賴(lài)曉宇 黃培生 劉桂芬

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·論著·

乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響

賴(lài)曉宇 黃培生 劉桂芬

結(jié)核, 肺/藥物療法; 抗結(jié)核藥; 藥物性肝損傷; 乙型肝炎表面抗原

肺結(jié)核是由于患者肺部受到結(jié)核分枝桿菌感染后發(fā)生的肺部感染性疾病，是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，屬于嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。我國(guó)對(duì)肺結(jié)核患者極為重視，免費(fèi)為肺結(jié)核患者提供抗結(jié)核組合藥，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低了我國(guó)結(jié)核病的發(fā)病率。隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物聯(lián)合規(guī)范化運(yùn)用，肺結(jié)核的治療效果得到了有效的提高。但是臨床治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分抗結(jié)核藥物會(huì)對(duì)患者肝功能造成不同程度的損傷，甚至可導(dǎo)致治療的中斷及病程延長(zhǎng)[3-4]。本研究通過(guò)對(duì)肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后肝功能損傷進(jìn)行分析研究，為臨床結(jié)核病治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《抗結(jié)核藥品使用手冊(cè)》中肺結(jié)核相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定[5]。

肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：以血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及血清總膽紅素(TBL)作為判斷依據(jù)。ALT≥2×正常值上限(upper limits of normal，ULN)或TBL≥2×ULN[6]。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；(2)年齡20～75歲；(3)與患者及家屬簽署知情同意書(shū)；(4)治療前肝功能均正常；(5)所有患者均未接受抗病毒治療及預(yù)防性護(hù)肝治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用其他對(duì)肝臟有損傷的藥物；(2)患有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病及精神病患者；(3)有長(zhǎng)期飲酒史患者；(4)未按規(guī)定未能及時(shí)用藥并影響療效判定者；(5)合并其他病毒性肝炎及慢性肝病者；(6)HIV感染者。

三、一般資料

收集2010年2月至2014年1月來(lái)我站就診的活動(dòng)性肺結(jié)核患者190例，病程1～11年，治療前均進(jìn)行乙型肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)“乙肝”)表面抗原(HBsAg)檢測(cè)，其中HBsAg陰性者82例(對(duì)照組)，HBsAg陽(yáng)性者108例(觀察組)，后者加測(cè)乙肝5項(xiàng)指標(biāo)。對(duì)照組，其中男53例，女29例，年齡20～71歲，平均年齡(48.46±7.25)歲。觀察組按乙肝5項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果分為：?jiǎn)侮?yáng)(僅HBsAg陽(yáng)性)58例，其中男37例，女21例，年齡21～69歲，平均年齡(49.12±8.35)歲；小三陽(yáng)[HBsAg、乙肝E抗體(hepatitis B E antibody，HBeAb)、抗乙肝核心抗體(anti hepatitis B core antibody，抗HBC)]均為陽(yáng)性31例，其中男20例，女11例，年齡22～72歲，平均年齡(49.84±9.04)歲；大三陽(yáng)(HBsAg、HBeAg、抗HBC)均為陽(yáng)性19例，其中男12例，女7例，年齡20～67歲，平均年齡(47.56±7.12)歲。組間在性別(χ2=0.48,P>0.05)、年齡(t=1.02，P>0.05)、年齡≥60歲所占比率(χ2=0.625，P>0.05)、病程(χ2=0.86，P>0.05)、文化程度(χ2=0.75，P>0.05)和體質(zhì)量(χ2=0.87，P>0.05)等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

四、治療及處理方法

常規(guī)治療處理：兩組患者均采用抗結(jié)核化療方案，抗結(jié)核治療中未使用預(yù)防性護(hù)肝藥物及抗病毒治療。異煙肼(H)0.30 g·d-1·次-1，利福平(R)(0.45～0.60) g·d-1·次-1(體質(zhì)量小于50 kg用0.45 g，體質(zhì)量大于50 kg用0.60 g)，乙胺丁醇(E)0.75 g·d-1·次-1，吡嗪酰胺(Z)1.50 g·d-1·次-1?？菇Y(jié)核藥物均為每日頓服。化療方案：2HRZE/4HR?；?個(gè)月，每15 d檢測(cè)1次患者肝功能情況，出現(xiàn)肝功能損傷后7 d檢測(cè)1次。

肝損傷處理：(1)單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損傷，轉(zhuǎn)氨酶<3倍ULN,無(wú)明顯癥狀，無(wú)黃疸，可在密切觀察下保肝治療，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治療密切觀察。(2)轉(zhuǎn)氨酶≥3 ULN，有癥狀或血膽紅素≥3 ULN，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治療密切觀察。(3)轉(zhuǎn)氨酶≥5 ULN，立即停用所有抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損傷住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)積極采取搶救措施。護(hù)肝藥用復(fù)方甘草酸苷注射液(美能)40 mg/次，1次/d，靜脈滴注。

五、設(shè)備及試劑來(lái)源

采用全自動(dòng)生化分析儀(iChem 340，深圳市庫(kù)貝爾生物科技有限公司)檢測(cè)血清ALT、TBL，乙肝血清標(biāo)記物5項(xiàng)檢測(cè)(酶聯(lián)免疫法)采用北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司試劑盒。

六、觀察指標(biāo)

觀察并記錄全部患者出現(xiàn)肝功能損傷的例數(shù)、ALT、TBL值的變化情況、肝損傷發(fā)生及恢復(fù)時(shí)間。肝損傷診斷由2名主治以上醫(yī)師采用雙盲法按診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格交叉復(fù)核診斷，如有分歧經(jīng)討論或由第三名研究者協(xié)助診斷。生化指標(biāo)的檢測(cè)嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室操作流程進(jìn)行，并且由1名中級(jí)職稱(chēng)檢驗(yàn)師進(jìn)行質(zhì)量控制及指標(biāo)結(jié)果的校對(duì)。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者出現(xiàn)肝功能損傷情況比較

觀察組出現(xiàn)肝功能損傷33例，肝損傷率30.56%；對(duì)照組出現(xiàn)肝功能損傷10例，肝損傷率12.20%；觀察組經(jīng)抗結(jié)核治療后肝損傷率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.974，P<0.01)(表1)。

表1 兩組患者出現(xiàn)肝功能損傷情況比較

二、觀察組不同程度乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的肝損傷率比較

單陽(yáng)患者肝損率為15.52%，小三陽(yáng)患者肝損傷率為35.48%，大三陽(yáng)患者肝損傷率為68.42%，見(jiàn)表2。隨HBV感染程度的加重(單陽(yáng)、小三陽(yáng)、大三陽(yáng))肝損傷率呈上升趨勢(shì)，小三陽(yáng)患者肝損傷率與單陽(yáng)比較，χ2=4.623，P<0.05；大三陽(yáng)患者肝損傷率與單陽(yáng)比較，χ2=1.963，P<0.05；大三陽(yáng)患者肝損傷率與小三陽(yáng)比較，χ2=5.120，P<0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 觀察組不同程度HBV感染患者的肝損傷率比較

三、 兩組患者肝損傷程度比較

觀察組抗結(jié)核治療后ALT、TBL指標(biāo)及肝損傷恢復(fù)時(shí)間均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)(表3)。

四、對(duì)照組及觀察組不同HBV感染患者肝損傷發(fā)生時(shí)間比較

HBV感染患者肝損傷發(fā)生的高峰期集中在15 d內(nèi)，單陽(yáng)與對(duì)照組在15 d內(nèi)發(fā)生肝損傷的率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.805，P>0.05)，而小三陽(yáng)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.946，P<0.01)，大三陽(yáng)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.827，P<0.01)，小三陽(yáng)與大三陽(yáng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=50 702，P<0.05)。其中15 d內(nèi)對(duì)照組發(fā)生肝損傷率為1.22%，單陽(yáng)肝損傷率為3.45%，小三陽(yáng)肝損傷率為16.13%，大三陽(yáng)肝損傷率為47.37%(表4)。

表3 兩組患者治療后ALT、TBL、肝損傷恢復(fù)時(shí)間比較

表4 對(duì)照組及觀察組不同HBV感染患者肝損傷發(fā)生時(shí)間比較

注 括號(hào)外的數(shù)據(jù)代表各組患者在此時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生肝損傷的例數(shù)，括號(hào)內(nèi)的數(shù)據(jù)代表各組患者在此時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生的肝損傷率(%)

討 論

目前臨床治療肺結(jié)核主要以早期、適量、聯(lián)用、規(guī)律、全程為治療原則，不同的病癥采用不同的藥物治療方法[7-8]。常見(jiàn)的治療肺結(jié)核的方法為抗結(jié)核藥物治療。有研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致患者肝損傷的發(fā)生率在10%～30%。隨著全球抗結(jié)核疫情的蔓延，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷已經(jīng)位居藥物性肝病的第三位，占藥物性肝炎的40%左右[9]。引起肝損傷常見(jiàn)的抗結(jié)核藥物包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺，同時(shí)在治療時(shí)聯(lián)合用藥提高肝損傷的發(fā)生率[10]。這些藥物主要是通過(guò)藥物本身或代謝產(chǎn)物的不良反應(yīng)直接或間接的對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性，主要表現(xiàn)于肝細(xì)胞壞死、變性、肝內(nèi)淤膽，阻斷肝細(xì)胞重要的代謝途徑及膽汁排泄功能等間接的損傷肝細(xì)胞[11]。肝損傷檢測(cè)指標(biāo)表現(xiàn)在ALT、AST、TBL等指標(biāo)的異常升高。藥物性肝炎是最主要的不良反應(yīng)，可直接影響患者治療規(guī)則、全程服藥及抗結(jié)核療效[12-13]。HBsAg陽(yáng)性患者無(wú)論其肝功能是否正常，其肝臟均存在不同程度的病理?yè)p傷。肝臟損傷時(shí)，肝血流灌注異常，血流量減少，從而降低藥物的清除率[14]。

本研究結(jié)果顯示，肺結(jié)核合并HBV感染患者抗結(jié)核治療后肝損傷率顯著高于非合并HBV感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且對(duì)肺結(jié)核合并HBV感染患者中不同HBV感染程度的肝損傷率分析發(fā)現(xiàn)，隨著HBV感染的加重(單陽(yáng)、小三陽(yáng)、大三陽(yáng))，肝損傷率呈上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過(guò)對(duì)兩組患者治療前后ALT、TBL指標(biāo)及肝功能恢復(fù)時(shí)間檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核合并HBV感染患者治療后，ALT、TBL指標(biāo)及肝功能恢復(fù)時(shí)間顯著高于非合并HBV感染患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷發(fā)生的時(shí)間集中在抗結(jié)核治療的1個(gè)月內(nèi)，尤其合并HBV感染患者肝損傷發(fā)生的高峰為15 d內(nèi)，并隨著HBV感染程度的加深發(fā)生的時(shí)間越早，說(shuō)明抗結(jié)核治療對(duì)肺結(jié)核合并HBV感染患者肝功能的損傷程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)非HBV感染患者的損傷，因此可以得出，HBV感染是肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療的危險(xiǎn)因素之一。肺結(jié)核患者治療前進(jìn)行乙肝表面抗原檢測(cè)尤其重要，并密切監(jiān)測(cè)合并HBV感染者的肝功能情況，對(duì)這類(lèi)患者治療開(kāi)始階段宜每1～2周復(fù)查1次肝腎功能，1個(gè)月后每2周復(fù)查1次肝功能，經(jīng)過(guò)2個(gè)月監(jiān)測(cè)未見(jiàn)異常者改為每1～2個(gè)月監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷的發(fā)生。在抗結(jié)核治療的同時(shí)，根據(jù)肺結(jié)核患者不同病情，采用復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方益肝靈、葡醛內(nèi)酯等保肝藥輔助治療，減輕藥物對(duì)肝功能的損傷[15-18]。

綜上所述，抗結(jié)核治療對(duì)肺結(jié)核患者的肝功能有不同程度的損傷，對(duì)于高危人群如合并HBV感染患者，治療時(shí)給予合理的保肝治療，可減少藥物性肝炎的發(fā)生[19-20]，對(duì)保證患者治療規(guī)則、全程服藥具有重要意義。但是抗結(jié)核治療造成肝損傷與患者年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、飲酒嗜好、遺傳因素、免疫狀態(tài)、HIV感染、丙型肝炎、個(gè)體差異、既往肝病史等因素均有不同程度的關(guān)系，本研究由于樣本容量及研究時(shí)間有限，未能對(duì)其他因素進(jìn)行分析研究，因此臨床還需擴(kuò)大樣本范圍及研究時(shí)間、內(nèi)容進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

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(本文編輯：王然 薛愛(ài)華)

Effects of positive hepatitis B surface antigen on liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

LAI Xiao-yu，HUANG Pei-sheng，LIU Gui-fen.

Department of Tuberculosis，Chronic Disease Prevention and Control Station of Huicheng District,Huizhou,Guangdong 516001,China

LAI Xiao-yu，Email:871995770@qq.com

Objective To explore the effects of positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) on liver injury caused by anti-tuberculosis (TB) drugs. Methods One hundred and eight patients with positive HBsAg out of 190 pulmonary TB cases visited the station from February 2010 to January 2014 were enrolled in the observation group, and the other 82 cases with negative HBsAg were in control group. The status of liver function damage and degree of damage after anti-TB treatment of the two groups were compared. SPSS 19.0 was used for data analysis.ttest was applied in comparison of quantitative data and Chi-square test was used in the comparison of categorical variables．P<0.05 was considered statistically significant. Results The liver damage rate of observation group (30.56%, 33/108) was significantly higher than that of the control group (12.20%, 10/82), and the difference was statistically significant (χ2=8.974，P<0.05). The liver damage rates of observation group increased with the severing infection of hepatitis B virus (HBV)(singal positive; HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive), which were 15.52% (9/58), 35.48% (11/31) and 68.42% (13/19) respectively. The differences of the liver damage rates among different degree of HBV infection were significant (HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=4.623,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=1.963,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive:χ2=5.120,P<0.05). The alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBL) of observation group were (394.25±48.39)U/L and (91.83±19.02) μmol/L, which were significantly higher than those of the control group ((247.61±52.48) U/L and (48.15±12.91) μmol/L)(t=19.946,18.828, allP<0.01). The recovery time from liver damage of observation group (28.09±15.32) day was significantly longer than that of the control group (11.26±7.34) day (t=10.004,P<0.01). Conclusion The liver damage induced by anti-TB drugs of patients with positive HBsAg is significantly more serious than that of patients with negative HBsAg, and liver damage aggravates with the severing infection of HBV, so that positive HBsAg has obvious effects on liver damage induced by anti-TB drugs.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Hepatitis B surface antigens

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.011

516001 廣東省惠州市惠城區(qū)慢性病防治站結(jié)核科

賴(lài)曉宇，Email：871995770@qq.com

2014-08-07)