田 軍，熊祖明，張國輝，韓 林，熊 雯，焦衛(wèi)華，馬永鵬，周進(jìn)科

氧化應(yīng)激及免疫在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用機(jī)制進(jìn)展

田 軍，熊祖明，張國輝，韓 林，熊 雯，焦衛(wèi)華，馬永鵬，周進(jìn)科

田 軍

白癜風(fēng)是一種獲得性的皮膚病，與其他自身免疫性疾病密切相關(guān)。目前研究認(rèn)為自身免疫是白癜風(fēng)黑素細(xì)胞破壞的主要效應(yīng)階段，許多臨床和基礎(chǔ)研究亦證實此觀點。近年來諸多證據(jù)表明氧化應(yīng)激和自身免疫密切作用，共同導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞。氧化應(yīng)激可能在啟動和維持免疫應(yīng)答方面發(fā)揮重要的作用。

白癜風(fēng)；氧化應(yīng)激；自身免疫

[J Pract Dermatol, 2015, 8(6):441-445]

白癜風(fēng)是一種表皮黑素細(xì)胞減少或功能障礙引起的獲得性皮膚疾病，以邊界清晰的瓷白色色素減退斑為主要臨床表現(xiàn)[1]。迄今，白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前有氧化應(yīng)激學(xué)說、黑素細(xì)胞自毀學(xué)說、自身免疫學(xué)說、遺傳學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說和角質(zhì)形成細(xì)胞功能異常學(xué)說等多種發(fā)病理論[2]。盡管白癜風(fēng)發(fā)病理論眾多，但諸多證據(jù)表明細(xì)胞及體液免疫共同介導(dǎo)的黑素細(xì)胞破壞是白癜風(fēng)發(fā)生的主要效應(yīng)環(huán)節(jié)，而氧化應(yīng)激在啟動及維持白癜風(fēng)發(fā)病中起到重要作用[3]。本文以氧化應(yīng)激及自身免疫為切入點，關(guān)注白癜風(fēng)發(fā)病中兩者之間的相互聯(lián)系及作用。

1 氧化應(yīng)激與白癜風(fēng)

近年來大量研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者體內(nèi)及皮損局部存在氧化應(yīng)激，這提示氧化應(yīng)激可能與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)。

1.1 白癜風(fēng)存在氧化和抗氧化失衡

諸多研究表明白癜風(fēng)患者表皮存在活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）積蓄，皮損周圍角質(zhì)形成細(xì)胞及黑素細(xì)胞存在過氧化氫的積蓄[4]，且白癜風(fēng)患者表皮及血清中抗氧化酶水平明顯降低，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶[5]，超氧化物歧化酶[6]，6-磷酸葡萄糖脫氫酶[7]等。Schallreuter等[8]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在高水平的四氫生物蝶呤及其異構(gòu)體，生物蝶呤相關(guān)產(chǎn)物可以進(jìn)一步刺激過氧化氫等ROS的生成，加劇氧化失衡。此外，線粒體功能障礙可能是ROS上升的主要原因。Prignano等[9]發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的角質(zhì)形成細(xì)胞線粒體的超微結(jié)構(gòu)存在明顯改變，表現(xiàn)為線粒體內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)腫脹，線粒體嵴重排。作者還發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者表皮細(xì)胞和外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中線粒體生物功能亦存在異常，白癜風(fēng)患者皮損周邊角質(zhì)形成細(xì)胞中線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換小孔開放，膜電位去極化、線粒體活性降低，ROS 產(chǎn)生過量。Dell等[10]亦發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者PBMC中亦存在ROS積蓄、細(xì)胞氧化-抗氧化失衡、線粒體膜電位降低，線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，線粒體跨膜心磷脂分布改變，電子呼吸鏈復(fù)合物活性降低，導(dǎo)致黑素細(xì)胞更易發(fā)生由過氧化氫異丙苯誘導(dǎo)的凋亡。

1.2 氧化應(yīng)激抑制黑素合成

研究表明高水平的生物蝶呤生成可以抑制黑素代謝相關(guān)酶活性，如甲基苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸酶等[11]。局部及系統(tǒng)高水平的過氧化氫還可以導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)的改變，造成黑素細(xì)胞酪氨酸酶前體氨基酸苯丙氨酸的攝入紊亂[12]。氧化應(yīng)激還可以抑制阿黑皮素原來源的生物活性鈦段促腎上腺皮質(zhì)激素和黑素細(xì)胞刺激素的活性，其可激活胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)黑素合成關(guān)鍵酶，如酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1 （tyrosinase-related protein 1，TYRP-1）、酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（tyrosinase-related protein 2，TYRP-2）等[13,14]。ROS積蓄還可以造成脂質(zhì)過氧化，DNA損傷，前炎癥因子產(chǎn)物的上升，誘導(dǎo)抗黑素合成細(xì)胞因子的釋放。此外，氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)二羥苯丙氨酸形成復(fù)合物與酪氨酸酶結(jié)合，抑制酪氨酸酶活性而干預(yù)黑素合成[15]。

1.3 氧化應(yīng)激直接損傷黑素細(xì)胞

Jimbow等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)的黑素細(xì)胞較正常人黑素細(xì)胞對氧化應(yīng)激損傷的敏感性明顯增高，且白癜風(fēng)患者存在氧化及抗氧化失衡，這提示氧化應(yīng)激可能在黑素細(xì)胞破壞中發(fā)揮著重要作用。作者還發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可導(dǎo)致黑素細(xì)胞TYRP-1穩(wěn)定性下降，黑素合成相關(guān)代謝毒物聚集，導(dǎo)致ROS水平進(jìn)一步升高，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，破壞膜三維結(jié)構(gòu)，使胞膜通透性和穩(wěn)定性下降，引起黑素細(xì)胞的直接裂解死亡。堅哲等[17,18]研究發(fā)現(xiàn)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf 2）/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信號通路在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激下皮膚穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，對白癜風(fēng)黑素細(xì)胞氧化應(yīng)激高敏感性損傷提供了可能的解釋。Nrf2/ARE是主要的抗氧化信號通路，可參與調(diào)節(jié)抗氧化保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄，保護(hù)細(xì)胞免受氧化及化學(xué)劑誘導(dǎo)的應(yīng)激損害。研究表明，Nrf 2/ARE信號通路可以通過調(diào)節(jié)器下游的抗氧化基因人血紅素加氧酶1 （human heme oxygenase1，HO-1）的表達(dá)保護(hù)過氧化氫誘導(dǎo)的人黑素細(xì)胞損傷。體外細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)黑素細(xì)胞存在Nrf2核轉(zhuǎn)位的減少及轉(zhuǎn)錄活性的下降，造成下游抗氧化基因HO-1的表達(dá)下降，導(dǎo)致氧化應(yīng)激耐受功能障礙。體內(nèi)血清學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清較正常人血清HO-1明顯降低，這進(jìn)一步提示Nrf 2/ARE及其下游抗氧化基因HO-1在白癜風(fēng)發(fā)病中的重要作用。Ozel等[19]對氧化應(yīng)激相關(guān)疾病研究表明，叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）激活可以誘導(dǎo)抗氧化蛋白的基因修飾，發(fā)揮抗氧化作用。他們還發(fā)現(xiàn)FOXO3a基因多態(tài)性與白癜風(fēng)呈密切相關(guān)，且白癜風(fēng)患者較對照組FOXO3a蛋白水平明顯下降，其可能參與到白癜風(fēng)的抗氧化失衡中。龔晴麗等[20]研究發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺的自氧化可以抑制線粒體鈣離子內(nèi)流，抗氧化酶基因表達(dá)也進(jìn)一步受到抑制，導(dǎo)致氧自由基過量蓄積，加劇氧化應(yīng)激程度。林茂等[21]發(fā)現(xiàn)ROS可直接損傷DNA，使蛋白及脂質(zhì)過氧化，激活應(yīng)激活化蛋白激酶、p38、絲裂原活化蛋白激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶等信號通路，促進(jìn)下游信號分子磷酸化，啟動半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶6、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶等凋亡途徑，導(dǎo)致黑素細(xì)胞凋亡。此外，相關(guān)白癜風(fēng)臨床研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用口服或局部外用抗氧化劑取得了較好的療效，這也為白癜風(fēng)氧化應(yīng)激發(fā)病學(xué)說提供了有力依據(jù)[22]。

2 自身免疫與白癜風(fēng)

近年來白癜風(fēng)黑素細(xì)胞免疫損傷機(jī)制的相關(guān)研究認(rèn)為，異常免疫應(yīng)答是黑素細(xì)胞破壞的關(guān)鍵效應(yīng)環(huán)節(jié)。

2.1 體液免疫與白癜風(fēng)

患者外周血中含有多種自身抗體，研究表明多數(shù)自身抗體與白癜風(fēng)的發(fā)病并沒有明顯相關(guān)性，而黑素細(xì)胞自身抗原特異性抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度、活動性等密切相關(guān)，提示體液免疫在白癜風(fēng)發(fā)病中起到重要作用[23]。這些抗體屬于G類免疫球蛋白，在白癜風(fēng)皮損基底層可見其與補體C3的沉積[24]。前期研究者根據(jù)患者血清中的自身抗體，利用不同的方法明確了多種黑素細(xì)胞分化抗原，包括酪氨酸酶，TRP-1，TRP-2，gp100，轉(zhuǎn)錄因子 SOX 9、SOX 10，濃縮黑素的激素受體1等[25]。根據(jù)患者特異性自身抗體的水平，可以作為預(yù)測白癜風(fēng)發(fā)病的重要指標(biāo)[26]。

2.2 細(xì)胞免疫與白癜風(fēng)

研究表明部分進(jìn)展期白癜風(fēng)患者皮損周圍出現(xiàn)紅暈，免疫組化研究發(fā)現(xiàn)真表皮交界處可見CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，白癜風(fēng)患者外周血存在高頻率的黑素細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL），可以釋放B型顆粒酶、穿孔素、干擾素-γ，皮損處浸潤的CTL可特異性殺傷黑素細(xì)胞，引起皮膚色素脫失[27,28]。利用HLA-A2/ TYR(369-377)、gp100(280-288) 、gp100(209-217)或MART-1(26-35)四聚體進(jìn)行流式細(xì)胞分析，白癜風(fēng)患者皮損邊緣及外周血中特異T淋巴細(xì)胞群明顯增加，具有黑素細(xì)胞殺傷活性[29,30]。其次，白癜風(fēng)患者外周血中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量及比率也發(fā)生異常，T淋巴細(xì)胞人類白細(xì)胞DR抗原表達(dá)顯著增加，增生和黏附能力均顯著加強(qiáng)，皮損周圍浸潤的淋巴細(xì)胞由外周血向皮膚歸巢，急性向1型效應(yīng)功能轉(zhuǎn)化，具有強(qiáng)的細(xì)胞毒性[31,32]。此外，在TRP2-180肽段免疫誘導(dǎo)的白癜風(fēng)小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)TRP2-180特異性CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量與小鼠色素脫失面積成正比。以上證據(jù)均提示細(xì)胞免疫與白癜風(fēng)黑素細(xì)胞破壞有密不可分的關(guān)系[33]。

2.3 免疫紊亂與白癜風(fēng)

Bassiouny等[34]發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期白癜風(fēng)皮損表皮存在的輔助性T 淋巴細(xì)胞17亞群可以釋放白細(xì)胞介素（IL）-17，而與正常人相比，白癜風(fēng)患者表皮及血清中IL-17都是上調(diào)的。這種細(xì)胞因子可以活化以成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等為代表的多種免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)釋放前炎癥因子，如：IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激集落因子等，招募形成局部炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步激活單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等與白癜風(fēng)密切相關(guān)的免疫細(xì)胞。體外研究還表明，培養(yǎng)的原代人黑素細(xì)胞，利用白介素-17A刺激后可以減少黑素的生成，下調(diào)黑素合成中的關(guān)鍵的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，減少抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，這提示了IL-17A對黑素細(xì)胞功能及活性都具有負(fù)面的影響[35]。

近期研究表明調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory cell，Treg）在白癜風(fēng)發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。外周血中的Treg細(xì)胞通過抑制自反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞激活及增生發(fā)揮著維持外周免疫耐受的功能。另外，進(jìn)展期白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量減少，且其Treg細(xì)胞功能也明顯受損[36]。Abdallah等[37]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞與正常對照組相比明顯減少，白癜風(fēng)患者皮損及皮損周圍Treg細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。研究者還發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者轉(zhuǎn)化生長因子-β 和IL-10的分泌存在障礙，而其可促進(jìn)Treg細(xì)胞的增生和功能的發(fā)育。近期研究表明激活小鼠Treg細(xì)胞可以明顯抑制白癜風(fēng)皮損的形成[38]。以上研究提示未來白癜風(fēng)的治療策略有可能以Treg細(xì)胞為靶點。

目前白癜風(fēng)被廣泛認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，流行病學(xué)研究及臨床研究證據(jù)表明，白癜風(fēng)患者存在自身免疫紊亂[39]，免疫調(diào)節(jié)劑治療白癜風(fēng)的良好反應(yīng)也為白癜風(fēng)免疫發(fā)病機(jī)制提供了重要證據(jù)[40]。

3 白癜風(fēng)中氧化應(yīng)激與自身免疫的相互作用

前期研究提示氧化應(yīng)激及自身免疫在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的相互作用并不明確，但近期相關(guān)研究表明兩者在白癜風(fēng)發(fā)病過程中可能相互協(xié)同，相互影響。白癜風(fēng)表皮ROS積蓄可以在周圍細(xì)胞中積累并逐漸形成毒性效應(yīng)，使表皮微環(huán)境及免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)出慢性炎癥性環(huán)境[41]。急性及慢性的氧化應(yīng)激還可以修飾黑素細(xì)胞結(jié)構(gòu)或者功能蛋白，轉(zhuǎn)化為新抗原，啟動自身免疫應(yīng)答[42]。另外，半抗原理論（haptenation theory）指出，高濃度過氧化氫可上調(diào)酪氨酸酶鄰位酚類下游產(chǎn)物水平，存在基因多態(tài)性的白癜風(fēng)酪氨酸酶可與其結(jié)合轉(zhuǎn)化為活性鄰位醌類，并與酪氨酸酶共價結(jié)合，這個過程可修飾酪氨酸酶變?yōu)樾驴乖?，被免疫系統(tǒng)所識別，啟動自身免疫，損傷黑素細(xì)胞導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生[43]。

Van Den Boorn等[44]研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)氧化劑可以促進(jìn)黑素細(xì)胞分化抗原的加工及出泡釋放，最終激活樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)CTL活化，產(chǎn)生對黑素細(xì)胞的特異性殺傷。張雅君等[45]研究表明黑素細(xì)胞在氧化應(yīng)激刺激時，細(xì)胞內(nèi)的鈣網(wǎng)織蛋白（calreticulin，CRT）外翻于細(xì)胞表面，并扮演著“eat me ”信號的角色，參與黑素細(xì)胞的凋亡，同時CRT又能通過促進(jìn)炎癥因子的釋放進(jìn)一步參與誘導(dǎo)異常免疫應(yīng)答。研究還發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清CRT明顯升高，且活動期患者血清CRT高于穩(wěn)定期患者，這提示氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的CRT外翻可能參與白癜風(fēng)的免疫發(fā)病。

氧化應(yīng)激及自身免疫共同存在于白癜風(fēng)，他們在啟動及維持白癜風(fēng)中起到不同的作用。在Laddha等[46]報道的白癜風(fēng)病例對照研究中，抗黑素細(xì)胞抗體水平，提示了自身免疫的過程，而脂質(zhì)過氧化水平，展示了氧化應(yīng)激的水平，研究者發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)起始階段，脂質(zhì)過氧化水平升高，相反持續(xù)時間長的白癜風(fēng)患者體內(nèi)抗體水平增高，這提示氧化應(yīng)激在白癜風(fēng)起始階段較自身抗體發(fā)揮主要的作用。而ROS積蓄可能改變黑素合成相關(guān)的結(jié)構(gòu)蛋白，如酪氨酸酶等，使其具有免疫源性，進(jìn)一步繼發(fā)自身免疫，參與到黑素細(xì)胞破壞過程，自身免疫及氧化應(yīng)激相互作用，啟動或者放大白癜風(fēng)黑素細(xì)胞的破壞[47]。

4 小結(jié)

綜上所述，氧化應(yīng)激及自身免疫在白癜風(fēng)發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，越來越多的證據(jù)表明自身免疫和氧化應(yīng)激相互作用，協(xié)同形成相關(guān)作用信號，參與黑素細(xì)胞破壞。研究和揭示氧化應(yīng)激及自身免疫的內(nèi)在聯(lián)系對白癜風(fēng)的病因研究具有重要的意義，可進(jìn)一步豐富和完善白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。

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New progress in oxidative stress and autoimmune in vitiligo

TIAN Jun，XIONG Zu-ming，ZHANG Guo-hui，et al
Department of Dermatology, polyclinic of 63600 Forces Command of PLA, Lanzhou 732750, China

Vitiligo is an acquired dermatological disease frequently associated with autoimmune disorders. Currently, the autoimmune theories are considered to be the most accredited hypothesis of melanocytes destruction mechanism in vitiligo, which sustained by many important clinical and experimental evidences. A growing body of evidences shows that there are close interactions between oxidative stress and autoimmune, which lead to the destruction of melanocytes. In this scenario, oxidative stress might play an important role in triggering and maintaining the autoimmune process of vitiligo.

Vtiligo；Oxidative stress；Autoimmune

R758.41

A

1674-1293(2015)06-0441-05

2015-08-17

2015-10-30）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150612

732750 蘭州，解放軍63600部隊司令部門診部皮膚科（田軍，熊祖明，張國輝，韓林，熊雯，焦衛(wèi)華，周進(jìn)科），解放軍63600部隊后勤部衛(wèi)生處（馬永鵬）

田軍，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：白癜風(fēng)黑素細(xì)胞損傷機(jī)制研究，E-mail: sydpg@126.com

周進(jìn)科，E-mail: 1900776890@qq.com