明成年貓[2]和成年大鼠[3]的PBC在呼吸節(jié)律的產(chǎn)生中也起著關(guān)鍵性的作用.目前關(guān)于呼吸節(jié)律的產(chǎn)生機(jī)制有兩種學(xué)說:起搏細(xì)胞學(xué)說和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說.但由于方法學(xué)方面的限制,目前的研究更多的是集中在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說方面.在這個(gè)基礎(chǔ)上,之后的相關(guān)研究主要集中在對特定的呼吸神經(jīng)元和呼吸網(wǎng)絡(luò)的研究上.

        對呼吸神經(jīng)元的研究,在大鼠及狗的PBC內(nèi)有多種呼吸神經(jīng)元,包括前吸氣神經(jīng)元、早吸氣神經(jīng)元、遞增型吸氣神經(jīng)元、晚吸氣神經(jīng)元、吸氣后神經(jīng)元和遞增型呼氣神經(jīng)元等[4].其中吸氣神經(jīng)元的簇發(fā)放得到了廣泛的研究,并確定了簇發(fā)放的機(jī)制依賴于持續(xù)Na+電流或者細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度的變化,Toporikova和 Butera[15]建立了一個(gè)具有兩種獨(dú)立簇發(fā)放機(jī)制的兩房室的PBC神經(jīng)元模型,發(fā)現(xiàn)胞體中的簇發(fā)放是由持續(xù)Na+電流的失活引起的,而軸突內(nèi)的簇發(fā)放依賴于由神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)決定的Ca+振蕩.劉義等[5]通過膜電位圖和 ISI指標(biāo),分析了Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型中部分離子通道參數(shù)的改變對膜電位的影響,揭示了模型中蘊(yùn)含著的豐富的動(dòng)力學(xué)特性.Koizumi等[6]證明在試管內(nèi)的大白鼠的延髓切片的Pre-B復(fù)合體中,持續(xù)Na+電流和鉀電流K+對泄露電流具有支配作用,并有助于呼吸節(jié)律的產(chǎn)生.Butera等[7]發(fā)現(xiàn)當(dāng) Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元通過興奮性氨基酸介導(dǎo)突觸的耦合和興奮性驅(qū)動(dòng)力的突觸輸入控制時(shí),神經(jīng)元的發(fā)放頻率得到了控制并出現(xiàn)同步現(xiàn)象.

        對于呼吸網(wǎng)絡(luò)的研究,在Smith等[8]提出的網(wǎng)絡(luò)模型上,Rubin等[9]在一個(gè)由四個(gè)神經(jīng)元和三個(gè)興奮性驅(qū)動(dòng)力構(gòu)成的呼吸網(wǎng)絡(luò)中得出:持續(xù)鈉電流對三時(shí)相和二時(shí)相振蕩的產(chǎn)生不是必要的,但是它控制著這兩種狀態(tài)的震蕩周期[9].Rybak等[10]提出在正常呼吸期間,與呼吸相關(guān)的腦橋結(jié)構(gòu)支配著髓質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的呼吸時(shí)相轉(zhuǎn)換機(jī)制,抑制著 Pre-B?tzinger內(nèi)在的起搏驅(qū)動(dòng)力的振蕩,并提供吸氣抑制和呼氣促進(jìn)的條件反射.Rybak等[16]提出了兩相和三相的中心呼吸模式發(fā)生器(CPRG)的網(wǎng)絡(luò)模型,其中兩相CPRG網(wǎng)絡(luò)模型中的呼氣轉(zhuǎn)換機(jī)制是基于早吸氣神經(jīng)元和遞減型呼氣神經(jīng)元之間相互抑制的基礎(chǔ)上的,三相CPRG網(wǎng)絡(luò)模型中的呼氣轉(zhuǎn)換機(jī)制是基于前包欽格吸氣神經(jīng)元的基礎(chǔ)上的,同時(shí)不僅從細(xì)胞水平上得到了呼吸神經(jīng)元的具體發(fā)放模式,而且還從網(wǎng)絡(luò)水平上提供了呼氣發(fā)放模式時(shí)相之間的轉(zhuǎn)換,最后得出系統(tǒng)水平上可以控制呼氣和吸氣在不同情況下的持續(xù)時(shí)間.

        在本文中,我們采用腦橋-髓質(zhì)的呼吸網(wǎng)絡(luò)模型[10],由于模型中包含了 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元,所以,為了更好的研究呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中蘊(yùn)含的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),我們先分析了模型中Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元放電行為的動(dòng)力學(xué)特性,然后對呼吸網(wǎng)絡(luò)模型做了一些探討.

        1 模型與方法

        Hodgkin-Huxley(HH)模型是一種經(jīng)典的神經(jīng)元模型,也是后續(xù)一些離子通道模型產(chǎn)生的重要參照,本文的模型采用的也是HH型離子通道模型,下面將分別介紹 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型[11-12]和我們構(gòu)造的呼吸網(wǎng)絡(luò)模型(見圖1).

        圖1 腦橋—延髓呼吸網(wǎng)絡(luò)模型Fig.1 Ponto-medullary respiratory network model

        1.1 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型

        本節(jié)中的模型是基于單房室的Hodgkin-Huxley(HH)離子通道模型,模型的描述是由一系列微分方程構(gòu)成的,具體描述如下:

        其中,C是膜電容,V是膜電位,t是時(shí)間,INaP是持續(xù)鈉電流,INa是快速鈉電流,IK是延遲鉀電流,IL是泄露電流,Iapp是外界刺激電流,Itonic-e是受到其它神經(jīng)元的興奮性輸入的突觸電流.其中,門控變量x(x代表m,n,mNaP,hNaP),x∞(V)為穩(wěn)態(tài)的依賴電壓x(失活)的激活函數(shù),τx(V)是依賴電壓的時(shí)間常數(shù).另外,本文參數(shù)單位規(guī)定如下:膜電容為pF,膜電位為mV,電導(dǎo)為nS,電流為pA,時(shí)間為ms.

        單個(gè)Pre-B?tzinger神經(jīng)元模型的計(jì)算運(yùn)用的是四階龍哥庫塔算法,步長為0.01ms,并通過XPP和MATLAB實(shí)現(xiàn).

        1.2 呼吸網(wǎng)絡(luò)模型

        本文呼吸網(wǎng)絡(luò)模型是建立在Rybak等[10]人提出的腦橋-髓質(zhì)呼吸網(wǎng)絡(luò)模型的基礎(chǔ)上并進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)而來的,主要包含了腦橋和髓質(zhì)兩大部分.腦橋包含頭端腦橋和尾端腦橋,其中呼氣神經(jīng)元組,吸氣神經(jīng)元組,吸-呼神經(jīng)元組在頭端腦橋中,驅(qū)動(dòng)力(tonic)在尾端腦橋中;髓質(zhì)包含頭段背側(cè)呼吸組(rVRG)、Pre-B?tzinger和 B?tzinger三部分,其中斜發(fā)放吸氣神經(jīng)元組和晚吸氣神經(jīng)元組在rVRG中,后吸氣神經(jīng)元組和遞增型呼氣神經(jīng)元組在B?tzinger中,前呼氣神經(jīng)元組和早呼氣神經(jīng)元組在Pre-B?tzinger中,除此之外,呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中還包含了肺,孤束核中 P(Pump)細(xì)胞,膈神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元.同時(shí),呼氣神經(jīng)元組、吸氣神經(jīng)元組、吸-呼神經(jīng)元組、斜發(fā)放吸氣神經(jīng)元組、后吸氣神經(jīng)元組、遞增型呼氣神經(jīng)元組、前呼氣神經(jīng)元組和早呼氣神經(jīng)元組呼吸會(huì)受到不同大小的外界刺激,呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的神經(jīng)元組之間通過興奮性突觸和抑制性突觸連接起來,并通過肺的輸入和輸出連接起來,共同構(gòu)成了呼吸回路.每個(gè)呼吸神經(jīng)元組中包含50個(gè)神經(jīng)元,所有神經(jīng)元模型均采用Hodgkin-Huxley型模型,并且假定所有神經(jīng)元模型都采用Pre-B?tzinger神經(jīng)元模型的形式.本文的網(wǎng)絡(luò)模型中,圓球表示不同類型的呼吸神經(jīng)元組,網(wǎng)絡(luò)中的紅色箭頭和黑色圓點(diǎn)分別代表興奮性和抑制性突觸連接[9,11].其中:黃色代表的孤束核中P(Pump)細(xì)胞、膈神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元不包含在模型的計(jì)算中.

        呼吸網(wǎng)絡(luò)模型的數(shù)值模擬實(shí)現(xiàn)是運(yùn)用歐拉算法,步長是0.01ms,并通過 NEURON和 MATLAB軟件實(shí)現(xiàn).

        表1 呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中神經(jīng)元組之間的突觸權(quán)重Table 1 Synaptic weights between neuron groups in the respiratory network

        2 模擬結(jié)果與分析

        動(dòng)作電位是神經(jīng)元電活動(dòng)的重要表現(xiàn)形式,其頻率和波形是神經(jīng)元用于將信息從一個(gè)局部傳到另一個(gè)局部的編碼方式,因此,動(dòng)作電位在很大程度上能反應(yīng)神經(jīng)元的活動(dòng)特性.作為動(dòng)作電位的兩種最基本的形式,簇放電和峰放電編碼了神經(jīng)元放電序列中大量的信息.本文分別通過對 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元和呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中神經(jīng)元膜電位變化的分析,從非線性動(dòng)力學(xué)角度理解了呼吸網(wǎng)絡(luò)中可能蘊(yùn)含著的豐富的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象.

        2.1 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型的模擬結(jié)果與分析

        在早期的工作中,Rybak[14]等人對Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元出現(xiàn)的簇發(fā)放進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)簇發(fā)放出現(xiàn)的內(nèi)在原因是延遲整流器鉀電流通過細(xì)胞外鉀電流的增加或者持續(xù)鈉電流的增加而受到抑制的結(jié)果.劉義[4]等利用膜電位變化圖和膜電位的ISI等指標(biāo)分析了神經(jīng)元的膜電容、泄露電流的平衡電位、持續(xù)Na+的平衡電位、延遲鉀K+電流的平衡電位以及它們的電導(dǎo)系數(shù)對神經(jīng)元膜電位的影響及其存在的豐富的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象.但是模型中其它的電生理參數(shù)并未討論,為了完整全面的理解模型中可能存在著的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象,下面我們將對其它參數(shù)進(jìn)行討論分析,對Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型的研究從神經(jīng)元的動(dòng)作電位入手,并結(jié)合ISI指標(biāo)來共同刻畫放電節(jié)律的變化,具體是通過改變快速鈉的平衡電位,快速鈉的電導(dǎo)系數(shù)和依賴電壓的最大時(shí)間常量和與門控變量相關(guān)的參數(shù)對膜電位發(fā)放模式的影響來研究.從而深刻理解單個(gè)Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型中蘊(yùn)含的動(dòng)力學(xué)特性.因?yàn)镻re-B?tzinger中間神經(jīng)元包含在呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中,所以這也為下面研究呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中蘊(yùn)含的動(dòng)力學(xué)特性打下了基礎(chǔ).

        2.1.1 電導(dǎo)系數(shù)gNa對膜電位的影響

        離子電流與其電導(dǎo)成正比,但是電導(dǎo)系數(shù)作為電導(dǎo)變化的上限在神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏漠a(chǎn)生和轉(zhuǎn)變過程中起著重要作用.在電流-電壓關(guān)系中,隨著膜電位趨向鈉的平衡電位和驅(qū)動(dòng)力的減小,鈉電流將減小.但是,鈉電導(dǎo)會(huì)隨著去極化而迅速增加,并超過了驅(qū)動(dòng)力的減小,從而使得鈉電流增加[13].事實(shí)上,研究鈉電導(dǎo)對膜電位的影響的文獻(xiàn)很多[14].下面我們將通過發(fā)放圖和ISI指標(biāo)來研究鈉電導(dǎo)系數(shù)對膜電位的影響.

        從圖2(a)中可以看出,隨著快速鈉平衡電位的逐漸減小,Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元的發(fā)放模式從周期性的單峰放電逐漸轉(zhuǎn)化為周期性的雙峰放電,接著出現(xiàn)了周期性的簇發(fā)放.在圖(b)中,隨著ENa從32減小到20,ISI序列從周期1峰發(fā)放經(jīng)倍周期分岔到周期2簇放電,又經(jīng)歷了兩次倍周期分岔,產(chǎn)生周期8簇放電,最后通過一個(gè)復(fù)雜放電區(qū)域進(jìn)入到加周期放電序列.

        圖2 (a)當(dāng) gK=14時(shí),膜電位(a)和 ISI(b)隨 gNa的變化圖Fig.2 (a)When gK=14,variations of membrane potentials(a)and ISIs(b)with respect to gNa

        2.1.2 依賴電壓的最大時(shí)間常數(shù)對膜電位的影響

        電壓的上升與下降用指數(shù)函數(shù)來描述.在脈沖期間的上升相由以下的函數(shù)來描述:

        圖3 膜電位(a,c)和 ISIs(b,d)隨時(shí)間常數(shù)的變化圖Fig.3 Variations of membrane potentials(a,c)and ISIs(b,d)with respect to

        這里,t是脈沖開始后的時(shí)間.可以看出,指數(shù)時(shí)間常數(shù)τ,是由電路中的電阻和電容的乘積給出,它是電壓升到其終值的1-e-1(或63%)所需要的時(shí)間.時(shí)間常數(shù)提供了一個(gè)方便的方法來測量細(xì)胞的比膜電阻.細(xì)胞膜電位達(dá)到穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間取決于細(xì)胞膜的時(shí)間常數(shù).以下將對依賴電壓的最大時(shí)間常數(shù)分別進(jìn)行詳細(xì)的動(dòng)力學(xué)分析.

        從圖3知道,依賴電壓的時(shí)間常數(shù)的改變都能引起神經(jīng)元發(fā)放模式的明顯變化.值得注意的是,隨著參數(shù)的增加,相應(yīng)的ISIs圖中均出現(xiàn)了倍周期和加周期分岔現(xiàn)象,但是二者又有些不同,前者是由加周期分岔逐漸到倍周期分岔,后者是由倍周期分岔過渡到加周期分岔.這說明雖然依賴都是電壓的時(shí)間常數(shù),但是對神經(jīng)元發(fā)放模式的轉(zhuǎn)變扮演著不同的角色,這使得我們進(jìn)一步的認(rèn)識了Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元中復(fù)雜多樣的放電模式以及不同模式轉(zhuǎn)移中所出現(xiàn)的周期性分岔結(jié)構(gòu).

        2.1.3 與門控變量相關(guān)的參數(shù)對膜電位的影響

        在HH模型描述中,Na+離子和K+離子電導(dǎo)的變化由三個(gè)變量(m,h,n)決定,其中m和h的變化決定了Na+離子電流值的大小,n的變化則決定了K+離子電流值的大小,這些變量變化的快慢決定了在不同時(shí)刻離子通道電流值的不同,從而會(huì)影響神經(jīng)元膜電位值的不同以及動(dòng)作電位發(fā)放序列的形狀.任何對變量的微小擾動(dòng),都可能會(huì)引起神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放模式的改變,從而影響神經(jīng)元的活性.從Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型中知道,與門控變量相關(guān)的參數(shù)有 σm,θm,σmNaP,θmNaP,σn,θn,σhNaP和θhNaP,它們間接地影響著離子電流的大小.下面我們將通過ISI指標(biāo)對這些參數(shù)進(jìn)行數(shù)值分析,進(jìn)而深刻理解這些參數(shù)的變化對 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元發(fā)放模式的影響.

        我們已經(jīng)知道,與門控變量m相關(guān)的參數(shù)有σm,θm,θmNaP和 σmNaP,與門控變量 n相關(guān)的參數(shù)有θn和 σn,與門控變量 h相關(guān)的參數(shù)有 σhNaP和θhNaP,下面我們將分類進(jìn)行分析.

        從圖4(a-d)可以看出,在與門控變量m相關(guān)的參數(shù) σm,θm,θmNaP和 σmNaP的 ISI序列中,均出現(xiàn)了2倍周期和4倍周期分岔現(xiàn)象,其中a-c中還出現(xiàn)了加周期現(xiàn)象;圖4(d)中更加值得注意的是,隨著σmNaP從-8逐漸增加到-4,ISI序列中先出現(xiàn)了2倍周期分岔,接著出現(xiàn)了4倍周期分岔,通過一段復(fù)雜區(qū)域后,相繼出現(xiàn)了逆4倍周期分岔和2倍周期分岔現(xiàn)象,這在之前的研究中是很少出現(xiàn)的.

        從圖4(e-f)知道,在與門控變量n相關(guān)的參數(shù)θn和σn的ISI序列中,也出現(xiàn)了很好的2倍周期分岔和4倍周期分岔以及加周期分岔現(xiàn)象,這其中蘊(yùn)含了參數(shù)θn和σn的變動(dòng)明顯引起了神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢恍蛄心J降母淖兒筒煌J街g的轉(zhuǎn)移規(guī)律.

        圖4 ISIs隨參數(shù) σm(a),θm(b),θmNaP(c),σmNaP(d),σn,θn(e),σn(f),σhNaP(g)和 θhNaP(h)的變化圖Fig.4 Variations of ISIs with respect toσm(a),θm(b),θmNaP(c),σmNaP(d),σn,θn(e),σn(f),σhNaP(g)andθhNaP(h)

        從圖4(g-h)知道,在與門控變量h相關(guān)的參數(shù)σhNaP和θhNaP的ISI序列中,同樣有加周期現(xiàn)象和倍周期分岔現(xiàn)象.其中,圖g中隨著參數(shù)σhNaP的不斷增加,ISI序列中僅出現(xiàn)了加周期現(xiàn)象,然而圖h中,隨著參數(shù)θhNaP的逐漸增加,ISI序列中不僅出現(xiàn)了加周期現(xiàn)象,還出現(xiàn)了倍周期分岔現(xiàn)象,這說明參數(shù)θhNaP的變化更能引起神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢恍蛄胸S富的變化.

        通過ISI指標(biāo)對上面各個(gè)參數(shù)的分析知:與門控變量相關(guān)的參數(shù) σm,σmNaP,σhNaP,σn,θm,θn和θhNaP的改變深刻影響著膜電位,并出現(xiàn)了豐富的動(dòng)力學(xué)特性,比如倍周期分岔和加周期等非線性動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象,Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型中蘊(yùn)含的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象得到更全面的詮釋.那么,包含 Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元的呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中又有什么樣的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象呢?下面將給出具體的數(shù)值模擬分析.

        2.2 呼吸網(wǎng)絡(luò)模型的模擬結(jié)果與分析

        下面是對呼吸網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行的模擬和分析,主要從呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中各類神經(jīng)元的膜電位入手,通過同步性和頻率等指標(biāo)來分析呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中蘊(yùn)含的豐富的動(dòng)力學(xué)性質(zhì).

        2.2.1 呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的發(fā)放特性

        呼吸網(wǎng)絡(luò)模型是由11類呼吸神經(jīng)元和肺的相互連接共同構(gòu)成的.分別給定神經(jīng)元大小為0.5*(t%150<30)的方波刺激和1.5pA的直流刺激,持續(xù)時(shí)間是20s,下面是網(wǎng)絡(luò)中各類神經(jīng)元的發(fā)放圖,橫軸是時(shí)間,縱軸是電位.

        圖5 不同刺激下,網(wǎng)絡(luò)模型中各類神經(jīng)元的膜電位圖Fig.5 Membrane potentials of neurons in the network under different stimuli

        從圖5中可以明顯看出,在方波刺激和直流刺激下,呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的各類神經(jīng)元均出現(xiàn)了發(fā)放現(xiàn)象,但是在不同類型刺激下,一部分同類神經(jīng)元的發(fā)放模式發(fā)生了變化,比如Pre-I等;另一部分同類神經(jīng)元的發(fā)放模式變化不明顯,比如tonic等,這反映了呼吸神經(jīng)元對刺激類型的敏感性.同時(shí),在同種刺激下,不同類型神經(jīng)元的反應(yīng)不同,表明不同類型的呼吸神經(jīng)元對外界傳入刺激的敏感性.

        2.2.2 呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的同步現(xiàn)象

        Butera[7]等人對兩個(gè)耦合的同樣的起搏神經(jīng)元進(jìn)行模擬時(shí),發(fā)現(xiàn)隨著興奮性驅(qū)動(dòng)力的增加,同步簇發(fā)放的頻率也隨之增加;然而,增加兩個(gè)神經(jīng)元之間的興奮性耦合強(qiáng)度,卻降低了同步簇發(fā)放的頻率.本文將從直觀的發(fā)放圖入手,進(jìn)一步分析呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的同步現(xiàn)象.

        圖6 不同類型神經(jīng)元的膜電位圖Fig.6 Membrane potentials of different neurons

        圖7 不同突觸權(quán)重下,呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的同步圖Fig.7 Synchronized activities of respiratory network under different synaptic weights

        本文以前包欽格吸氣神經(jīng)元,斜發(fā)放吸氣神經(jīng)元,早吸氣神經(jīng)元和遞增型呼氣神經(jīng)元的發(fā)放圖為例來說明呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中存在著同步現(xiàn)象和不同步現(xiàn)象.從圖6中知道,遞增型呼氣神經(jīng)元(綠色)和前包欽格吸氣神經(jīng)元(紅色)相對于早吸氣神經(jīng)元(黃色)有一定的延遲,斜發(fā)放吸氣神經(jīng)元(黑色)相對于遞增型呼吸神經(jīng)元有明顯的延遲現(xiàn)象,這里的延遲就代表了某一時(shí)刻的不同步狀態(tài);但是從圖6中還可以清楚看出,在某一時(shí)刻四種顏色有重合的部分,這里的重合就代表了某一時(shí)刻的同步狀態(tài).這說明呼吸網(wǎng)絡(luò)模型在不同的時(shí)刻各類神經(jīng)元可能同步,也可能不同步,為了清楚全面的了解呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的同步和不同步現(xiàn)象,我們得到了圖7中的結(jié)果,其中橫坐標(biāo)是神經(jīng)元的個(gè)數(shù),縱坐標(biāo)是時(shí)間,單位是ms.

        從圖7可以看出,在每一幅圖中,同一時(shí)刻(即在縱軸任選一時(shí)間,若對應(yīng)于橫軸的一行是同一種顏色則表示這些神經(jīng)元同步,若不是同一種顏色則表示不同步),顏色不發(fā)生變化就代表此刻呼吸神經(jīng)元同步,顏色發(fā)生變化則代表呼吸神經(jīng)元不同步,然而同步分三種情況,即均是紅色(膜電位小于-45),綠色(膜電位大于3)和藍(lán)色(膜電位介于-45與3),不同步分四種情況,即為紅藍(lán),紅綠,藍(lán)綠和紅藍(lán)綠,從圖7(d)中可以清楚看出.突觸權(quán)重值發(fā)生變化時(shí),呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的同步現(xiàn)象不同.(a)(權(quán)重為0.05),(b)(權(quán)重為0.08),(c)(權(quán)重為0.11)圖中在不同的時(shí)刻均有同步狀態(tài),也有不同步的狀態(tài),但是不同步的狀態(tài)又有所區(qū)別.從這組模型結(jié)果中我們同樣可以得出,在呼吸網(wǎng)絡(luò)中,同步和不同步是同時(shí)存在的,它們之間相互制約.不同步狀態(tài)的存在會(huì)避免網(wǎng)絡(luò)過于同步化,造成信息的冗余.而同步狀態(tài)的存在又會(huì)使得信息能夠得到有效地編碼和傳遞.此外,呼吸網(wǎng)絡(luò)中同步和不同步這兩種狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變也是今后需要進(jìn)一步研究和討論的重點(diǎn).前面對單個(gè)神經(jīng)元在不同電生理參數(shù)下表現(xiàn)出來的周期性的發(fā)放模式,也為進(jìn)一步考察網(wǎng)絡(luò)中同步和不同步現(xiàn)象提供了參考.

        2.2.3 呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中呼吸頻率的刻畫

        我們知道呼吸是一種節(jié)律性的生理活動(dòng),而這種節(jié)律性可以通過呼吸頻率來刻畫.下面我們將利用呼吸頻率來描述呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中蘊(yùn)含的節(jié)律性.我們得到圖8,其中(a)圖中,坐標(biāo)軸從上到下,從左到右分別表示各類神經(jīng)元在6500 ms內(nèi)的發(fā)放個(gè)數(shù),78組發(fā)放圖的數(shù)據(jù)和各類神經(jīng)元(其中1-12分別代表斜發(fā)放吸氣神經(jīng)元,興奮性驅(qū)動(dòng)力神經(jīng)元,前包欽格吸氣神經(jīng)元,遞增型呼氣神經(jīng)元,呼氣神經(jīng)元,吸氣神經(jīng)元,吸-呼神經(jīng)元(第一時(shí)相),吸-呼神經(jīng)元(第二時(shí)相),早吸氣神經(jīng)元,肺,后吸氣神經(jīng)元,晚吸氣神經(jīng)元);(b)圖是(a)圖的俯視圖.其中,方波的刺激范圍:0.5*(6500%150<30)-4.35*(6500%150<30).

        從圖8(a)中知道,當(dāng)方波刺激大小不斷變化時(shí),不同類型的呼吸神經(jīng)元的呼吸頻率各不相同,其中在6500ms內(nèi),肺的發(fā)放個(gè)數(shù)相對最少,但頻率相對最大;而早吸氣神經(jīng)元的發(fā)放個(gè)數(shù)相對最多,但頻率相對最小.從圖8(b)中可以清楚的看到,同種類型呼吸神經(jīng)元的頻率變化不明顯,但是從圖8(a)中可以看到有一下凸凹部分(圖中箭頭處),這說明同種類型呼吸神經(jīng)元的頻率的確是有變化的.進(jìn)而表明方波刺激對呼吸頻率的影響的確是存在的,但是影響不是十分明顯.

        圖8 方波刺激下,網(wǎng)絡(luò)中各類神經(jīng)元的頻率變化圖Fig.8 Variations of frequency of different neurons under square-wave stimulus

        3 結(jié)論

        哺乳動(dòng)物的呼吸運(yùn)動(dòng)是由低位腦干中的呼吸神經(jīng)元構(gòu)成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的有節(jié)律的神經(jīng)活動(dòng),神經(jīng)元電信號有局部分級電位和動(dòng)作電位兩種,研究呼吸神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆烹娞匦詫ρ芯侩娦盘栐谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)中的傳導(dǎo)有重要意義,進(jìn)而對呼吸節(jié)律的研究具有重要的啟示.本文中我們分別對Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型和呼吸網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行了非線性動(dòng)力學(xué)分析,得到以下幾點(diǎn)結(jié)論:

        首先,從Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型中得到的結(jié)論有:

        (1)隨著電導(dǎo)系數(shù) gNa的增加,Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元膜電位的放電模式從峰放電過渡到簇放電,這個(gè)變化過程通過ISI序列可以很好的得到體現(xiàn),ISI序列出現(xiàn)了加周期和倍周期分岔的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象.

        (2)隨著依賴電壓的最大時(shí)間常數(shù)的增加,Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元的發(fā)放序列中均出現(xiàn)了峰放電和簇放電模式,同時(shí)ISI序列中也均出現(xiàn)了加周期和倍周期分岔現(xiàn)象.

        (3)分別對參數(shù) σm,σmNaP,σhNaP,σn,θm,θn,θhNaP和θmNaP進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)分析,通過ISI指標(biāo)來刻畫參數(shù)變化引起的膜電位的變化,以上各個(gè)參數(shù)的變化都使得ISI序列中出現(xiàn)了分岔現(xiàn)象,但是不同參數(shù)對應(yīng)的ISI序列不同.參數(shù)σn的ISI序列中出現(xiàn)了2倍周期分岔和加周期現(xiàn)象;參數(shù)σhNaP的ISI序列中僅出現(xiàn)了加周期分岔現(xiàn)象;參數(shù)θm,σm和θn的ISI序列中均出現(xiàn)了2倍周期分岔和4倍周期分岔現(xiàn)象以及加周期分岔現(xiàn)象;參數(shù) θhNaP和θmNaP的ISI序列中均出現(xiàn)了逆4倍周期現(xiàn)象和逆2倍周期分岔現(xiàn)象以及加周期分岔現(xiàn)象;參數(shù)σhNaP的ISI序列中既出現(xiàn)了2倍周期分岔和4倍周期分岔現(xiàn)象,同時(shí)也出現(xiàn)了逆4倍周期現(xiàn)象和逆2倍周期分岔現(xiàn)象.這充分說明了與門控變量相關(guān)的參數(shù)的變化對神經(jīng)元膜電位變化的深刻影響并蘊(yùn)含著豐富的動(dòng)力學(xué)性質(zhì).

        從以上結(jié)論可知,Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型中蘊(yùn)含了豐富的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),這為研究呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的動(dòng)力學(xué)特性奠定了基礎(chǔ).

        其次,從呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中得到的結(jié)論有:

        (1)呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的呼吸神經(jīng)元在受到方波刺激和直流刺激時(shí),一部分呼吸神經(jīng)元膜電位的放電模式發(fā)生了明顯的變化,另一部分呼吸神經(jīng)元膜電位的放電模式變化不明顯;這說明呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的呼吸神經(jīng)元對不同刺激的敏感性.同時(shí),在同種刺激條件下,不同類型的呼吸神經(jīng)元的放電模式也呈現(xiàn)出明顯的不同,這說明不同類型的呼吸神經(jīng)元對刺激的敏感性.

        (2)以前包欽格吸氣神經(jīng)元,斜發(fā)放吸氣神經(jīng)元,早吸氣神經(jīng)元和遞增型呼氣神經(jīng)元的發(fā)放圖為例說明呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中存在同步現(xiàn)象和不同步現(xiàn)象.通過呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的同步圖,進(jìn)一步的看清了呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的同步現(xiàn)象和不同步現(xiàn)象,并且隨著突觸權(quán)重的變化,同步現(xiàn)象和不同步現(xiàn)象有明顯的變化.

        (3)當(dāng)方波刺激變化時(shí),呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的各類型呼吸神經(jīng)元的頻率互不相同,但是同類型呼吸神經(jīng)元的頻率變化不是很明顯,這提示了方波刺激對呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中的呼吸頻率的影響雖然有,但是不很明顯.

        綜上,從動(dòng)力學(xué)的角度分析了Pre-B?tzinger中間神經(jīng)元模型和腦橋-髓質(zhì)呼吸網(wǎng)絡(luò)模型中蘊(yùn)含的豐富的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),這對以后對呼吸節(jié)律的研究提供了一定幫助,但是文章依舊存在著很多的不足,比如:呼吸節(jié)律產(chǎn)生的詳細(xì)機(jī)制等.隨著科技的不斷進(jìn)步和發(fā)展,研究方法和手段將不斷豐富,相信通過研究者不懈的努力,對呼吸節(jié)律產(chǎn)生機(jī)制的研究將會(huì)不斷地得到完善.

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