張海霞，王鳳玉，張圣宇，張曉岳

(淄博市中心醫(yī)院，山東淄博255036)

EB病毒(EBV)感染人體后可以引起傳染性單核細(xì)胞增多癥、鼻咽癌、淋巴瘤、噬血細(xì)胞綜合征等多種臨床疾病，其中傳染性單核細(xì)胞增多癥在兒童較為常見，如不及時治療，容易演變?yōu)槁曰顒有訣BV感染相關(guān)性惡性疾病。目前臨床上治療EBV感染相關(guān)性兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥選擇何種抗病毒藥物及阿糖腺苷抗EBV感染是否有效仍存有爭議［1，2］。為此，本文就阿糖腺苷治療 EBV感染相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥患者的臨床療效進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年12月～2015年3月在本院住院治療的EBV相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒64例，男34例、女30例，年齡(4.1±2.9)歲?；純壕稀吨T福棠實用兒科學(xué)》中傳染性單核細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:①具有發(fā)熱、咽峽炎、肝脾及淋巴結(jié)腫大等典型臨床表現(xiàn);②外周血異型淋巴細(xì)胞 ＞10%;③EBV特異性抗體(VCA-IgM、EA-IgG)或EBV-DNA檢測陽性。64例患兒隨機分為觀察組與對照組各32例，兩組性別、年齡、臨床癥狀等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。

1.2 方法 兩組患兒均給予相同的保肝、退熱等對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予阿糖腺苷10 mg/(kg·d)治療，1次/d;對照組給予更昔洛韋5 mg/(kg·次)治療，2次/d;療程均為10 d。治療期間觀察兩組患兒臨床癥狀改善情況;比較兩組用藥后熱退(體溫降至37.5℃以下)、咽峽炎好轉(zhuǎn)、異型淋巴細(xì)胞＜10%時間以及頸部淋巴結(jié)長徑 ＜0.5 cm、肝臟回縮至正常、脾臟回縮至正常所需的時間;熒光定量PCR法檢測兩組治療第7、10天EBVDNA拷貝數(shù)，EBV-DNA＜500拷貝/L為陰性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善時間比較 見表1。

2.2 兩組治療后EBV-DNA陰轉(zhuǎn)率 見表2。

2.3 不良反應(yīng) 觀察組有1例表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，臨床癥狀輕微，未行抗過敏治療，繼續(xù)應(yīng)用該藥癥狀無加重趨勢。對照組1例表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉，1例出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

EBV屬于皰疹病毒科γ亞科，它是一種嗜人外周血B淋巴細(xì)胞的雙鏈線性DNA病毒，該病毒在人群中普遍易感［4］，正常人中90%EBV抗體檢測陽性。近年來，因EBV感染B淋巴細(xì)胞可引起相關(guān)的血液系統(tǒng)惡性疾病逐漸被臨床醫(yī)生所重視。其中EBV感染所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥是兒童感染EBV后最常見的臨床表現(xiàn)形式［5］，臨床上以發(fā)熱、咽峽炎、肝脾和淋巴結(jié)腫大、外周血中淋巴細(xì)胞及異型淋巴細(xì)胞升高等為主要特征。目前，針對EBV感染所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥的治療包括抗EBV治療和對癥支持治療。臨床上較常用的抗EBV藥物有更昔洛韋、阿糖腺苷、利巴韋林、干擾素等，各種抗病毒藥物的具體療效尚不確切。

表1 兩組臨床癥狀改善時間比較(d，±s)

表1 兩組臨床癥狀改善時間比較(d，±s)

組別 熱退時間 咽峽炎好轉(zhuǎn)時間正常時間觀察組 3.85±1.42 4.65±1.53 4.51±1.98 6.59±1.61 7.7異型淋巴細(xì)胞＜10%時間頸部淋巴結(jié)長徑＜0.5 cm時間肝臟回縮至正常時間脾臟回縮至＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 1±1.81 9.37±2.69對照組 4.67±1.64 6.01±1.71 4.89±1.87 6.92±1.58 7.43±1.65 9.31±2.72 t 9.31 9.76 8.35 1.98 1.94 1.42 P

表2 兩組治療后第7、10天EBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較［例(%)］

更昔洛韋在治療傳染性單核細(xì)胞增多癥中抗病毒治療已有不少報道［6，7］，但是，由于其對正常人體細(xì)胞有一定毒性，可致肝腎功能損害、粒細(xì)胞及血小板減少等不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生選用更昔洛韋抗EBV治療比較謹(jǐn)慎。阿糖腺苷是一種新型抗病毒藥物，屬于嘌呤核苷類，臨床抗病毒譜廣，能選擇性地抑制病毒去氧核糖核酸聚合酶和核苷酸還原酶的活性，致病毒DNA無法合成，從而產(chǎn)生較強的脫氧核糖核酸作用，其藥理機制與更昔洛韋相似。此外，阿糖腺苷亦可抑制mRNA，使病毒成熟所必需的mRNA缺乏，導(dǎo)致病毒復(fù)制中斷，進(jìn)一步加強其抗病毒作用［8］。有研究表明，阿糖腺苷能盡早清除體內(nèi)EBV感染，改善傳染性單核細(xì)胞的預(yù)后，防止其轉(zhuǎn)化為慢性活動性EBV感染性疾?。?］。因阿糖腺苷進(jìn)入體內(nèi)后被迅速代謝成阿糖次黃嘌呤核苷，停藥后血漿藥物濃度迅速下降，臨床毒性顯著降低。阿糖腺苷臨床常見不良反應(yīng)有注射部位局部疼痛，少數(shù)可出現(xiàn)神經(jīng)肌肉疼痛及關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞減少，多在停藥后自行恢復(fù)。

國內(nèi)對使用阿糖腺苷或更昔洛韋治療EBV感染已有相關(guān)文獻(xiàn)報道。汪山林［10］發(fā)現(xiàn)，單磷酸阿糖腺苷可取得與更昔洛韋治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥相同的效果。羅靜等［11］研究表明，阿糖腺苷治療傳染性單核細(xì)胞增多癥與更昔洛韋比較，平均住院日縮短，并發(fā)癥發(fā)生率降低，不良反應(yīng)減少。本研究發(fā)現(xiàn)，阿糖腺苷治療患兒急性期熱程、咽峽炎改善、異型淋巴細(xì)胞減少時間均明顯短于更昔洛韋，阿糖腺苷治療患兒抗病毒治療第7天EBV-DNA陰轉(zhuǎn)率高于更昔洛韋治療。因此認(rèn)為，阿糖腺苷治療EBV感染相關(guān)性傳染性單核細(xì)胞增多癥較更昔洛韋療效確切。兩組患兒肝、脾及淋巴結(jié)縮小時間以及抗病毒治療第10天EBV-DNA陰轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與EBV感染所致的傳染性單核細(xì)胞增多癥屬于自限性疾病有關(guān)。由于抗病毒藥物的不良反應(yīng)隨應(yīng)用時間延長有增加趨勢，因此本研究抗病毒治療7 d后即復(fù)查患兒外周血EBV數(shù)量，EBV-DNA轉(zhuǎn)陰者及時停藥。其中15例EBV-DNA檢測仍陽性的患兒繼續(xù)行抗病毒治療3 d出院，出院后2周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及EBV-DNA，14例患兒EBV-DNA轉(zhuǎn)為陰性。1例患兒EBV-DNA仍陽性，再行第2療程抗病毒治療。

［1］Rickinson AB，Kieff E.Epstein-Barr Virus.Knipe DM，Howley PM.Virology［M］.5th ed.New York:Lippincott Williams and Wilkins，2007:2655-2700.

［2］Katshara Y，Yachie.Cell type specific infection of Epstein-Barr virus(EBV)in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2002，44(3):283-294.

［3］胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:819-827.

［4］劉浩，蔣龍鳳.EBV相關(guān)傳染性單核細(xì)胞增多癥102例臨床分析［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7(18):8209-8212.

［5］Williams H，Mscsween K，McAulay K，et al.Analysis of immune activation and clinical events in acute infectious mononucleosis［J］.J Infect Dis，2004，190(1):63-71.

［6］布月青，楊巧芝.更昔洛韋治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥67例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2008，48(44):53-54.

［7］Balfour HH，Hokanson KM，Schacherer RM，et al.Avirologic pilot study of valacyclovir in infectious mononucleosis［J］.J Clin Virol，2007，39(1):16-21.

［8］劉明芳，蔡英健.阿糖腺苷治療兒童EB病毒感染的療效分析［J］.海峽藥學(xué)，2015，27(1):80-82.

［9］Ben-Chetrit E，Wiener-Well Y，F(xiàn)adeela A，et al.Antiphospholipid antibodies during infectious mononucleosis and their long term clinical significance［J］.J Clin Virol，2013，56(4):312-315.

［10］汪山林.單磷酸阿糖腺苷治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥療效分析［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，39(5):619-621.

［11］羅靜，黃春平，阿糖腺苷與阿昔洛韋治療傳染性單核細(xì)胞增多癥的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2014，12(5):121-122.