向莉,鐘麗,葉華,張振華,羅惠群,王麗英

熱療聯(lián)合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌臨床觀察

向莉,鐘麗,葉華,張振華,羅惠群,王麗英

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州646000)

目的：評價深部熱療聯(lián)合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌療效及毒性反應(yīng)。方法：IIb-IIIb期病理確診宮頸癌初治患者被分為兩組。研究組采用順鉑同步放化療+熱療，對照組采用順鉑同步放化療。比較兩組患者的近期療效、局控率、生存率及毒性反應(yīng)。結(jié)果：研究組的有效率為100%，對照組有效率為85.7%。研究組2年局控率和生存率分別為100%和95.3%，對照組2年局控率和總生存率是92.2%和100%。研究組2年局控率高于對照組（P＜0.05)。兩組患者急性和晚期毒性反應(yīng)比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：熱療聯(lián)合同期放化療能提高局部晚期宮頸癌的局控率，有較好的耐受性，沒有明顯增加毒性反應(yīng)，還需要增加樣本量及延長隨訪時間驗(yàn)證其臨床價值。

熱療;放化療;宮頸癌

宮頸癌在全球范圍內(nèi)是僅次于乳腺癌威脅婦女生命健康的第二大腫瘤[1]，75%宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國家[2]。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)已為局部晚期，同期放化療成為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期宮頸癌的五年生存率分別為58.1%～66.6%、32.5%～48.7%、8.2%～19.5%[3]。提高局部控制率是宮頸癌治療的主要目標(biāo)[4]。由于局部晚期宮頸癌多數(shù)腫瘤體積較大、浸潤范圍廣及伴有淋巴結(jié)、脈管等轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致療效欠佳。I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)聯(lián)合熱療對于腫瘤大于4 cm的宮頸癌患者有較好的耐受性和效果[5]。目前認(rèn)為熱療與放化療有相互協(xié)同增效作用，近年來熱療聯(lián)合放療已用于臨床治療局部晚期宮頸癌患者。我們采用熱療聯(lián)合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌，現(xiàn)將臨床療效和毒性反應(yīng)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月至2012年9月我科收治的85名宮頸癌初治患者作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為鱗癌。②臨床分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)標(biāo)準(zhǔn)，分期為IIb-IIIb期，年齡小于70歲。③KPS評分在70分以上。④預(yù)計生存時間超過半年。⑤白細(xì)胞≥4×109/L，血小板≥100×109/L。⑥肝腎功正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期宮頸癌。②不能準(zhǔn)確敘述治療反應(yīng)。③嚴(yán)重心肺功能損害。④合并嚴(yán)重精神病。患者隨機(jī)分為兩組，研究組共43名，接受熱療配合順鉑同期放化療；對照組共42名，僅采用順鉑同期放化療。兩組患者在病理類型、分期及KPS評分等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方案

1.2.1 使用醫(yī)科達(dá)直線加速器6MV或15MV-X線常規(guī)方式放療

采用前后對穿野或四野盒式照射50Gy/25F/5W（30 Gy以后中間擋鉛4～5 cm加量至50 Gy）；擋鉛以后加192 Ir單管施源器（國產(chǎn)威達(dá)WD-HDR18型192 Ir后裝治療機(jī)）腔內(nèi)放療，A點(diǎn)劑量36～42 Gy（6 Gy/次，6～7次，每周兩次）；后裝治療當(dāng)天不作外照射。

1.2.2 同期化療及輔助治療

自外照射第1 d起開始同期時化療，順鉑40 mg/m2，每周1次靜脈滴注。兩組患者在治療期間均采用碘伏陰道沖洗，每日2次，以減輕局部炎癥及粘連。有重度貧血患者可考慮輸血治療。

1.2.3 熱療

熱療設(shè)備為深圳先科醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn)的SR-1 000腫瘤射頻熱療儀。放療后30 min至1 h內(nèi)聯(lián)合熱療，熱療頻率40.68 MHz，電容式加熱；電極板直徑20～25 cm；治療時的入射功率500～800 W,反射功率20～40 W；自直腸或陰道溫度達(dá)40℃開始治療60 min，熱敏電阻測溫計，精確度±0.1℃，采用3組測溫點(diǎn)：皮膚測溫點(diǎn)、直腸測溫點(diǎn)和陰道測溫點(diǎn)，皮膚平均溫度38.7℃～39.2℃，直腸、陰道平均穩(wěn)定溫度40℃～41℃，每周2次，每次間隔72 h，共8～12次。

1.3 療效及毒性評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察結(jié)局包括近期療效，總生存，局部控制及急性、晚期毒性反應(yīng)。依據(jù)實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評價治療療效。完全緩解（complete response,CR）：所有目標(biāo)病灶消失。部分緩解（partial response,PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%。疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。有效率包括CR+PR所占比例。

放化療期間急性不良反應(yīng)評估參照藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V4.0（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）。晚期毒性參照放射治療腫瘤組（radiation therapy oncology group,RTOG）/歐洲組織研究和治療癌癥(european organization for research and treatmentofcancer，EORTC）晚期放射損傷標(biāo)準(zhǔn)評估不良反應(yīng)。

放療結(jié)束后3月復(fù)查MRI評價近期療效。治療結(jié)束第1～2年患者每3月復(fù)查1次，第3年起每半年復(fù)查1次，包括盆腔MRI或CT、腹部B超、胸部X線、骨掃描、婦科檢查、宮頸刷片等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究的終點(diǎn)為患者出現(xiàn)死亡或失訪。采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行計算。分類資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，評估患者總生存率（overall survival rate，OS）及局部控制率（local control rate，LC），并繪制生存曲線。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者隨訪至2014年12月。研究組中位年齡為43（26～69）歲，中位隨訪時間為36（27～46）月；對照組中位年齡為42（28～68）歲，中位隨訪時間為35（26～46）月，兩組患者中位年齡及隨訪時間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.1 近期療效

研究組有37例患者達(dá)到CR，達(dá)到PR有6例，總有效率為100%；對照組CR 32例，PR 4例，剩余6例患者為SD，總有效率為85.7%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義P＜0.05（表1）。

表1 兩組近期療效比較

兩組患者在胃腸道反應(yīng)、骨髓移植、直腸反應(yīng)、放射性膀胱炎等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療中沒有觀察到4度及以上的胃腸道直腸、膀胱和皮膚放射反應(yīng)。隨訪過程中兩組均無患者出現(xiàn)3度及以上的晚期不良反應(yīng)。研究組患者中有3例患者出現(xiàn)脂肪硬結(jié)，伴輕度疼痛，治療結(jié)束后自行緩解，無患者出現(xiàn)皮下燙傷等（表2）。

2.2 毒性反應(yīng)

表2 研究組與對照組不良反應(yīng)比較

3 討論

中國科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對2131例宮頸癌調(diào)查發(fā)現(xiàn)II-III期宮頸癌占89.5%[3]，局部晚期宮頸癌常合并不良預(yù)后因素，單純手術(shù)或放療常不能達(dá)到滿意的治療效果。分析其原因可能與局部腫塊較大、有較多乏氧細(xì)胞所致。腫瘤熱療利用有關(guān)物理能量在組織中沉淀而產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度，并維持一定時間，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞又不致?lián)p傷正常組織的目的，同時還能與放化療產(chǎn)生協(xié)同作用［6］。癌細(xì)胞線粒體膜、溶酶體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜在熱療后均發(fā)生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導(dǎo)致胞膜破裂，胞漿外溢，癌細(xì)胞死亡。熱療能誘導(dǎo)促細(xì)胞凋亡基因，如野生型p53、TNF、bax等的表達(dá)；能下調(diào)細(xì)胞凋亡抑制基因，如突變型p53、Bcl-2等的表達(dá)。熱療除了細(xì)胞毒作用外，還可改變腫瘤內(nèi)微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能，從而起抗腫瘤作用。腫瘤內(nèi)血管和微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能有別于正常組織：首先，瘤內(nèi)的毛細(xì)血管由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，缺乏彈性基底膜，內(nèi)皮細(xì)胞缺陷部分由瘤細(xì)胞填補(bǔ)，腫瘤細(xì)胞增殖時阻塞血流，造成低氧、低PH狀態(tài)，增強(qiáng)了熱對腫瘤細(xì)胞的熱損傷；其次，腫瘤內(nèi)血流少于正常組織，熱引起腫瘤內(nèi)血流的增加少于正常組織，因此腫瘤內(nèi)熱的消散比正常組織慢，這種不完善的腫瘤血管易遭受熱損傷。熱療還可通過抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其產(chǎn)物的表達(dá)而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及其細(xì)胞外基質(zhì)的再塑性，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移[7]。高溫還有助于殺傷對放射線不敏感的乏氧細(xì)胞；同時阻礙放射損傷DNA雙鏈的修復(fù)。在細(xì)胞代謝周期中,S期對放、化療不敏感,而對熱療敏感,而細(xì)胞代謝的M期和G1,G2期對放、化療敏感,而對熱療不敏感。熱療和放化療聯(lián)合治療晚期宮頸癌具有互補(bǔ)作用[8]。

已有研究證實(shí)熱療聯(lián)合放化療能夠?qū)⑼砥趯m頸癌的五年生存率提高至66.1%[9]。趙秀華[10]等通過比較熱療聯(lián)合放療與單純放療治療中晚期宮頸癌，發(fā)現(xiàn)熱療聯(lián)合放療提高了近30%的完全緩解率，同時將患者的生活質(zhì)量總緩解率提高至77.4%。在對138例Ⅲ期宮頸癌關(guān)于深部熱療聯(lián)合順鉑增敏同步放療的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合熱療使Ⅲ期宮頸癌的3年生存率提高了8%左右，而局控率方面聯(lián)合熱療組明顯比單純放化療組更具有優(yōu)勢，提高26.1%[11]。本研究共入組了85例中晚期宮頸癌患者，研究組3年總生存率為84.7%，局控率為91.7%，高于國內(nèi)外研究報道的平均值，分析原因可能納入Ⅱb期患者較多，占62.8%，對照組3年總生存率為78.1%，低于研究組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但研究組與對照組相比，近期療效及3年局控率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與熱療擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部血管,促進(jìn)腫瘤血液循環(huán),降低腫瘤組織乏氧細(xì)胞比率，增加放射敏感性、延緩和抑制放射損傷修復(fù)、化療與放療和熱療三者協(xié)同相加有關(guān)。兩組患者主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，這與順鉑同期化療及盆腔照射有關(guān)，予以對癥處理都可以緩解。在毒副反應(yīng)方面，兩組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。熱療組患者在熱療過程中未出現(xiàn)心悸、休克等需要終止治療的現(xiàn)象。有7%出現(xiàn)腹壁脂肪結(jié)節(jié)，與患者腹部脂肪較厚有一定關(guān)系，但不影響患者生活質(zhì)量。

宮頸腫塊直徑大于4 cm被認(rèn)為是預(yù)后不良因素之一。在今后研究中，我們將對宮頸腫塊大小、有無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者貧血程度、陰道升溫不同及熱療次數(shù)對局控率和生存率的影響作分層分析。

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（2015-03-12收稿）

Clinical observation of hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy in locally advanced cervical cancer

Xiang Li,Zhong Li,Ye Hua,Zhang Zhenhua,Luo Huiqun,Wang Liying
Departmentof Oncology,the Affiliated Hospitalof Luzhou Medical College

Objective:To investigate the curative effect of hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy in locally advanced cervicalcancer.Methods:The initially-treated patients with histologically confirmed cervical cancer(stage IIb-IIIb)were randomly assigned to research group carried out hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy,and control group，only received cisplatin concurrent radiochemotherapy.The short-term clinical efficacy，local control rate,overall survival rate and toxic reactions were compared between the two groups.Results:The effective rates of research group and control group were 100%and 85.7%,repectively.The 2-year local control rate and overall survival rate were 100%and 95.3%in research group and 92.2%and 100%in control group.The 2-years local control rate of research group was significantly higher than that of the control group（P＜0.05）.There was statistically significant difference in acute and late adverse reactions between two groups（P＞0.05）.Conclusion:Hyperthermia combined with radiochemotherapy can improve the local control rate of locally advanced cervical cancer patients.It is welltolerated and does not significantly increase the toxicity.The sample size and the follow-up time need increasing to verify its clinicalvalue.

Hyperthermia;Radiochemotherapy;Cervicalcancer

R737.33

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.03.011

向莉（1979-），碩士，主治醫(yī)師。E-mail:xl 790927@sina.com