李詩國 戴圣偉 李群偉

地黃飲子膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療血管性癡呆臨床觀察

李詩國 戴圣偉 李群偉

目的 觀察地黃飲子膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療血管性癡呆腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證患者的臨床療效。方法 將110例血管性癡呆腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證患者隨機(jī)分為觀察組57例與對(duì)照組53例，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片，每次5～10mg，1天1次口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用地黃飲子膠囊，每次2g，1天2次口服。兩組均以30天為1個(gè)療程，治療6個(gè)療程。兩組于治療前后采用簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，采用Blessed行為量表（BBS評(píng)分）評(píng)價(jià)患者行為能力，采用中醫(yī)癥狀積分量表評(píng)價(jià)臨床療效。結(jié)果 觀察組中醫(yī)癥狀總有效率75.44%，對(duì)照組為58.59%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組MMSE評(píng)分升高［觀察組MMSE總分：（22.40±3.99）分比（16.60±3.89）分，記憶力：（4.66±1.49）分比（3.11±0.89）分，定向力：（8.07± 2.22）分比（6.57±2.01）分，計(jì)算力和注意力：（3.26±1.05）分比（1.91±0.78）分，語言理解：（6.94±1.80）分比（5.06±1.60）分；對(duì)照組MMSE總分：（19.88±3.95）分比（16.52±3.38）分，記憶力：（3.95±1.24）分比（3.12±0.95）分，定向力：（7.44±2.15）分比（6.55±1.97）分，計(jì)算力和注意力：（2.67±0.88）分比（1.88± 0.89）分，語言理解：（6.04±1.70）分比（5.01±1.61）分；P＜0.05，P＜0.01）］；兩組治療后各項(xiàng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組BBS評(píng)分及中醫(yī)癥狀積分降低［觀察組BBS總分：（14.47± 3.69）分比（19.67±4.25）分，日常生活能力：（6.27±3.31）分比（8.98±3.42）分，習(xí)慣：（4.25±1.96）分比（6.51±2.24）分，個(gè)性：（3.12±1.61）分比（4.73±1.82）分，中醫(yī)癥狀積分：（12.10±3.48）分比（20.03± 4.72）分；對(duì)照組BBS總分：（16.81±3.28）分比（19.72±3.98）分，日常生活能力：（7.67±3.21）分比（8.84±3.02）分，習(xí)慣：（4.89±1.95）分比（6.76±2.05）分，個(gè)性：（3.92±1.02）分比（4.86±1.42）分，中醫(yī)癥狀積分：（17.01±4.37）分比（19.92±4.64）分，P＜0.05，P＜0.01］；兩組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論 地黃飲子膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片能明顯提高血管性癡呆腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證患者認(rèn)知能力，改善其臨床癥狀及日常生活能力，臨床療效優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊片治療者，且無不良反應(yīng)。

血管性癡呆；腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)；鹽酸多奈哌齊片

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指由腦血管疾病引起的腦損害導(dǎo)致癡呆[1]。其主要臨床表現(xiàn)為智能減退及由此而導(dǎo)致認(rèn)知能力和行為能力的低下。前期研究證明[2]，地黃飲子膠囊能改善患者認(rèn)知功能，我們用地黃飲子膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療血管性癡呆，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年6月—2014年12月我院門診及住院血管性癡呆腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證患者110例，隨機(jī)分為觀察組57例，男35例，女22例，年齡54～80歲，平均（70.40±5.70）歲；病程9個(gè)月～8年，平均（2.53±1.64）年；文化程度：大專及以上10例，中學(xué)及中專34例，小學(xué)及以下13例；病情分級(jí)：輕度43例，中度14例；合并高血壓病47例，糖尿病21例，冠心病30例，高脂血癥25例。對(duì)照組53例，男32例，女21例，年齡53～79歲，平均（69.50±6.20）歲；病程11個(gè)月～9年，平均（2.75±1.63）年；文化程度：大專及以上9例，中學(xué)及中專33例，小學(xué)及下11例；病情分級(jí)：輕度41例，中度12例；合并高血壓病44例，糖尿病23例，冠心病28例，高脂血癥23例。兩組患者性別、年齡、病程以及并發(fā)癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照1994年美國精神病學(xué)會(huì)（APA）修訂的《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》[3]第四版（DSM-IV）中VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)國際公認(rèn)的簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）積分判定癡呆程度[4]，分為輕、中、重度。中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《血管性癡呆的診斷、辨證（研究用）》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證為腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證：主癥：智能減退；次癥：神情呆滯或反應(yīng)遲鈍，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，目澀咽干，納呆，少寐多夢；舌脈：舌質(zhì)淡或紫暗，苔白或白膩，脈細(xì)，或兼弦、滑、澀。以上主癥必備，具備次癥中任意2項(xiàng)，舌脈象中任意1項(xiàng)，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合血管性癡呆輕度及中度診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡50～80歲；④腦血管病發(fā)病時(shí)間明確，影像學(xué)支持腦梗塞或出血診斷，在腦血管病發(fā)病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，且持續(xù)3個(gè)月以上；⑤Hachinski缺血積分[7]≥7分；⑥試驗(yàn)前2周內(nèi)未接受同類藥品治療；⑦取得患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①血管性癡呆重度者；②合并抑郁癥、老年精神病、精神分裂癥、癲癇、帕金森病等患者；③合并心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對(duì)受試藥物過敏者。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組予以內(nèi)科基礎(chǔ)治療：①中風(fēng)預(yù)防性治療：口服拜阿司匹林片100mg，1天1次，阿托伐他汀鈣片10mg，1天1次。②處理原發(fā)?。航笛獕?、血糖，改善心功能等。③有消化道出血或感染者對(duì)癥處理。④口服鹽酸多奈哌齊片5～10mg，1天1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予地黃飲子膠囊口服（藥物組成：熟地黃60g，山茱萸、巴戟天、肉蓯蓉、石斛、麥冬各45g，五味子、制附片、肉桂、茯苓、石菖蒲、遠(yuǎn)志各30g，薄荷10g，紫河車50g，三七粉30g，由我院藥劑科研末，膠囊套裝，每粒含生藥0.4g），1次5粒，1天2次，30天為1個(gè)療程，共治療6個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 ①認(rèn)知能力評(píng)定：以MMSE評(píng)分[8]評(píng)定智能障礙改善情況，主要包括計(jì)算力和注意力、記憶力（即刻記憶和延遲記憶）、定向力、語言理解四個(gè)方面。②行為能力評(píng)定：以Blessed行為量表（BBS評(píng)分）[8]評(píng)價(jià)患者治療前后日常生活能力、習(xí)慣、個(gè)性（人格、興趣、內(nèi)驅(qū)力改變）。③中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，按無、輕、中、重主癥分別計(jì)0、3、6、9分，次癥分別計(jì)0、2、4、6分，不包括舌脈，將各項(xiàng)目積分相加，計(jì)算總積分及療效指數(shù)。療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。④安全性評(píng)價(jià)：兩組治療前后均進(jìn)行血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能及心電圖等檢查，觀察治療過程中所有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 中醫(yī)癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：70%×療效指數(shù)＜95%；有效：30%×療效指數(shù)＜70%；無效：療效指數(shù)＜30%。

3.2 兩組中醫(yī)癥狀療效比較 觀察組中醫(yī)癥狀總有效率75.44%，對(duì)照組中醫(yī)癥狀總有效率58.59%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3.3 兩組MMSE評(píng)分比較 兩組治療前MMSE總分及記憶力、定向力、計(jì)算力和注意力、語言理解等各項(xiàng)積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組MMSE總分及記憶力、定向力、計(jì)算力和注意力、語言理解等各項(xiàng)積分較治療前均明顯上升（P＜0.05或P＜0.01），而觀察組較對(duì)照組上升更明顯（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組中醫(yī)癥狀療效比較［例（%）］

3.4 兩組BBS評(píng)分及中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前BBS總分、日常生活能力、習(xí)慣、個(gè)性、中醫(yī)癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組BBS總分、日常生活能力、習(xí)慣、個(gè)性、中醫(yī)癥狀積分較治療前均明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），而觀察組較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

3.5 不良反應(yīng) 兩組治療前后血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能檢測，未出現(xiàn)異?；虍惓＜又?。治療期間未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)。

表2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05；MMSE：智力測量表

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)57 57 53 53 MMSE總分16.60±3.89 22.40±3.99**△16.52±3.38 19.88±3.95*記憶力3.11±0.89 4.66±1.49**△3.12±0.95 3.95±1.24*定向力6.57±2.01 8.07±2.22**△6.55±1.97 7.44±2.15*計(jì)算力和注意力1.91±0.78 3.26±1.05**△1.88±0.89 2.67±0.88*語言理解5.06±1.60 6.94±1.80**△5.01±1.61 6.04±1.70*

表3 兩組治療前后BBS評(píng)分及中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后BBS評(píng)分及中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

注：注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；BBS：Blessed行為量表

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)57 57 53 53 BBS總分19.67±4.25 14.47±3.69**△△19.72±3.98 16.81±3.28*日常生活能力8.98±3.42 6.27±3.31**△8.84±3.02 7.67±3.21*習(xí)慣6.51±2.24 4.25±1.96**△6.76±2.05 4.89±1.95*個(gè)性4.73±1.82 3.12±1.61**△4.86±1.42 3.92±1.02*中醫(yī)癥狀積分20.03±4.72 12.10±3.48*△19.92±4.64 17.01±4.37*

4 討 論

血管性癡呆為老年期癡呆的常見類型之一，是在廣泛動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的全腦血流量下降，腦實(shí)質(zhì)多發(fā)小灶性缺血改變和皮質(zhì)傳導(dǎo)功能缺失的結(jié)果。因腦部缺血缺氧對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，可降低機(jī)體的定向能力[9]，也可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的線粒體損害，使囊泡結(jié)構(gòu)破壞，突觸前膜乙酰膽堿減少，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。鹽酸多奈哌齊能夠通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，增加突觸間隙乙酰膽堿水平，提高記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，增強(qiáng)大腦的信息傳遞，從而改善認(rèn)知功能[10]。

該病屬中醫(yī)“中風(fēng)癡呆”等范疇，因中風(fēng)耗損腦髓，清竅失養(yǎng)而致。腎與腦通過經(jīng)絡(luò)相互絡(luò)屬，聯(lián)系緊密，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“腎主骨，生髓，通于腦”的說法；《靈樞·海論》中就有“腦為髓?！敝f。唐容川在《中西醫(yī)匯通醫(yī)經(jīng)精義》中指出：“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎精。益腎生精化為髓，而藏之于腦中”；故中風(fēng)可致腎精虧虛。中風(fēng)也可致脾胃虛弱，氣血生化不足，痰濕內(nèi)停，血脈不暢，腦脈痹阻，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，腦髓空虛。我們認(rèn)為腎精虧虛、痰瘀阻絡(luò)為血管性癡呆常見證型。地黃飲子源于劉河間《黃帝素問宣明方論》，主治由下元虛衰，虛火上炎，痰濁上泛，堵塞竅道所致之喑痱，具有滋腎陰，補(bǔ)腎陽，開竅化痰之功。我們用之治療腎精虧虛，痰瘀阻絡(luò)之血管性癡呆，符合異病同治。方中君以熟地黃、肉蓯蓉、巴戟天補(bǔ)腎填精，溫補(bǔ)腎陽。臣以石斛、麥冬、五味子滋陰斂汗，壯水濟(jì)火；附子、肉桂溫養(yǎng)下元，攝納浮陽，引火歸元。佐以石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓開竅化痰，交通心腎。薄荷疏郁輕清上行，紫河車補(bǔ)益氣血，三七活血化瘀通絡(luò)。全方補(bǔ)腎開竅，化痰祛瘀。研究[11]證明，地黃飲子能促進(jìn)小鼠海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)膽堿能神經(jīng)元的營養(yǎng)、保護(hù)和修復(fù)功能。

MMSE是目前應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能測評(píng)量表，敏感性及特異性較好，能反應(yīng)患者記憶力、定向力、計(jì)算力和注意力、語言理解力等各方面內(nèi)容。而BBS評(píng)分是通過詢問家屬對(duì)患者智能的客觀評(píng)價(jià)。主觀測試與客觀評(píng)價(jià)結(jié)合是全面評(píng)估智能水平的有效途徑。本臨床觀察中兩組MMSE評(píng)分均上升，BBS及中醫(yī)癥狀評(píng)分均下降，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01），說明加用地黃飲子膠囊后在提高患者認(rèn)知能力，改善臨床癥狀及日常生活能力等方面，優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊片，且安全無毒副作用。

［1］陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)［M］.第13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：2952-2955.

［2］李群偉，周立峰.地黃飲子加減治療輕度認(rèn)知功能障礙臨床觀察［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，24（7）：625-626.

［3］American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM-IV）［M］.4th ed.Washington DC：American Psychiatric Publishing，1994：142-147.

［4］王新德，王紀(jì)佐.神經(jīng)病學(xué)［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001：140.

［5］田金洲，韓明向，涂晉文，等.血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）［J］.中國老年學(xué)雜志，2002，22（5）：329-331.

［6］國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：91-99.

［7］石苗茜，劉衛(wèi)平.血管性癡呆發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28（9）：861-862.

［8］田金洲，韓明向，涂晉文，等.血管性癡呆診斷、辨證與療效判定標(biāo)準(zhǔn)［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，23（5）：16-24.

［9］佟文革，李云義，姚萍，等.加速度刺激適應(yīng)對(duì)動(dòng)物空間定向力的影響［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，25（4）：187.

［10］許吉生，李志軍，劉慧英，等.鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆的臨床療效觀察［J］.中國老年保健醫(yī)學(xué)，2008，6（4）：31-33.

［11］孫麗慧，費(fèi)洪新，候魁元，等.復(fù)方地黃飲子對(duì)老年癡呆小鼠細(xì)胞形態(tài)影響和相關(guān)增殖因素變化［J］.光明中醫(yī)，2009，24（7）：1245.

（收稿：2015-02-20 修回：2015-03-25）

Dihuang Yinzi Capsule Combined w ith Denepezil in Treatment of Vascular Dementia

LI Shiguo,DAI Shengwei,LIQunwei.Department of Internal Medicine,Municipal TCM Hospital of Lishui,Zhejiang,Lishui(323000), China

Objective To investigate the clinical effect of Dihuang Yinzi capsule combined with denepezil in treatment of vascular dementia with TCM differentiated symptoms of the kidney-essence deficiency and phlegm-stasis obstructing network vessels.M ethods A total of 110 vascular dementia patients with the pattern of the kidney-essence deficiency and phlegm-stasis obstructing network vessels were randomized into observation group（n=57）and control group（n=53）.Control group received 5-10mg denepezil once daily.Observation group was given 2mg Dihuang Yinzi capsule twice daily in addition to denepezil therapy.The treatment course lasted for 6 months,then the therapeutic effect was assessed by TCM Symptom Score Scale and the cognitive function and behavior ability of patients were evaluated by Mini-mental State Examination（MMSE）and Blessed Dementia Score（BDS）,respectively.Results The total efficacy of TCM syndrome in observation and control groups was 75.44%and 58.59%, respectively,with a significant difference between them（P＜0.05）.In MMSE,the total score and scores of Recall,Orientation,Attention and Calculation,Language and Praxis were significantly increased after treatment both in two groups（observation group:22.40±3.99 vs 16.60±3.89,4.66±1.49 vs 3.11±0.89,8.07±2.22 vs 6.57±2.01,3.26±1.05 vs 1.91±0.78,6.94±1.80 vs 5.06±1.60;control group:19.88±3.95 vs 16.52±3.38,3.95±1.24 vs 3.12±0.95,7.44±2.15 vs 6.55±1.97,2.67±0.88 vs 1.88±0.89,6.04±1.70 vs 5.01±1.61;all P＜0.05，P＜0.01）and significant differences in scores were found between two groups after treatment（P＜0.05）.In BDS,the total score and scores of everyday activities,habits,and personality were decreased after treatment in both groups（observation group:14.47±3.69 vs 19.67±4.25,6.27±3.31 vs 8.98±3.42,4.25±1.96 vs 6.51±2.24,3.12±1.61 vs 4.73±1.82;control group:16.81±3.28 vs 19.72±3.98,7.67±3.21 vs 8.84±3.02,4.89±1.95 vs 6.76±2.05,3.92±1.02 vs 4.86±1.42;all P＜0.05）and significant differences were noted between two groups after treatment（P＜0.05）.The TCM Symptom Score Scale was significantly different before and after treatment in two groups and between two groups after treatment（observation group: 12.10±3.48 vs 20.03±4.72;control group:17.01±4.37 vs 19.92±4.64;all P＜0.05，P＜0.01）.No adverse reaction was observed in both groups.Conclusion Dihuang Yinzi capsule combined with donepezil for vascular dementia patients with the pattern of the kidney-essence deficiency and phlegm-stasis obstructing network vessels can safely improve patients'cognitive ability and relieve symptoms,with a better efficacy than single application of donepezil does.

vascular dementia;the pattern of the kidney-essence deficiency and phlegm-stasis obstructing network vessels;donepezil

浙江省麗水市中醫(yī)院綜合內(nèi)科（麗水 323000）

李詩國，Tel：13957077186