中國防癆協(xié)會結核病臨床專業(yè)委員會

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·年度報告·

結核病臨床診治進展年度報告(2014年)(第二部分 結核病的臨床治療)

中國防癆協(xié)會結核病臨床專業(yè)委員會

結核病的臨床治療在新的一年里取得一定的進展，對近年已經(jīng)證實有效的新型抗結核新藥(如貝達喹啉)進行了更加深入的臨床研究，發(fā)現(xiàn)了抗結核藥物的新靶點，并在縮短標準初治方案的臨床研究中進行了嘗試；免疫治療方面則發(fā)現(xiàn)改變治療性疫苗的用藥途徑，如氣道噴霧給藥及改變不同的佐劑能有利于提高宿主的免疫保護效應；介入治療重點是深入探討氣道藥物涂層支架在解決氣道介入治療后再狹窄問題上的作用；外科治療仍然突出研究了耐藥結核病的手術適應證及手術時機的選擇；耐藥結核病的化療重點闡述了包括含貝達喹啉、氯法齊明、利奈唑胺等新型化療方案的選擇，以及治療轉歸、影響療效的因素等困擾耐藥結核病治療的難點問題；特殊人群結核病則重點圍繞“HIV感染合并結核病、老年及兒童結核病、糖尿病合并結核病、抗結核藥物性肝損傷”等的治療策略進行研究和探討。

結核/治療； 臨床方案； 總結性報告

2014年結核病的臨床治療研究在原來的基礎上繼續(xù)深入，重點包括新型抗結核藥物及臨床新方案的研究、免疫治療的最新概念、耐藥結核病方案的選擇、特殊人群結核病的治療等。下面分別進行闡述。

抗結核新藥及藥物新靶點

目前的抗結核藥物治療療程長，現(xiàn)有抗結核藥物不良反應較大；而耐藥結核分枝桿菌的出現(xiàn)，以及因合并HIV感染需接受抗病毒藥物治療，使得與抗結核藥物所產(chǎn)生的相互作用影響較大，迫切需要研發(fā)新的抗結核藥物。理想的抗結核藥物應該有快速殺菌活性，不僅對殺滅復制中的結核分枝桿菌有效，并且具有強大的滅菌活性，對持留結核分枝桿菌也有作用，可縮短治療療程。另外，新藥應該有不同于現(xiàn)有抗結核藥物的作用機制，以保證其對耐藥結核病的療效[1]。新藥還應具有不良反應少，與抗HIV藥物和其他抗結核藥物沒有相互拮抗作用，并且有良好的藥物代謝動力學性質，能夠一天一次口服給藥，以提高患者的治療依從性等特點。為了讓所有結核病高負擔國家的患者能夠得到治療，新藥還應該價格低廉[2]。

一、抗結核新藥

在抗結核藥物研發(fā)停滯數(shù)10年后，近年來一系列新藥進入臨床前研究和臨床試驗，其作用機制也不盡相同，這也為未來化療藥物的選擇提供了多個選擇。抗結核藥物的增加主要通過老藥新用、新化合物的發(fā)現(xiàn)、現(xiàn)有抗結核藥物的結構改造進行實現(xiàn)[3]。

(一)氟喹諾酮類藥物

早期和臨床前研究表明，氟喹諾酮類化合物通過抑制DNA合成而呈現(xiàn)出顯著的抗結核分枝桿菌作用；含氟喹諾酮類化合物的抗結核治療方案比標準化療方案有更強大的殺菌活性，并且在短療程治療后可有效治愈結核病患者，復發(fā)率低。目前，用于結核病治療的常用氟喹諾酮類藥物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星[4]。2014年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了3項含氟喹諾酮類化療方案的臨床試驗，目的都是為了縮短肺結核的治療療程[5-7]。在REMoxTB試驗中，評價用莫西沙星替代異煙肼或者乙胺丁醇的4個月聯(lián)合化療方案[5]。在OFLOTUB/Gatifloxacin項目中，加替沙星在強化期替代乙胺丁醇，2個月的鞏固期和異煙肼、利福平組成新的聯(lián)合方案[6]。在RIFAQUIN試驗中，強化期莫西沙星代替異煙肼，鞏固期一種方案用2個月的每周2次的標準劑量利福噴丁和莫西沙星，另一種方案用4個月的每周1次的高劑量利福噴丁和莫西沙星[7]。在治療2個月時，這3項研究中觀察到的痰菌陰轉率與Ⅱ期試驗的臨床數(shù)據(jù)一致，含有氟喹諾酮類藥物的方案略好，證明結核病患者使用4個月療程方案劣于6個月方案，且上述研究不能夠預測氟喹諾酮類藥物的滅菌活性和結核病未來的復發(fā)率。Ⅱ期試驗數(shù)據(jù)的不連接性和Ⅲ期試驗的結果進一步說明小樣本數(shù)據(jù)限制了預測短療程治療的成功性。而基礎結核病生物學的研究可以更好地了解和預測試驗進程[8]。盡管結果證實了標準小鼠模型在臨床試驗設計中的作用，但是能更好地模擬人結核病病理狀態(tài)的Kramnik小鼠模型能提供更重要的數(shù)據(jù)支撐[9]。例如，在最近的一項含氯苯吩嗪的IIa期臨床試驗結果和Kramnik小鼠模型中觀察到的結果一致[9]。然而，目前的藥物應用到臨床中并沒有考慮到藥物代謝動力學和藥物效應動力學問題，這可能影響藥物的療效。藥物到達病灶，比如干酪樣肉芽腫的濃度和分布情況對將來的給藥方案設計是非常重要的[10]。

Kalita等[11]對比了左氧氟沙星與利福平治療結核性腦膜炎的療效和安全性。在印度的開放隨機對照研究中，結合患者的臨床、MRI和(或)腦脊液檢查結果診斷結核性腦膜炎?；颊唠S機分為左氧氟沙星(10 mg/kg，最高500 mg/d)或者利福平(10 mg/kg，最多450 mg/d)。同時還使用異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、潑尼松龍和阿司匹林。主要終點是死亡，次要終點是6個月致殘情況，復查MRI改變和嚴重不良事件(SAE)。結果顯示，左氧氟沙星組有21.7%(13/60)患者死亡，利福平組有38.3%(23/60)患者死亡(P=0.07)。Cox回歸生存分析顯示，左氧氟沙星組優(yōu)于利福平組(危險比為2.13，95%CI為1.04～4.34，P=0.04)。意向治療分析顯示，左氧氟沙星組有21.3%(10/47)患者神經(jīng)癥狀及體征恢復不良，而利福平組為13.5%(5/37)。MRI復查結果顯示，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。左氧氟沙星組有16例因嚴重不良事件(SAE)停止治療，而利福平組為4例(P=0.01)。作者認為，左氧氟沙星在減少死亡率方面優(yōu)于利福平，而致殘情況與利福平相仿。左氧氟沙星可用于結核性腦膜炎的治療，尤其是合并肝損傷且沒有癲癇發(fā)作的患者。

(二)二芳基喹啉類

貝達喹啉是一種二芳基喹啉類化合物，能夠抑制結核分枝桿菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶。2012年12月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市用于治療耐藥結核病，2014年3月又被歐洲藥品管理局(EMA)批準用于治療耐藥結核病。除了氯苯吩嗪外，貝達喹啉和其他抗結核藥物沒有交叉耐藥性，這可能與上調多底物外排泵(MmpL5)有關[12]。一項Ⅱ期隨機對照臨床試驗比較含有基礎化療方案的貝達喹啉和安慰劑在起始治療6個月的療效[13]?；A化療方案(5種藥物)包含一種氨基糖苷類、一種氟喹諾酮類、乙胺丁醇、乙硫異煙胺和吡嗪酰胺(或者環(huán)絲氨酸、特立齊酮)。起始治療后，用基礎化療方案繼續(xù)治療12～18個月。貝達喹啉組患者痰陰轉中位時間由125 d縮短為83 d，6個月的陰轉率為79%，而安慰劑組為58%。在治療第120周時評價，發(fā)現(xiàn)貝達喹啉組治愈率為58%，而安慰劑組的治愈率為32%。但是貝達喹啉組出現(xiàn)10例死亡，而安慰劑組只有2例死亡，這可能與前者引起QT間期延長、肝相關的不良反應等有關[14]。

(三)硝基咪唑類

TBA-354是第二代硝基咪唑類化合物，其體外抗復制和非復制結核分枝桿菌活性與德拉馬尼(delama-nid)相當，優(yōu)于Pretomanid (PA-824)。急性和慢性結核感染小鼠模型顯示，TBA-354在體內呈時間和劑量依賴的殺菌活性，其活性和德拉馬尼相當，顯著優(yōu)于PA-824[15]。該化合物較其他2個化合物最大優(yōu)點是生物利用度高、半衰期長，這表明其將來可用于一天一次給藥[15]。

(四)spectinamides

spectinamides是通過從天然產(chǎn)物大觀霉素(spectinomycin)修飾而來的半合成抗生素[16]。大觀霉素是細菌蛋白質合成的強抑制劑，但是抗結核活性很弱。通過基于結構設計產(chǎn)生的半合成的大觀霉素衍生物“spectinamides”，選擇性抑制核糖體并且有很好的窄譜抗結核活性。spectinamides不抑制人的藥物作用靶點包括細胞色素P450酶，降低了藥物相互作用的可能性，在體外對復制和非復制結核分枝桿菌都有殺菌活性。在多種小鼠結核模型中，spectinamides能顯著降低肺部結核分枝桿菌的荷菌量，而且安全性較好。和貝達喹啉不一樣，spectinamides不影響鉀離子通道，而鉀離子通道抑制與心律失常有關。spectinamides體外實驗發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)有的抗結核藥物沒有交叉耐藥性，對MDR與XDR結核分枝桿菌都有抗菌活性。最關鍵的是，上述結構修飾能克服藥物外排泵的作用。該類化合物的缺點是口服生物利用度低。由于天然產(chǎn)物的結構復雜性，從有微弱抗結核活性的天然產(chǎn)物抗生素進行半合成藥物設計、結構修飾，可以發(fā)現(xiàn)對耐藥結核分枝桿菌有效的先導化合物，這也正是研發(fā)新藥spectinamides給我們帶來的啟示[1, 17]。

(五)氯苯吩嗪

氯苯吩嗪作為治療麻風病的關鍵藥物，最近研究表明其對耐藥結核分枝桿菌有很強的抗菌活性。小鼠體內藥物效應動力學和藥物代謝動力學表明，很低劑量的氯苯吩嗪在抗結核治療中即有效[18]。在小鼠模型試驗中，顯示氯苯吩嗪能明顯縮短結核病的治療療程(從6個月縮短到3個月)[19]。氯苯吩嗪在C3HeB/FeJ小鼠試驗中的抗結核活性劣于對BALB/c小鼠的試驗[9]。在一項試圖縮短療程的患者試驗中，在治療開始的14 d沒有發(fā)現(xiàn)氯苯吩嗪的殺菌活性[20]。氯苯吩嗪耐藥菌株的Rv0678基因突變，導致外排泵MmpL5的上調，從而使其和貝達喹啉產(chǎn)生交叉耐藥性[11]。但是氯苯吩嗪和乙胺丁醇或者莫西沙星有協(xié)同治療作用，可選擇作為備用的聯(lián)合化療方案[21]，而且氯苯吩嗪在治療XDR-TB和合并HIV感染的患者，能夠提高痰培養(yǎng)陰轉率[22]。Zhang等[23]合成了氯苯吩嗪的類似物，改進了理化性質和藥物代謝動力學參數(shù)，降低了藥物在組織的蓄積，并且抗結核活性和氯苯吩嗪相當。

(六)利奈唑胺

Sun等[24]對一組按照英國醫(yī)學研究會(MRC) 分級為Ⅱ或Ⅲ期結核性腦膜炎的患者進行了回顧性隊列研究，患者接受背景抗結核方案治療加或不加利奈唑胺。結果顯示，在治療第四周時，化療方案中含有利奈唑胺組與不含利奈唑胺組比較，Glasgow昏迷評分和體溫恢復得更快，腦脊液(CSF)/血糖比值更高，腦脊液白細胞計數(shù)降低更明顯。作者認為，短期使用利奈唑胺能更好地治療危及生命的結核性腦膜炎。

二、藥物新靶點

結核分枝桿菌全基因組測序的完成，使得科學家通過耐藥菌株測序、基因芯片、基因表達譜、基因敲除等方法鑒定了結核分枝桿菌的必需基因，這些基因在體內外明確為潛在的藥物靶標[25]。

(一)MmpL

結核分枝桿菌基因組有13個基因編碼12Rnd(耐藥、結節(jié)和細胞分裂)蛋白，被命名為MmpL。Rnd蛋白通過細胞質膜轉運陽離子、陰離子或者中性化合物包括各種藥物、重金屬、脂肪族和芳香族溶劑、膽汁鹽、脂肪酸、去污劑、染料。MmpL3是結核分枝桿菌生長的必需基因，MmpL4、MmpL7、MmpL8和MmpL11這4個基因的突變造成了結核分枝桿菌在小鼠體內的毒性減弱。MmpL4和MmpL5蛋白直接介導含鐵細胞輸出，MmpL3和MmpL11蛋白介導亞鐵紅素的攝取。這些蛋白在鐵平衡中起著重要作用，而鐵是所有生物體包括致病菌的必需營養(yǎng)成分，但是哺乳動物免疫系統(tǒng)用各種方法限制致病菌攝取鐵。因此，MmpL蛋白可以作為抗結核藥物的靶點[2]。MmpL3作為分枝菌酸的跨膜轉運體，介導分枝菌酸穿過細胞膜運輸?shù)郊毎砻?。許多針對MmpL3靶點的抑制劑已經(jīng)篩選出來用于開發(fā)抗結核新藥，SQ109就是其中的代表[26]。MmpL3的轉運機制和底物特異性還需進行進一步闡釋[27]。

(二)酪蛋白裂解酶P(caseinolytic protease P, ClpP)

ClpP是保守的蛋白酶，介導損傷或者錯誤折疊蛋白質的降解。結核分枝桿菌編碼同源ClpP1和ClpP2，2個七聚體蛋白環(huán)層疊在一起形成蛋白酶的催化腔。ClpP蛋白酶多聚體和Clp ATP酶形成蛋白水解復合物而產(chǎn)生活性，acyldepsipeptide抗生素ADEP4能激活持留結核分枝桿菌中的ClpP，引起成熟蛋白質的非特異性降解，從而殺滅非復制結核分枝桿菌。不像利福平只是抑制，它是降解徹底殺滅持留結核分枝桿菌?？紤]到目前結核分枝桿菌的耐藥形勢，以及結核分枝桿菌持留菌造成治療失敗的經(jīng)驗，ClpP作為治療靶點開發(fā)出新的抗結核藥物清除持留結核分枝桿菌尤為重要。這也提示有可能這類藥物對縮短聯(lián)合化療方案療程有效[28-29]。

(三)其他靶點藥物篩選

在后基因組時代，通過各種先進的生物學技術手段，篩選出了許多潛在的藥物靶點。我國科學家在結核分枝桿菌靶點藥物篩選上也作出了貢獻，揭示了潛在的抗結核治療策略。針對核糖體蛋白L12-L10相互作用抑制劑的篩選[30]、泛酸合成酶抑制劑的篩選[31]、以丙氨酸消旋酶為靶點的篩選[32]、蛋白激酶B抑制劑的發(fā)現(xiàn)、蛋白激酶A為靶點的篩選[33]等，發(fā)現(xiàn)了一批有抗結核活性的化合物。

在過去幾年里，抗結核藥物的發(fā)展有很大提高，但是仍然面臨很大的挑戰(zhàn)。特別是對結核分枝桿菌的基礎生物學性質并沒有很清楚的理解，而臨床結核病卻又是如此地復雜，目前任何一種藥物的篩選方法都存在著局限性[34]。結核分枝桿菌存在著多種亞群，復制速率和代謝狀態(tài)不同，這都會改變肺結核患者肺部的生理環(huán)境[35]。但是，我們相信隨著對結核分枝桿菌生物學研究的深入，現(xiàn)在和以往的抗結核藥物研發(fā)經(jīng)驗，以及不斷出現(xiàn)的新技術手段，將會有更多的抗結核新藥被研制和開發(fā)出來。

抗結核化療新方案

20世紀60年代利福平的發(fā)現(xiàn)為抗結核治療開辟了一片新天地。20世紀80年代開始使用短程初治抗結核方案：2HREZ/4HR。這個6個月的化療方案，在直接面視下督導治療(DOT)的治療策略下使得對敏感菌株可達到>95%的治愈率。然而，該方案執(zhí)行中產(chǎn)生了諸多新問題：藥物耐受性和毒性反應可能導致治療中斷或方案的改動；藥物間相互作用，特別是在結核病合并HIV感染的患者中進行抗逆轉錄病毒治療時的藥物間反應；為減少復發(fā)療程過長使得患者的依從性下降[36]。因此，進一步縮短結核病的化療療程迫在眉睫，目前該方面的研究主要集中在對藥物敏感的初治涂陽肺結核患者。

一、縮短療程的基礎研究

有作者進行了一項在大鼠模型上的試驗，2CfzHRZ/2HRCfz(Cfz, 氯法齊明)與6個月的標準方案即2HREZ/4HR進行比較，療效評價的依據(jù)是治療期間大鼠肺和脾臟內分枝桿菌菌落計數(shù)及治療結束后6個月內培養(yǎng)陽性的比例。治療1周后未發(fā)現(xiàn)藥物的疊加效應，但在第二周前的菌落數(shù)在含氯法齊明方案組明顯少于標準方案組。含氯法齊明組培養(yǎng)轉陰時間為3個月，標準方案組為5個月；含氯法齊明方案僅為3個月的療程即達到徹底的治愈，標準方案組則為6個月。因此，該研究認為氯法齊明是一種有前景的抗結核藥物，其可望縮短療程，因為在大鼠模型研究中使用氯法齊明至少能縮短1/2的療程[19]。

目前實驗和臨床證據(jù)顯示新藥貝達喹啉(Bdq)和PA-824聯(lián)合已有的藥物Z和Cfz，可能有助于縮短敏感及耐藥結核病的療程。Diacon等[20]為評價藥物的殺菌活性，讓初治涂陽肺結核患者隨機接受14 d的以下方案：Bdq-Z-Cfz，Bdq-PA-824-Z，Bdq-PA-824-Z-Cfz，Bdq-PA-824-Cfz，單獨Cfz，單獨 Z，或標準方案。主要參考的終點指標為分枝桿菌菌落形成單位(CFU)/ml的平均每日下降情況即殺菌活性，后者使用聯(lián)合非線性固定效應貝葉斯回歸模型進行評估。結果顯示：Bdq-PA-824-Z評估值為0.167 (95%CI: 0.075～0.257)，標準方案為0.151 (95%CI: 0.071～0.232)，Bdq-Z-Cfz為0.124 (95%CI: 0.035～ 0.214)，Bdq-PA-824-Z-Cfz為0.115 (95%CI: 0.039～0.189)，Bdq-PA-824-Cfz為0.076 (95%CI: 0.005～0.145)。單獨使用Z的活性為0.036(95%CI: -0.026～0.099)，單獨使用Cfz為-0.017(95%CI: -0.085～0.053)或在聯(lián)合使用時Cfz沒有殺菌活性。所有上述方案的耐受性和安全性尚可。作者認為：Bdq-PA-824-Z方案中包括了2種對目前的結核分枝桿菌菌株均不耐藥的新藥，可用于組成新的抗結核方案。氯法齊明在使用的最初14 d 并未測到殺菌活性。

二、縮短療程的臨床研究

目前WHO推薦氟喹諾酮類藥物(FQs)用于不能使用初治標準方案的敏感結核病患者。先前的研究顯示，使用FQs能縮短治療療程并提高療效。為此，不斷有研究者探索將FQs加入抗結核方案。

(一)標準方案中加入氟喹諾酮類藥物

Velayutham等[37]研究了在標準方案中加入莫西沙星(Mfx)治療初治涂陽HIV陰性的肺結核患者，并且評價其療效?；颊弑浑S機入組HRZEMfx(每日服用)或HRZE(每周3次)。含莫西沙星組與對照組治療2個月時痰培養(yǎng)陰轉率分別為95%及81% (P<0.001)，提示含莫西沙星方案有利于提高痰菌陰轉率。Ziganshina等[38]回顧性分析了2013年3月6日前發(fā)表的氟喹諾酮類作為一線藥物在治療可能敏感的肺結核患者中的療效。共篩選出5個隨機對照試驗(1330例患者)，入選的試驗均為>6個月的方案。最后結論為：在一線方案中添加一種FQs或用FQs替代乙胺丁醇或異煙肼能否減少死亡或復發(fā)、增加治療8周時患者的培養(yǎng)陰轉率，目前證據(jù)尚不充分。

(二)含加替沙星(Gfx)的4個月化療方案

任何縮短療程的方案都應該以不增加再燃和復發(fā)的比率為前提。但FQs代替乙胺丁醇的短程療法的遠期療效尚不盡如人意。Jawahar等[39]進行了一項三期臨床試驗，以評估含加替沙星或莫西沙星的4個月方案治療初治涂陽HIV陰性肺結核的有效性和安全性。對照組采用標準6個月短程化療方案：2HREZ/4HR；試驗組采用4個月方案：2HRZGfx(400 mg/d)/2HRGfx，均為每周3次給藥。結果顯示，根據(jù)416例患者意向性分析，在療程結束時加替沙星組、莫西沙星組及標準組三組中不良治療反應的發(fā)生率分別為5%、2%及2%，在隨訪的24個月中，三組結核病的復發(fā)率分別為15%、11%及6%。作者認為：含加替沙星或莫西沙星的4個月超短程方案治療初治涂陽肺結核的療效差于標準6個月方案。

Merle等[6]進行了一項三期臨床試驗，評估含加替沙星4個月方案治療利福平敏感肺結核患者的有效性和安全性。在撒哈拉沙漠以南的5個非洲國家開展了一項非劣效性、隨機、開放、對照的臨床試驗?；颊呷脒x標準如下：年齡18～65歲，涂片陽性、利福平敏感、新發(fā)肺結核患者。對照組采用標準6個月短程化療方案(2個月強化期應用異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，繼續(xù)期應用異煙肼和利福平4個月)；試驗組采用4個月方案，包括強化期采用加替沙星400 mg/d代替乙胺丁醇2個月，繼續(xù)期2個月應用加替沙星、異煙肼和利福平。主要療效終點事件是不利治療結果(包括治療結束后24個月各組的治療失敗率、復發(fā)率、死亡率或退組率)，并且根據(jù)不同國家實際情況進行調整；非劣效界值設為6%。共納入1836例患者，結果顯示兩組的基線特征均衡可比。治療結束后24個月時，調整后的不利事件結果試驗組與對照組之間的差為3.5%(95%CI：-0.7%～7.7%)(通過1356例患者的意向性分析結果顯示，試驗組不利事件21.0%，對照組17.2%)。研究國家之間存在異質性：兩組不利事件結果之間的差異從幾內亞的-5.4%到塞內加爾的12.3%，P=0.02。與4個月方案相比，標準化療方案有較高的退組率(5.0%和2.7%)、較高的治療失敗率(2.4%和1.7%)和較少的復發(fā)率(7.1%和14.6%)。沒有證據(jù)表明4個月方案延長了QT間期或增加了血糖代謝障礙的風險。作者認為，4個月方案與標準化療方案的主要療效終點事件比較未顯示出非劣效性結果。

(三)含莫西沙星(Mfx)的4個月化療方案

Gillespie等[5]進行了隨機雙盲安慰劑對照的三期試驗，用Mfx分別代替異煙肼和乙胺丁醇進行短程化療。異煙肼組方案為：4HRZMfx/2安慰劑，乙胺丁醇組為4HREMfx/2安慰劑，對照組為標準方案，觀察主要終點為18個月后的治療失敗率或復發(fā)率。按照完成方案分析，預后良好者異煙肼組為85%、乙胺丁醇為80%、對照組為92%。對照組和異煙肼組比較，差異為6.1%(97.5%CI：1.7%～10.5%)，和乙胺丁醇組比較差異為11.4% (97.5%CI：6.7%～16.1%)；這個結果與調整后的意向治療分析結果一致。與對照組相比，異煙肼組和乙胺丁醇組在固體和液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)陰性所需時間的風險比(RR)在1.17～1.25之間，且所有患者95%CI均>1，顯示異煙肼組、乙胺丁醇組痰菌陰轉所需時間短。3、4級不良反應各組間差異無統(tǒng)計學意義，異煙肼組127例(19%)，乙胺丁醇組111例(17%)，對照組123例(19%)。結果顯示2個含Mfx的方案在早期細菌負荷迅速下降，然而，并未顯示出其非劣效性治療效果，說明這種4個月方案不適用于對藥物敏感的結核病患者的治療。

有作者研究了用Mfx聯(lián)合大劑量利福噴丁間歇服藥方案的療效。非耐藥初治涂陽肺結核患者被隨機分配進入下列3個治療方案：(1)對照組：2HREZ/4HR，全程每日用藥；(2)4個月方案組：2MfxREZ/2Rpt[900 mg，每周2次(biw)]Mfx(400 mg,biw)強化期每日用藥，繼續(xù)期每周2次用藥；(3) 6個月方案組：2MfxREZ/4Mfx[400 mg，每周1次(qw)]Rpt(1200 mg，qw)，強化期每日用藥，繼續(xù)期每周1次用藥。觀察的終點是治療失敗和復發(fā)。從南非、津巴布韋、博茨瓦納、贊比亞共入選827例患者，28%合并HIV感染。根據(jù)完成方案分析，對照組治療效果不佳者占4.9%，6個月方案組占3.2%(與對照組的矯正后差異為-1.8%；90%CI：-6.1%～2.4%)；4個月方案組占18.2%(與對照組的矯正后差異為13.6%；90%CI：8.1%～19.1%)。根據(jù)調整的意向治療分析，治療效果不佳在對照組為14.4%，6個月方案組為13.7%(與對照組的矯正后差異為0.4%；90%CI：-4.7%～5.6%)，4個月方案組為26.9%(與對照組的矯正后差異為13.1%；90%CI：6.8%～19.4%)。作者認為：鞏固期給予每周大劑量利福噴丁及莫西沙星的6個月的抗結核方案和對照組比較療效相同，4個月方案的療效并不優(yōu)于對照組方案[7]。

(四)結核性腦膜炎縮短療程的研究

WHO推薦兒童結核性腦膜炎采用12個月方案(2HRZE/10HR)的治療。van Toorn等[40]進行了前瞻性研究，以確定短程強化治療方案(6HRZEPto和9HRZEPto)對兒童藥物敏感的結核性腦膜炎是否充足和安全。共入選184例結核性腦膜炎患兒，平均年齡58個月，男90例，女94例。98例(53%)患兒為Ⅱ期，64 例(35%)為Ⅲ期，22 例(12%)為Ⅰ期。90例(49%)患兒在住院1個月強化治療后回家繼續(xù)治療，其余患兒全程住院治療。結果顯示，155例患兒進行了HIV檢測，其中陽性22例。147例(80%)患兒取得了治療成功，7例(3.8%)死亡。在完成療程的HIV感染兒童和非HIV感染患兒之間療效差異無統(tǒng)計學意義，同樣兩組之間在進行藥物或結核性腦膜炎分流術治療的效果上差異也無統(tǒng)計學意義。作者認為，對于藥物敏感的結核性腦膜炎兒童采用短期強化治療安全有效，無論是HIV感染者或非HIV感染者兒童。

近期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的3項Ⅲ期臨床試驗中，均可觀察到包含F(xiàn)Qs的方案在治療2個月時的痰菌轉陰率優(yōu)于傳統(tǒng)方案，與Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)一致。然而，這一優(yōu)勢不能可靠地預測滅菌效果和復發(fā)風險，4個月超短程方案與標準方案相比沒有顯示出非劣效性的效果。Ⅱ期臨床試驗結果促成了Ⅲ期臨床試驗的開展，但兩者最終結果的不一致性再次提醒我們，小樣本研究在預測縮短療程方案是否有效的作用有限。為了能夠開發(fā)和證實與長期治愈相關的藥物和方案，Warner等[8]認為，我們需要考慮增加對基礎研究的投入，理解陽性臨床結果背后的科學才是最根本的，是時候回歸基礎了！

結核病的免疫治療及治療性疫苗

結核病的免疫治療及治療性疫苗是針對活動性結核病或潛伏結核感染(LTBI)人群，其治療目的旨在提高宿主體內結核特異性免疫保護效應，協(xié)助全身化療清除體內細菌、加速空洞閉合及病灶吸收，有助于縮短療程，對LTBI者能阻止或降低其轉變成活動性結核病的風險。2014年國內外關于免疫治療發(fā)表的研究不多，主要集中在治療性疫苗的臨床研究及佐劑的探索等。

一、免疫治療

(一)普通免疫制劑

免疫治療是有效治療結核病的輔助手段，南非Pandie等[41]進行了一項Meta分析，評估Mycobacterium indicus pranii(MIP，或M.w)作為肺結核輔助治療的療效。研究共有3項臨床試驗(4篇論文)、368個受試者進入分析，其中包括173例M.w治療組、168例對照組。結果顯示，M.w能縮短痰菌陰轉15 d的RR值為2.31(95%CI：1.75～3.06)， 縮短痰菌陰轉30 d的RR值為1.83(95%CI：1.12～2.98)，治療時間超過30 d后，治療獲益的患者僅為復治結核病患者。作者認為，M.w免疫治療受益主要體現(xiàn)在痰菌陰轉方面，然而入選的研究均存在方法學上的瑕疵，因此建議評估M.w的療效還有待于設計良好、隨機對照更好的研究納入再評估。荷蘭的學者對近年來使用的多個免疫制劑進行了Meta 分析，研究熱點集中在微卡和RUTI微卡在免疫輔助治療MDR-TB及HIV與Mtb雙重感染患者上已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗，而RUTI治療性疫苗則僅在LTBI人群及不伴HIV感染者中進行了研究，文中提到關于微卡的多項臨床試驗結果，一致認為其對初治及復治肺結核具有肯定的治療作用。但這些研究大部分來自中國，在用藥途徑的選擇及劑量上尚需要進一步比較及分析[42]。

(二)利用結核特異保護性抗原合成的免疫制劑

國內Wang等[43]利用重組恥垢分枝桿菌構建表達結核分枝桿菌保護性抗原Ag85B(抗原85復合物B)和ESAT-6(早期分泌靶抗原6)融合蛋白(AE融合蛋白)，C57BL/6小鼠給予AE融合蛋白免疫后可使小鼠產(chǎn)生輔助性T淋巴細胞(Th)1型免疫反應，刺激γ-干擾素(IFN-γ)和白細胞介素 (IL)-2的產(chǎn)生，增強抗原特異性細胞毒T淋巴細胞的活性。為了檢測該免疫治療效果，給C57BL/6小鼠尾靜脈注射1×104CFU的H37Rv建立持留菌感染小鼠模型，同時給予小鼠異煙肼和吡嗪酰胺治療。經(jīng)過AE融合蛋白免疫治療的小鼠脾臟產(chǎn)生了高水平的IFN-γ，肺內細菌含量降低，而單獨給予化療的小鼠肺內細菌降低水平有限，Th1免疫反應減弱；AE融合蛋白免疫加化療還可減輕肺內結核病灶的組織損傷。因此，在結核病動物模型中AE融合蛋白免疫治療可誘導產(chǎn)生Th1保護性免疫反應，輔助化學治療有望達到積極有效的治療。

還有Mir等[44]研究在小鼠動物模型中評價ESAT-6抗原的免疫治療潛能，使用結核特異性ESAT-6抗原在大腸桿菌中克隆表達，使用鎳離子金屬螯合親和層析介質(Ni2+-NTA)色譜分析法純化，經(jīng)過具有C-羧基端組氨酸結尾及游離的氨基端(N)的重組ESAT-6克隆、純化，再輔以八烷基二甲基溴化銨(DDA)作為佐劑，可以適度地減少感染小鼠器官中的細菌負荷。研究表明，ESAT-6-DDA能夠與抗結核藥物協(xié)同發(fā)揮抗結核作用，在小鼠模型中顯示出良好的免疫治療潛力，有望將來作為抗結核化療的免疫治療方法。同一作者使用ESAT-6抗原進行了另一研究，將ESAT-6和谷氨酰合成酶(GS)的氨基端-甲酰肽作為免疫劑輔助治療H37Rv感染的小鼠，后者同時給予異煙肼及利福平的全身化療；結果證實使用ESAT-6及GS的氨基端-甲酰肽的免疫治療能顯著降低小鼠肺及脾臟的細菌負荷，且病理改變減輕、實變減少[45]。

Doimo等[46]研究以麻風分枝桿菌熱休克蛋白65(Hsp65)為成分的DNA Hsp65疫苗作為免疫制劑，輔助全身化療；小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，該DNA疫苗進行免疫治療可減少全身各系統(tǒng)的細菌負荷、減輕肺組織破壞。該研究同時考慮該分枝桿菌抗原是否在哺乳類動物中可誘發(fā)病理性自身免疫應答，研究結果并未發(fā)現(xiàn)病理破壞，僅發(fā)現(xiàn)了哺乳類Hsp65、60與分枝桿菌之間的交叉反應，因此未來具有一定的研究空間。

二、治療性疫苗

治療性疫苗主要指對LTBI或活動性結核病患者具有治療價值的疫苗，許多疫苗既有治療作用也有預防作用，大多數(shù)新的疫苗在動物實驗中取得較好的研究結果，少部分已進入臨床試驗的評估中。

(一)以Ag85A、Ag85B、ESAT-6等結核分枝桿菌抗原蛋白為基礎組成的疫苗

Li等[47]一項來自上海的研究使用重組腺病毒載體表達結核分枝桿菌特異性抗原培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP10)、ESAT-6、Ag85A及Ag85B混合蛋白制成的疫苗Ad5-CEAB，為了評價該新疫苗的免疫原性，給小鼠鼻內滴入疫苗，2周內重復3次。結果證實Ad5-CEAB可在小鼠體內激發(fā)強有力的抗原特異性免疫反應，尤其是Th1免疫反應，可增加IgG2ɑ/IgG1的比值，增加Th1型細胞因子IFN-γ、TNF-ɑ、IL-2、IL-12的分泌水平。此外，該疫苗還能增強體液免疫反應，且分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,SIgA)在小鼠的肺泡灌洗液中也能發(fā)現(xiàn)，提示Ad5-CEAB疫苗有望成為結核候選疫苗之一。Beverley等[48]利用巨細胞病毒在體內生存時間很長且能誘發(fā)較強的免疫反應這一特點，將m1～m16缺失的重組鼠類巨細胞病毒表達結核分枝桿菌特異性抗原Ag85A制成疫苗，結果顯示該疫苗可減少體內細菌負荷，還能在宿主體內外檢測到Ag85A特異的記憶細胞及自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)活性的增加，因此該疫苗可激發(fā)早期非特異的免疫保護反應及一定程度的T細胞免疫反應。將編碼Ag85B抗原及微管相關輕鏈蛋白-3的質粒DNA疫苗(PCMV-LC3-Ag85B)接種小鼠，研究發(fā)現(xiàn)LC3-Ag85B融合蛋白表達在RAW264.7細胞(單核巨噬細胞)，其表達水平呈劑量依賴，在小鼠中展示了較高水平IL-2、IFN-γ水平、脾及肺細菌負荷的下降，該疫苗在小鼠中能提高Th1為主的免疫應答及有較好的抗結核免疫保護作用[49]。國內李巖等[50]將Ag85A抗原與CD226融合表達成Ag85A-CD226 DNA疫苗，由于CD226分子是CD4+及CD8+T淋巴細胞重要的共刺激分子與黏附分子傳遞活化信號，參與T淋巴細胞活化增殖及免疫作用的發(fā)揮，因此將CD226成分表達進入Ag85A疫苗并通過口服灌胃方式接種小鼠，發(fā)現(xiàn)該疫苗在小鼠的腸道及脾臟表達增加。

ESAT-6及TB10.4屬于結核分枝桿菌ESX抗原系統(tǒng)，是分泌蛋白，具有較高的免疫原性，兩者具有相似的抗原特性、基因大小及結構。Hoang等[51]一項研究設計了4種不同的融合蛋白疫苗，疫苗之間區(qū)別就在上述兩種蛋白表達的不同。通過比較發(fā)現(xiàn)，不同于TB10.4，表達含ESAT-6成分的疫苗除了具有誘導宿主體內特異性免疫保護作用外，對結核復發(fā)可起明顯的免疫保護作用，因此認為ESAT-6對將來研制感染后保護性疫苗即治療性疫苗具有獨特的研究潛力。另一種表達ESAT-6抗原疫苗的新嘗試是將食用乳酸菌作為工具，制成口服DNA 疫苗，也就是先構建DNA質粒，乳酸菌編碼結核分枝桿菌的ESAT-6基因，后者被克隆入乳酸菌載體及乳酸菌纖連蛋白A，再通過真核細胞表達載體疫苗口服給藥，在小鼠實驗證明該疫苗能顯著提高小鼠脾臟IFN-γ的產(chǎn)生，提高結核特異性Th1的免疫保護效應[52]。

(二)重組腺病毒載體疫苗(AERAS-402)的研究

同樣以結核特異性抗原作為基礎，使用全新的腺病毒血清型35(γAd35)為載體表達Ag85A、Ag85B及TB10.4抗原的疫苗AERAS-402。Kagina等[53]一項Ⅰ期、雙盲、安慰劑對照、逐加劑量的臨床試驗中，研究對象是接種過BCG的42例6～9個月嬰兒，被分配入4組；肌內注射疫苗，給予3種逐步增加劑量的試驗組及安慰劑對照組，共隨訪182 d，無嚴重不良事件、未發(fā)生接種相關的治療中斷等事件，且AERAS-402可誘導特異性T細胞免疫反應，使用單劑量疫苗可誘導CD4+T淋巴細胞表達單一細胞因子IFN-γ, 然而加倍劑量后則能誘導CD4 T淋巴細胞表達IFN-γ、TNF-ɑ、IL-2，以及CD8+T淋巴細胞免疫反應。因此，該疫苗能夠在BCG接種過的健康新生兒安全使用，且能誘導劑量依賴的CD4+及CD8+T淋巴細胞免疫反應。

為了研究該疫苗氣道噴霧給藥的毒性及免疫原性，Hokey等[54]在非人靈長類動物進行試驗，研究給予3種劑量的疫苗氣道噴霧，每隔1周用藥。結果發(fā)現(xiàn)氣道給藥后肺重量增加、縱隔淋巴結及支氣管相關淋巴組織的重量及免疫反應在給藥的早期階段明顯增加，以后增加緩慢，且在支氣管肺泡灌洗液中觀察到短暫的免疫特異反應及高水平的功能性CD4+CD8+T淋巴細胞免疫反應。以上結果提示，AERAS-402疫苗通過氣道給藥安全、且能誘導結核特異性免疫反應。Darrah等[55]對該疫苗在另一項恒河猴中的研究發(fā)現(xiàn)，35型重組腺病毒(Ad35)AERAS-402疫苗,同樣氣道給藥，結果發(fā)現(xiàn)該疫苗能夠誘導高水平的Ag85B和Ag85A特異的CD4+CD8+效應T淋巴細胞的IFN-γ分泌反應，但若感染高劑量結核分枝桿菌，如275 CFU的菌量則不能激發(fā)全面的免疫保護效應。作者認為，AERAS-402疫苗可激發(fā)肺內細胞免疫保護反應，但面對高劑量的結核分枝桿菌感染則影響其免疫保護效應的發(fā)揮，推薦使用不同或更多抗原或選擇不同的病毒表達載體，以增加疫苗的免疫原性。

(三)MVA85A(modified vaccinia Ankara 85A)疫苗的最新研究

MVA85A仍然是近年來比較受矚目的研究疫苗之一。2013年南非在嬰兒的一項大樣本雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅱb期臨床試驗中，雖然結果未提示MVA85A在嬰兒中具有特異性免疫保護作用。然而，在2014年英國一項雙盲、隨機對照、Ⅰ期臨床試驗中，Satti等[56]將MVA85A疫苗使用不同的途徑，比較氣道給藥及皮內注射MVA85A疫苗的安全性和免疫原性，共有24個符合入選標準的具有BCG接種史的健康英國成年人進入研究，分成2組：氣道噴霧MVA85A給藥和皮下生理鹽水對照、皮下MVA85A給藥及氣道噴霧生理鹽水對照。初步結果表明，兩種給藥途徑的受試者對疫苗的耐受性均可，均具有免疫原性，呼吸道的不良反應罕見及輕微，皮內注射MVA85A使用后有輕微的注射部位反應，全身不良反應兩組間差別不大。兩組均能檢測到Ag85A特異的CD4+T淋巴細胞免疫反應，氣道噴霧組受試者的支氣管肺泡灌洗液中的免疫反應高于皮內注射組，而血清MVA抗體僅在皮內注射組中檢測到。研究認為MVA85A氣道噴霧疫苗安全、可行，且可誘導分枝桿菌特異的黏膜及全身細胞免疫反應。Tameris等[57]對MVA85A疫苗發(fā)揮效應的持久性進行了評估，理想的結核疫苗應該能提供長久的抵御結核分枝桿菌的保護性免疫反應，若保護力不持久容易造成疫苗接種的失敗。該研究則對成人、青少年、兒童或嬰兒三組受試者接種疫苗后進行了長期的隨訪，隨訪期從2005年到2011年。共有252例受試者，183例同意并完成了隨訪研究計劃。結果表明MVA85A在免疫功能健全者可誘導顯著、持久的Th1細胞免疫反應，鑒于2013年發(fā)表的文獻表明該疫苗不能在嬰兒發(fā)揮有效的免疫保護作用，因此該研究認為，MVA85A不能提高BCG對嬰兒抵御結核病的保護力。

(四)表達其他結核分枝桿菌特異性抗原的疫苗

Sibley等[58]使用表達結核分枝桿菌MPT64抗原的重組枯草桿菌孢子，即將芽孢基因CotB與mpt64基因進行融合，該融合蛋白再表達于芽孢壁并被確認為活疫苗及被甲醛滅活的疫苗兩種。兩種疫苗在小鼠動物實驗的結果顯示：與單純接種BCG比較，BCG接種之后再接種上述兩種疫苗均能減少動物體內細菌含量，酶聯(lián)免疫斑點試驗(enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT)及多功能T淋巴細胞分析均能檢測到結核分枝桿菌抗原特異性的Th1細胞因子等細胞免疫反應，證明表達MPT64抗原的重組芽孢疫苗在機體抵抗結核感染保護方面可起關鍵作用。Idoko等[59]發(fā)表一項在岡比亞進行的隨機、Ⅱ期、對照、開放的臨床試驗，150例BCG接種的嬰兒按照1∶1∶1的比例入組，疫苗為表達結核分枝桿菌32A及39A的M72/AS01，不同組別接種不同的劑量及方法，配合BCG及其他計劃接種疫苗，研究發(fā)現(xiàn)該疫苗耐受性好、無疫苗相關不良反應發(fā)生，雙劑量的疫苗能誘導更強的CD4+T淋巴細胞免疫反應。

(五)關于疫苗佐劑的研究

改變佐劑可提高抗原在體內的免疫效應的發(fā)揮。van Dissel等[60]發(fā)表一項研究，首次將Ag85B-ESAT-6(H1)輔以逐步增加劑量的新型脂質體佐劑CAF01[cationic adjuvant formulation(CAF)]，且首次在人體進行試驗。由于Ag85B-ESAT-6抗原本身不能在人體中誘導足夠的免疫反應，給予增加佐劑CAF01。設4組受試者：3個試驗組接受逐步提升佐劑的劑量，一組對照組。接種后隨訪150周，結果發(fā)現(xiàn)疫苗并未引起局部及全身的不良反應，少數(shù)局部注射部位有一過性疼痛，兩組實驗組的劑量可誘導強烈、持久的抗原特異性T細胞免疫反應，可持續(xù)至隨訪的150周，暗示著該疫苗可誘發(fā)長久的免疫記憶反應。因此CAF01佐劑安全、耐受性可，可作為有效佐劑用于結核病疫苗的開發(fā)研究中。Reither等[61]發(fā)表另一項Ⅱ期多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評估H1/IC31?疫苗的安全性及免疫原性，該疫苗為Ag85B-ESAT-6融合蛋白輔以IC31佐劑, 在HIV感染的成人中進行研究，給予肌內注射。結果發(fā)現(xiàn)，疫苗組局部肌內注射反應較安慰劑對照組多，分別為65%及12.5%，但H1/IC31?疫苗可誘導持續(xù)的Th1免疫反應，由于全身反應輕微所以耐受性佳，在HIV感染人群中使用安全，對于CD4+T淋巴細胞數(shù)量超過350個/μl者，疫苗對CD4+T淋巴細胞數(shù)量及HIV病毒負荷量不造成影響，其可誘導特異、持久的Th1免疫反應。另一項使用鋁鹽復合后的佐劑系統(tǒng)BCG-CpG-DNA+Al(簡稱“BC02”)，將ESAT-6、CFP10、Ag85B融合蛋白加BC02佐劑作為疫苗評價其效果。在BALB小鼠肌內注射疫苗3次，每10天重復1次，結果提示接種后可在小鼠體內誘導很強的細胞免疫反應，在潛伏結核感染動物模型中，該疫苗能有效控制結核分枝桿菌的再活化、降低體內肺及脾臟的細菌含量，提示其有很好的治療性疫苗的功效[62]。使用納米技術將表達結核分枝桿菌抗原Ag85載入納米載體的免疫刺激復合物，在小鼠實驗中證實能誘發(fā)強烈的體液及細胞免疫反應[63]。

(六)BCG疫苗的新研究

BCG是目前惟一廣泛使用的疫苗，但其普通接種抗結核保護效力有限。Derrick等[64]研究發(fā)現(xiàn)，改變BCG的用藥途徑，使用氣道肺黏膜靶向治療可提高BCG誘導的抗結核保護免疫反應的效力及持久性；鼻內給藥BCG后2～4個月仍然在實驗小鼠中觀察到明顯的免疫保護效應，鼻內給予BCG可誘導脾臟較明顯的免疫效應, CD4+及CD8+來源的IFN-γ均能在脾臟中檢測到；氣道給藥8個月后脾內仍能檢測到IFN-γ、IL-9、IL-11、IL-21的表達，且可持續(xù)10個月之久。BCG對兒童仍然具有較強的保護力，尤其可防止兒童重癥結核病的發(fā)生。但是對于出生時低體質量兒，BCG按時還是延遲接種仍然是值得探討的問題。Jensen等[65]發(fā)表了最近在幾內亞比紹進行的一項隨機臨床試驗，分早期接種及延遲接種兩組，共467例新生兒入組研究；發(fā)現(xiàn)BCG能增加體外PPD刺激下細胞因子的分泌，還能增加新生兒固有的免疫反應，尤其增加IL-1、IL-6、TNF-ɑ、IFN-γ水平，給予低體質量新生兒早期接種BCG能明顯增加T淋巴細胞向Th2型細胞分化，加速新生兒免疫系統(tǒng)的建立，介導綜合性免疫保護反應抵御感染及死亡。因此，該研究支持低體質量兒給予早期接種BCG，認為具有積極的免疫保護作用。在接種BCG基礎上，Xu等[66]研究再接種慢病毒載體表達Ag85B及Rv3425抗原的疫苗(LAR)，后者是PPE蛋白[因其氨基端含有Pro-Pro-Glu(PPE)的基序而得名]家族的膜蛋白，研究發(fā)現(xiàn)LAR疫苗能極大地提高BCG接種的保護效應、減少肺內病理損傷，該研究認為BCG再加LAR疫苗有望成為結核疫苗的有效選擇之一。

(七)其他相關研究

關于納米乳劑作為佐劑制成的疫苗ID93/GLA-SE，即表達4種結核分枝桿菌抗原蛋白(Rv2608、Rv3619、Rv3620及Rv1813)與5 μg的納米乳劑結合，該疫苗已在有BCG接種史的健康成人完成臨床試驗，其可激發(fā)較強的延遲性細胞免疫反應(DTH)。Baldwin等[67]通過豚鼠動物實驗發(fā)現(xiàn)ID93/GLA-SE疫苗接種后不會造成PPD皮試的陽性結果，卻可激發(fā)豚鼠體內的DTH免疫反應，此點優(yōu)于BCG。此外，印度Sharma等[68]研究提出將巨噬細胞感染BCG及H37Rv菌株，然后在感染的早期及后期分離細胞內的吞噬體，后者可誘導體內的細胞免疫反應，以其為基礎研制的疫苗可能將產(chǎn)生優(yōu)于BCG的免疫保護效應。

另一研制疫苗的方法是通過抑制Th2細胞及調節(jié)性T細胞(Treg 細胞)制成結核病治療的小分子制劑，作為免疫輔助治療方法。這種方法不是直接針對病原體，能預防或避免多重耐藥及嚴重耐藥發(fā)生，通過免疫調節(jié)方法同樣可減少感染結核分枝桿菌的小鼠中體內的細菌負荷[69]。在研制疫苗的方法學方面，梁艷等[70]使用不同劑量的Ag85A DNA疫苗肌內注射加電轉染免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)DNA電轉染免疫可以增強低劑量DNA疫苗的免疫應答，為研制有效疫苗提供了有價值的依據(jù)。

總之，無論是免疫治療還是治療性疫苗，其目的均為能夠在體內誘導結核特異性的持久性的免疫保護效應，使用結核特異性抗原添加不同佐劑或者改變原有疫苗的接種途徑嘗試獲得較佳療效。在未來的研究中，期望能有更有效且經(jīng)過臨床大樣本、設計嚴謹?shù)难芯框炞C的免疫治療或者治療性疫苗問世。

結核病的介入治療

隨著呼吸內鏡在呼吸系統(tǒng)疾病介入治療中作用的認識不斷提高，2014年度在結核病介入治療方面進展頗多?，F(xiàn)對氣管支氣管結核、肺結核及結核性胸膜炎等結核病采用呼吸內鏡介入治療的進展總結如下。

一、氣管支氣管結核

針對氣管支氣管結核治療，在全身抗結核化學治療基礎上，國內外部分學者繼續(xù)進行經(jīng)支氣管鏡介入治療方法的探索。

(一)氣道狹窄的預防與處理

1.氣道狹窄是氣管支氣管結核常見的并發(fā)癥：氣管支氣管結核的自然病程演變可導致氣道狹窄。因此，需要定期隨訪和早期干預，以阻止自然病程進展而形成氣道狹窄。Kashyap和Solanki[71]指出了在氣管支氣管結核診斷和治療方面目前面臨的挑戰(zhàn)，以喚起大家進一步研究和推出創(chuàng)新的治療方法。氣管支氣管結核一旦形成氣道狹窄，經(jīng)支氣管鏡介入治療解決結核性氣道狹窄是除氣道切除重建術外可以選擇的治療策略，當然這些介入治療措施包括球囊擴張術、支架置入術、冷凍治療術及熱消融術?；驹瓌t不外乎：(1)首選球囊擴張術。(2)支架置入應選可回收的氣道支架，依次為Dumon硅酮支架、全覆膜或半覆膜金屬支架、裸金屬支架；Dumon硅酮支架需使用硬質氣管鏡或支氣管鏡進行置入，理想的支架仍在研究開發(fā)中，如新材料具有氣道生物力學的生物可吸收支架。(3)熱消融術(包括高頻電燒、氬等離子凝固、激光)及冷凍消融術也具有一定治療作用。Guo等[72]選擇410例患者，在3HRZE/6HRE化療方案進行全身抗結核治療基礎上，經(jīng)支氣管鏡采用局部注藥、鉗夾、球囊擴張及冷凍術等進行介入治療，并進行了3～9個月的隨訪。結果顯示：對比治療前后，潰瘍型氣道結核炎性、肉芽腫等病變較易形成氣道狹窄或阻塞(P<0.01)。作者認為，早期進行經(jīng)支氣管鏡干預治療，預后更好。

2.氣道回縮性再狹窄是臨床腔鏡介入治療需要解決的難題：良性氣道狹窄介入治療后再狹窄是臨床突出的難題，國內外學者從基礎實驗到臨床應用針對此臨床難題曾進行了相關探索研究。如局部應用紫杉醇、布地奈德吸入，以及高劑量近距離放射治療、硅酮支架置入等，但由于種種原因結果均不盡人意。結合我國國情，近年來出現(xiàn)的藥物涂層支架似乎是解決該問題的方向。藥物涂層支架由金屬裸支架、藥物、載體等3部分組成，將藥物與載體按一定的配比制備成涂層溶液，涂覆于支架上，通過藥物的持續(xù)緩慢釋放達到抑制再狹窄的目的。鑒于冠狀動脈支架置入后也存在再狹窄的問題，而冠狀動脈藥物涂層支架的出現(xiàn)為心血管領域做出了卓越的貢獻，推測應用于氣道回縮性再狹窄治療會有一定臨床價值，但目前氣道藥物涂層支架的研究尚處于起步階段。

(二)藥物涂層支架的設計思路及近年研究進展

孔穎穎和張杰[73]對藥物涂層支架的設計思路及近年研究進展進行了綜述。

1.設計原則：(1)藥物選擇及劑量。藥物作為對付再狹窄的利器，是涂層支架的核心。涂層支架主要選用抗平滑肌細胞增殖藥物，如紫杉醇、絲裂霉素C、雷帕霉素等。關于劑量問題，為減少抗增殖藥物的系統(tǒng)毒性，需尋求能有效抑制成纖維細胞增殖的最低濃度。陳楠等研究了不同濃度藥物對人氣道肉芽組織成纖維細胞增殖的抑制作用，結果發(fā)現(xiàn)：為有效抑制成纖維細胞增殖，絲裂霉素C濃度不應低于10-7mol/L，紫杉醇不應低于10-5mol/L，兩藥極限濃度均為10-4mol/L，該研究為設定氣道支架適宜的藥物洗脫濃度提供了參考；然而，除紫杉醇、絲裂霉素外，其他藥物尚未明確相應的劑量范圍。(2)載體的選擇。多數(shù)藥物本身不能直接黏附于金屬支架表面，故需要載體作為攜帶藥物的平臺。載體通常有2種，一是非生物降解聚合物：一般形成多孔膜，藥物通過擴散釋放，釋放速度由膜的厚度、藥物的擴散系數(shù)和涂層表面積決定。因此，藥物釋放速度可以預先設計且重復性好。不足之處是聚合物長期存在，會對組織產(chǎn)生刺激作用，引起炎癥反應。二是生物降解聚合物：在體內3～6個月完全降解生成CO2和水，藥物隨著聚合物的不斷降解而逐漸釋放。常用的是聚酯材料，如聚乳酸(PLA)、聚左旋乳酸(PLLA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等。其中PLGA應用尤為廣泛，已被美國FDA批準作為藥物的載體。此類聚合物是目前國外研究的熱點，國內也開始出現(xiàn)生物降解聚合物支架的研究。(3)支架涂層工藝。制備涂層支架主要工藝流程是支架預處理(利用溶劑浸泡或超聲對金屬支架表面進行清洗)、藥物涂層的上載、滅菌。其中，藥物涂層的上載為關鍵步驟，主要有化學鍵合法、浸涂法、噴涂法。①化學鍵合：藥物和載體在支架上發(fā)生電氧化還原反應，支架表面形成由穩(wěn)定的化學鍵連接的涂層。優(yōu)點是涂層與支架吸附緊密，不易脫落。缺點是支架材料只能由導體或半導體構成；工藝復雜，需要特制的電鍍儀器，大規(guī)模生產(chǎn)比較困難，所以并不常用。②浸涂法：最簡單易行的方法，將支架置于涂層溶液中，超聲攪拌使支架在溶液內旋轉，溶液蒸發(fā)后整個支架被一層高分子藥物涂層膜所包裹，達到均勻涂敷支架的目的。該方法適用于黏度小的載體溶液；對于黏度較高的載體溶液，使用浸涂法提拉復雜網(wǎng)格的金屬支架時，支架內部由于表面張力而殘留部分聚合物膠體，就會產(chǎn)生纏連、阻塞問題。國內學者采用此法制備了絲裂霉素涂層氣道支架，配制絲裂霉素與PLGA質量比為1∶10的浸涂液，將裸支架置于浸涂液中浸涂20 min，然后將支架置于40 ℃烤箱中烘烤4 h，待溶劑充分揮發(fā)后再次浸涂20 min，取出烘干后，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后得到氣道支架。③噴涂法：也較常用，對藥物涂層厚度和上載量控制很好。但由于支架是細小網(wǎng)眼結構，通常存在無法噴到的死角，支架管狀結構的內表面涂層比外表面涂層薄，涂層利用率低。針對這些缺點，出現(xiàn)了改進的靜電噴涂方法，即利用高壓使聚合物溶液裂化成細小霧滴，并在強電場作用下吸附在基體表面，可得到均勻光滑的涂層。國外現(xiàn)有文獻中噴涂法應用較多。然而有學者將噴涂法與浸涂法進行了對比，認為浸涂法的載藥量高于噴涂法。但類似的比較很少，不能反映兩者的優(yōu)劣，需根據(jù)制備洗脫支架的具體材料做出選擇。除了上述制備工藝外，一些國產(chǎn)紫杉醇冠狀動脈支架，如YUKON、YINYl支架，不是通過聚合物來調控藥物釋放，而是對金屬支架表面特殊處理形成微米級載藥倉，藥物通過微盲孔緩釋。研究證實，多微孔載藥支架與可降解聚合物支架在治療冠狀動脈復雜病變的效果上差異無統(tǒng)計學意義。但也有質疑的聲音，認為這種無聚合物的支架臨床效果較差，而且支架鑿孔工藝繁瑣，故目前應用并不多。

2.現(xiàn)有的氣道藥物涂層支架：(1)絲裂霉素C(MMC)涂層支架。MMC抑制氣道肉芽組織增生已得到了公認。動物實驗證明，局部使用MMC能延長氣道支架置入后的通暢時間，且支架通暢的維持時間與MMC的應用次數(shù)呈正相關。重復給藥較單次用藥能減低狹窄復發(fā)率。因此，如果能研制出藥物洗脫支架，通過藥物緩釋對肉芽組織的增殖發(fā)揮持續(xù)的抑制作用，可解決重復給藥的難題。MMC氣道支架以聚乳酸-聚乙內酯(PLLA-PCL)為載體，各支架載藥量為0.1 mg，術后12周時，置入MMC洗脫支架的動物氣道狹窄率僅為硅酮支架組的1/2。(2)紫杉醇涂層支架。紫杉醇可抑制氣道成纖維細胞增殖，因此可作為氣道涂層支架的目標藥物。但目前尚無治療主氣道狹窄的紫杉醇洗脫支架，已有的研究僅局限于旁路通氣術中。旁路通氣術是近年來廣受關注的治療重癥肺氣腫的方案，而術中置入的氣道支架同樣面臨再狹窄的問題，因此有學者進行了紫杉醇支架置入后抑制再狹窄的研究。(3)雷帕霉素涂層支架。2012年，有應用雷帕霉素涂層支架治療先天性氣道狹窄的報道。此類藥物可通過抑制成纖維細胞轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)，進而抑制成纖維細胞增殖和膠原合成，防止肉芽組織反復增生，臨床上常用于治療燒傷、創(chuàng)傷、手術切口所致的局限增生性瘢痕，亦可用于治療瘢痕性氣道狹窄。(4)載順鉑洗脫支架。動物實驗研究顯示了載順鉑洗脫支架治療惡性氣道狹窄的療效。氣道惡性腫瘤治療困難，全身化療雖有效，但腫瘤局部濃度較低，藥物洗脫支架可以使化療藥物長期作用于靶部位，因此有著獨特的優(yōu)勢。雖然該研究并不是為了解決支架置入術后再狹窄，但順鉑同樣為抗增殖藥，理論推測亦可以抑制肉芽組織增生。

3.氣道藥物涂層支架亟待解決的問題：(1)體內藥物代謝動力學知之甚少，這是涂層支架不能取得進展的瓶頸之一。體外藥物釋放分2個階段，首先為快速釋放，即涂層表面的藥物溶解擴散，釋放量10%～20%，約持續(xù)2 d；當表面藥物釋放完畢后，開始進入主要階段，即由多聚物降解控制釋放速度，藥物釋放趨于平緩，約持續(xù)2個月，在此過程中，聚合物以恒定的速率水解，藥物接近于零級釋放，這與生物可降解材料理論釋放模式是一致的。然而，藥物在氣道內的釋放是一個更復雜的藥物代謝動力學過程，需進一步研究觀察。(2)關于涂層支架的不良反應。非生物降解聚合物載體主要為過敏和炎癥反應，而可降解聚合物在體內生成CO2和水，對人體無毒副作用，組織相容性好，無明顯不良反應。(3)關于置入方法。涂層支架的物理特性已經(jīng)過反復驗證，涂層與支架結合力良好，在膨脹過程中涂層表面無撕裂、翹起等缺陷，能夠適應支架膨脹時幾何結構的改變并抵抗球囊擴張時的機械損傷；而且涂層厚度僅為數(shù)μm，因此涂層并不影響支架的置入過程，置入方法與普通支架相比并無特殊，隨訪亦無差別。

為探討苦參素注射液在治療結核瘢痕氣管狹窄中的局部作用，盧曄等[74]選擇了3例患者，根據(jù)支氣管結核患者瘢痕增生性狹窄的部位、長度、橫截面積、遠端氣管功能狀況，選擇不同濃度苦參素注射液，在無痛氣管鏡下采取序貫多種介入聯(lián)合治療方法之后，采用一次性內鏡噴灑管噴灑于病變部位，視情形每周給藥1次，累計2～4 次，總體隨訪時間共3個月。結果顯示：例 1、例2術后呼吸困難指數(shù)均較術前降低、肺功能1秒用力呼氣容積(FEV1)改善明顯、6 min步行距離明顯增加、狹窄管腔直徑明顯增加；例3 經(jīng)4 周次鏡下治療后發(fā)現(xiàn)病灶所在管腔遠端已無功能，最終放棄治療。本研究初步提示，在良性瘢痕增生性氣管狹窄介入治療后或維持治療中，苦參素注射液在氣管內局部應用可能具有安全性較高、療效較好、操作簡便等優(yōu)點，值得進一步探討研究。

(三)不同分型及不同介入治療措施

1.淋巴結瘺型：蘇鐸華等[75]通過對2008 年1 月至2013 年1 月住院確診為氣管-支氣管淋巴結瘺型結核、并接受支氣管鏡介入治療的50 例初治患者的臨床資料進行回顧性分析，通過臨床癥狀改善程度、支氣管鏡下改變及痰菌陰轉時間等指標評價支氣管鏡介入治療的效果，并隨訪6 個月。結果顯示：50 例患者中，支氣管淋巴結瘺口分布最常見部位為右中葉，占24%(12/50)；全身化療+支氣管鏡介入治療后總有效率達98%(49/50)。介入治療的并發(fā)癥主要為咯血，占8%(4/50)；經(jīng)6個月隨訪，49 例有效，患者病灶均穩(wěn)定，復查氣管鏡見支氣管黏膜光滑，無明顯肉芽及干酪壞死物阻塞。作者認為，氣管-支氣管淋巴結瘺型結核主要通過結核炎癥侵襲破壞氣管管壁、壞死物阻塞氣道引起相應臨床表現(xiàn)，經(jīng)支氣管鏡局部鉗夾及藥物注射介入治療氣管-支氣管淋巴結瘺型結核效果好，并發(fā)癥少。

2.抗結核藥物氣道內局部應用：為探討經(jīng)支氣管鏡局部灌注抗結核藥物聯(lián)合全身化療對氣管支氣管結核的臨床療效及應用價值，田江華等[76]對62例確診的氣管支氣管結核患者隨機分為經(jīng)支氣管鏡局部灌注藥物聯(lián)合化療組(簡稱“聯(lián)合治療組”)31例、單純化療組31例，比較兩組患者在治療2個月后的臨床表現(xiàn)、胸部CT征象、抗酸桿菌陰轉率，以及不同鏡下類型的氣管支氣管結核治療轉歸的差異。結果顯示，治療2個月后，聯(lián)合治療組臨床癥狀改善總有效率、胸部CT征象好轉、抗酸桿菌陰轉率，以及不同鏡下類型的氣管支氣管結核患者的好轉總有效率(87.10%、82.14%、87.10%、87.10%)分別高于單純化療組(54.84%、57.69%、64.52%、45.16%)。結論提示：局部抗結核藥物灌注聯(lián)合全身化療能緩解氣管支氣管結核患者的癥狀、促進病灶吸收，臨床療效優(yōu)于單純全身化療。

3.冷凍術：為探討電子支氣管鏡下冷凍治療支氣管結核的療效，劉福升等[77]選擇102 例支氣管結核患者，在常規(guī)抗結核化療基礎上，經(jīng)支氣管鏡介入冷凍聯(lián)合抗結核藥物局部霧化吸入進行治療。結果顯示：90例(90/102)潰瘍壞死型及肉芽增殖型支氣管結核患者治療后，支氣管黏膜光滑、管腔通暢；7例(7/102)支氣管腔內遺留少量瘢痕組織，輕度管腔狹窄，不影響通氣功能；5 例(5/102)瘢痕型支氣管結核患者經(jīng)多次冷凍治療后，支氣管腔狹窄程度無明顯改變。結論：電子支氣管鏡下冷凍治療支氣管結核，創(chuàng)傷小、無明顯并發(fā)癥、安全有效。

4.微型清創(chuàng)器切吸術：微型清創(chuàng)器是一項新技術, 2005 年首次在美國運用于氣道內病變清除。微型清創(chuàng)器是一個中空的金屬導管, 其頭端側壁內部裝配有可高速旋轉的刀片和持續(xù)吸引裝置, 當清創(chuàng)器頭端直接接觸病變組織后，利用持續(xù)吸引裝置將病變組織拖拽入清創(chuàng)器并切割成碎片, 隨后被持續(xù)吸引裝置清除。臨床多用于中心氣道惡性、良性腫瘤等切吸消融治療。

為考核經(jīng)支氣管鏡使用微型清創(chuàng)器切吸術的安全性及臨床治療價值，Casal 等[78]選擇包括3例氣管支氣管結核在內的51例良惡性氣道占位患者，應用微型清創(chuàng)器切吸術進行消融治療。結果發(fā)現(xiàn)，病灶位于氣管23例、主支氣管25例及中間干支氣管8例的全部51例患者，消融后53%患者氣道無明顯阻塞、45%患者僅輕度氣道阻塞、2%患者氣道中度阻塞；沒有嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，除1例縱隔氣腫，1例自膨脹支架損壞，治療30 d 內2例患者死亡但與本治療無關。作者認為，經(jīng)支氣管鏡微型清創(chuàng)器切吸術是一種安全有效的消除惡性和良性中心氣道阻塞的方法。

5.氬等離子凝固術和冷凍消融術：熱消融術及冷凍消融術在介入治療結核性等良性氣道病變方面的價值，是臨床爭議較多的話題之一。

為比較不同功率氬等離子凝固術(APC)及不同作用時間冷凍消融術對犬正常氣管的急性損傷深度，以及不同處理方式的效果和安全性。張瑩瑩等[79]選擇8條雜種犬的氣管行APC(功率分別為30和60 W)和冷凍消融(時間分別為30和60 s)處理，分為APC 30 W 組、APC 60 W組、冷凍30 s 組、冷凍60 s 組及正常氣管組，每組8只犬。48 h后行肉眼、組織病理和電鏡觀察，統(tǒng)計每種處理方式的損傷深度。結果發(fā)現(xiàn)，冷凍30 s 組和冷凍60 s 組損傷深度均達氣道軟骨淺層，冷凍30 s組可見軟骨細胞變性，冷凍60 s 組軟骨細胞變性增多，偶見軟骨細胞壞死；APC 30 W 組損傷深度達氣道軟骨淺層并可見部分軟骨細胞壞死，APC 60 W組損傷深度達氣道軟骨深層及外膜層，可見多數(shù)軟骨細胞壞死。前3個組組織損傷深度8只動物均達到了軟骨淺層，僅冷凍60 s 組有2只達到了軟骨深層；而APC 60 W 組損傷深度8只動物均達到了軟骨深層，與前3個組處理方式比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論：常規(guī)參數(shù)的冷凍及APC消融對正常氣管的損傷深度即可達軟骨淺層，并導致軟骨細胞變性，而APC 60 W 組損傷深度可達氣道軟骨深層及外膜層，并造成軟骨細胞壞死、氣道壁不可逆的損傷。提示：在氣道腔內消融治療中接近氣管壁或消融管壁型病變時，應禁用APC消融治療，而冷凍消融治療最好控制在30 s以內。

6.支架置入術：支架置入是治療氣道狹窄最有效的方法之一，其對惡性病變的作用已非常明確，對良性病變的效果也是肯定的，但存在著一定的并發(fā)癥；如何發(fā)揮其作用，減少或避免并發(fā)癥的發(fā)生，是臨床呼吸內鏡介入工作者所關注的重點。

王洪武[80]指出，“放置氣管支架并不難，難的是如何取出支架及并發(fā)癥的處理。由于支架置入后會有很多并發(fā)癥，不能一勞永逸，因此適時取出非常重要，一定要嚴格掌握放置支架的指證，避免濫用”。作者重點就各型支架形狀、特點、針對不同病灶的選擇、置入及取出等做了詳細介紹。正如李時悅在文獻[80]文后的點評所述，作者旨在強調：(1)重要的是如何發(fā)揮其作用，減少或避免并發(fā)癥的發(fā)生。目前，可以采取的措施有定期復查、覆膜支架、回收線、定期移動支架，以及定期更換支架等。需要強調的是，定期復查一方面可以及時發(fā)現(xiàn)或監(jiān)測肉芽增生或其他情況，必要時取出或更換支架，復查時間一開始可以是幾天，然后逐步延長到1周、1個月等。原則就是在置放支架時，同時要考慮到并發(fā)癥的及時發(fā)現(xiàn)和處理、能否及時取出支架。隨著對金屬支架認識的不斷加深，以及對并發(fā)癥處理水平的提高，近年來有不少應用金屬支架治療良性病變并取得良好療效的報道。(2)介入肺臟病學作為一門有廣闊前景、新興的學科，目前有關支架的循證醫(yī)學證據(jù)尚不多，作者有較多的個人經(jīng)驗、個人意見。我們更需要有循證醫(yī)學證據(jù)、專家共識等內容作為基礎的文章，這也是我們介入呼吸領域同道們需要一起努力的方向。(3)支架臨床應用非常復雜，且支架的種類也是不斷發(fā)展的，如目前正在研制的藥物涂層金屬支架、可降解支架等，隨著新產(chǎn)品的出現(xiàn)，其臨床應用的特性、適應證也會有所變化。作為介入呼吸病學中重要的治療手段，以一篇文章的篇幅對支架的臨床應用進行評述顯然難以周全，建議學會和雜志社組織針對支架臨床應用的相關問題進行全國多中心研究，同時組織專家討論，并且以專家共識的形式發(fā)表這方面的權威看法。

(四)介入治療及其相關技術

為給經(jīng)支氣管鏡介入治療提供更好的幫助，于向鴻等[81]采用回顧分析方法評價喉罩通氣(LMA)全身麻醉在纖維支氣管鏡氬氣刀治療中心氣道疾病中的應用效果和可行性。重點觀察了收縮壓(SP)、舒張壓(DP)、心率(HR)和脈搏血氧飽和度(SpO2)等參數(shù)變化，記錄麻醉前、術中和術畢時的SP、DP、HR 和SpO2，記錄置入喉罩后、經(jīng)喉罩置入纖維支氣管鏡即刻、拔出纖維支氣管鏡即刻的氣道壓力峰值，統(tǒng)計手術時間、通氣時間、呼吸恢復時間、清醒時間、拔管時間和并發(fā)癥情況。結果顯示，21 例患者共實施了32 例次LMA下纖維支氣管鏡氬氣刀手術，一次性成功置入喉罩30 例次，另外2 例次更換型號后成功置入。該組麻醉效果滿意，術程順利；手術時間為15～50(23.5±10.6)min，通氣時間25～60(32.5±12.8)min，術中血壓、心率等生命指征平穩(wěn)，吸氣氣道壓力峰值波動小，未發(fā)生氣道并發(fā)癥。結論：喉罩通氣全身麻醉下行纖維支氣管鏡氬氣刀治療中心氣道疾病安全可行，血流動力學平穩(wěn)，吸氣氣道壓力峰值波動小，蘇醒時間快，氣道并發(fā)癥少。

為觀察喉罩通氣下經(jīng)電子支氣管鏡冷凍聯(lián)合球囊擴張術治療嚴重良性氣道狹窄的近、遠期療效和安全性。史小武和趙蘇[82]選取2011 年1 月至2013 年12 月入院治療的嚴重良性中央氣道狹窄的患者45 例，在喉罩通氣下給予冷凍聯(lián)合球囊擴張治療，比較治療前后氣道直徑、FEV1、Hugh-Jones 分級、血氧分壓(PaO2) 和生活質量評分等指標的變化，并隨訪治療的近、遠期療效和并發(fā)癥。結果顯示：經(jīng)過3～8 個療程治療后，氣道直徑、FEV1、Hugh-Jones 分級、PaO2和生活質量評分等指標有明顯改善(P<0. 05)；45 例患者中38 例(84.4%)緩解良好，狹窄部位氣管內徑達到原氣管內徑50%以上，肺葉完全復張；7 例( 15.6%) 緩解良好，肺葉部分復張。近期不良反應有咽痛、咳嗽11 例(22.4%) ，出血17 例(37.8%)，氣胸2 例(4.4%)； 隨訪18 個月遠期效果：5 例(11.1%)患者出現(xiàn)再狹窄(平均2.5 個月)，給予冷凍及球囊擴張治療后緩解。結論：喉罩通氣下冷凍聯(lián)合球囊擴張治療嚴重良性氣道狹窄效果顯著、安全性高、療效確切，值得推廣。

二、肺結核

耐藥結核病，尤其是耐多藥結核病(MDR-TB)和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)的出現(xiàn)，已成為嚴重的社會公共衛(wèi)生問題。針對耐藥結核病，目前臨床多寄希望于新藥研發(fā)、介入治療、免疫治療、中醫(yī)中藥、外科手術等綜合治療。近年來，相比耐多藥結核病的迅猛增加，而新的有效的抗結核藥物研發(fā)力度不足、面世速度緩慢，耐藥結核病的治療已成為全球性的難題。在眾多開發(fā)研究的過程中，在全身化學藥物治療的基礎上配合局部經(jīng)氣道介入治療不失為一種可能的、有效的輔助治療方法之一。

鑒于目前臨床上對介入治療耐藥結核病認識不一、措施選擇較為混亂，丁衛(wèi)民等[83]在唐神結、許紹發(fā)及李亮主編的由人民衛(wèi)生出版社出版的《耐藥結核病學》一書的《耐藥結核病介入治療》章節(jié)中，就經(jīng)氣道介入給藥進行了初步梳理、規(guī)范。

(一)經(jīng)氣道介入治療臨床耐藥肺結核的作用機制及適應證、禁忌證

介入治療的關鍵在于能否提高患者肺部病變局部(肺病灶內、空洞內等)抗結核藥物濃度， 葉、段、亞段支氣管等氣道這一肺內自然通道為介入治療的實施在解剖學方面提供了可能與幫助，經(jīng)氣道介入可以將抗結核藥物直接輸送到病變局部，從而彌補傳統(tǒng)全身化學治療等措施在治療耐藥肺結核方面存在的不足。經(jīng)氣道介入可充分處理引流病變所屬支氣管，促進肺內病灶吸收、空洞閉合等。目前，國內尚未形成耐藥肺結核經(jīng)氣道介入治療適應證的共識。

根據(jù)既往研究報道，結合臨床實際應用經(jīng)驗，考慮以下情況適應于在全身抗結核化學治療基礎上實施經(jīng)氣道介入治療：(1) 肺結核初治失敗，經(jīng)復治抗結核方案治療療程結束后，痰抗酸桿菌仍陽性，無論獲得或未獲得痰培養(yǎng)結核分枝桿菌陽性及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果者；(2) 結核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗證實為單耐藥或多耐藥肺結核，特別是合并肺內空洞、不全肺不張，經(jīng)全身抗結核化學治療病灶吸收不理想或空洞閉合不明顯者；(3) 結核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗證實為MDR-TB或XDR-TB；(4) 耐藥肺結核合并氣管支氣管結核；(5) 耐藥氣管支氣管結核；(6)慢性纖維空洞性耐藥肺結核、毀損肺，合并非特異性感染，無手術肺切除指征者；(7)非耐藥結核病(初治肺結核肺內單個或多發(fā)空洞，經(jīng)全身抗結核化學治療，周圍病灶有吸收但空洞無明顯縮小者)；(8) 各種類型氣管支氣管結核。

經(jīng)氣道介入治療禁忌證包括介入方式禁忌證及氣道肺部等基礎疾病方面禁忌證：(1) 對利多卡因等麻醉藥物及經(jīng)氣道所要給予的抗結核藥物過敏者；(2) 支氣管鏡檢查禁忌證；(3)慢性纖維空洞型耐藥肺結核、毀損肺，有手術肺切除指征者。

(二)經(jīng)氣道介入治療耐藥肺結核目前所用的藥物

注射液或注射用劑型(如異煙肼注射液、利福平注射液、阿米卡星注射液、左氧氟沙星注射液、注射用鏈霉素、注射用利福平、注射用對氨基水楊酸鈉等)。這些注射液或注射用劑型屬于直接或間接真溶液型液體制劑，其分散相質點小于1 nm，具有易于制備、藥物分散度大、吸收迅速等優(yōu)點；但由于流動性大，注藥部位不易控制，加之支氣管黏膜上皮纖毛-黏液毯的波浪運動、咳嗽原因等致使藥液快速排出，難以在局部留存而使療效難以確定。片劑或顆粒劑類型抗結核藥物，如吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、鹽酸乙胺丁醇、對氨基水楊酸等，只有被加入附加物制備成混懸液或溶液后方可使用，制備后的混懸液或溶液優(yōu)缺點同上述注射液或注射用劑型，而制備過程有一定難度。

(三)治療經(jīng)驗及注意事項

經(jīng)氣道介入治療耐藥結核病，必須是在全身應用抗結核藥物化學治療的基礎上才能實施，單純經(jīng)氣道介人給藥治療可造成新的耐藥菌株產(chǎn)生。在藥物選擇上，應與全身抗結核藥物化學治療方案所用藥物相一致，應以痰結核分枝桿菌培養(yǎng)藥敏試驗結果為依據(jù)。如全身用藥方案中不含有“阿米卡星、左氧氟沙星”等，則經(jīng)氣道介入給藥也不能使用“阿米卡星、左氧氟沙星”等，否則可導致新的耐藥菌株產(chǎn)生。若經(jīng)氣道介入治療參照了全身用藥方案無多余藥物可選或藥物全部為耐藥，可憑經(jīng)驗選擇不敏感藥物局部應用，因局部高濃度遠遠大于血液檢測的最低抑菌濃度(MIC)值，但可能臨床無效并造成藥物浪費。經(jīng)氣道介入給藥治療耐藥結核病所涉及到的給藥劑量、給藥時機、給藥間隔等問題，目前多屬經(jīng)驗性治療與探討，尚缺乏前瞻性、多中心、隨機對照研究。一般每周進行1次，可選擇單一藥物、多藥聯(lián)合、賦形劑(溶解、混懸和混合)藥物等，可采取空洞內、病灶所屬支氣管注入，也可選擇氣道局部病灶表面噴灑、病灶內注射等方式實施。賦形劑在不同程度上存在著一定缺陷。經(jīng)氣道介入給藥治療耐藥結核病時一定要保持呼吸道通暢。一般建議在局麻下實施，選擇可彎曲支氣管鏡而非硬質支氣管鏡。因支氣管鏡對呼吸道的刺激作用，將導致患者呼吸道產(chǎn)生過多分泌物，加之所給藥物流動等因素易導致呼吸道不通暢甚至阻塞。若全麻下給藥，應重視術后呼吸道管理，以免發(fā)生意外。硬質支氣管鏡插入氣道，需在全身麻醉條件下方能實施。經(jīng)氣道介入給藥治療耐藥結核病可能會導致結核病支氣管播散，但很少發(fā)生。介入給藥前局部應用利多卡因可防止發(fā)生劇烈咳嗽。直接經(jīng)支氣管鏡活檢鉗工作通道給藥的目標定位差，易污染、損壞支氣管鏡，應通過支氣管鏡專用注藥導管或針將所給藥物送至目的靶點。經(jīng)氣道介入給藥治療耐藥結核病應符合醫(yī)學倫理學及社會經(jīng)濟學標準的要求。

作者還就經(jīng)氣道介入治療耐藥肺結核術前準備、術后處理、操作要點作了簡單介紹，并對臨床療效復習了大量文獻，進行了系統(tǒng)回顧。

(四)與經(jīng)放射介入、經(jīng)非氣道介入等技術的比較及應用前景

一方面，放射介入可依據(jù)對比劑在X線下顯影的結果間接準確判斷空洞或病灶所屬引流支氣管，給藥前造影可明確引流支氣管是否通暢，可了解空洞是否被充盈；但不能直視引流支氣管有無充血、水腫等情況，操作繁瑣，且X射線對人體有害。支氣管鏡介入可直視CT掃描確定的空洞或病灶所屬引流支氣管有無水腫、狹窄等改變，可直視下給藥，具有給藥部位準確、操作簡便等優(yōu)點，但不能于給藥前明確引流支氣管是否通暢。若胸部CT掃描及支氣管重建仍無法準確判斷耐藥肺結核空洞或病灶所屬引流支氣管及其是否通暢，可在首次介入給藥時采用放射介入予以證實，隨后的介入給藥采用支氣管鏡介入，有時臨床上往往采取上述兩種介入給藥方式相結合的綜合介入給藥治療術。近幾年來，由于支氣管鏡具有可直視等優(yōu)勢，臨床上越來越多采用支氣管鏡介入；支氣管鏡介入雖然起步較晚，但發(fā)展勢頭良好，有逐漸取代放射介入的趨勢，但離不開影像學(如胸部CT掃描、高分辨率CT掃描及氣管支氣管重建等)技術的幫助。另一方面，相對于其他經(jīng)非氣管介入治療耐藥肺結核的方法，經(jīng)氣道介入凸顯優(yōu)勢。因氣道為呼吸系統(tǒng)自然腔道，遠端葉、段、亞段支氣管連接肺組織，肺組織內部結核病變(空洞或病灶)所屬引流支氣管與氣道相通。與經(jīng)皮肺穿刺介入治療等方式比較，經(jīng)氣道介入治療有實施的良好解剖學基礎，加之沿自然通道容易將藥物、器械等直接送至目的靶點，而不損傷周圍組織黏膜、黏膜下層、淺層及深層組織，避免了感染蔓延、組織損傷等并發(fā)癥，其更加符合醫(yī)學倫理學及衛(wèi)生經(jīng)濟學要求，是今后臨床介入治療耐藥肺結核的方向。當然，若影像學等證據(jù)提示空洞或病灶引流支氣管不通暢，或為支氣管鏡介導下或X線引導下經(jīng)支氣管介入治療有禁忌證時，經(jīng)皮肺穿刺介入等治療具有一定優(yōu)勢。相信，隨著內鏡、影像、藥物制劑等相關技術的不斷發(fā)展與完善，隨著戰(zhàn)斗在結核病防治工作戰(zhàn)線上廣大醫(yī)務人員的不懈努力，經(jīng)氣道介入治療耐藥結核病的臨床前景會更加廣闊。

(五)緩釋藥物載體的研究

為建立適用于經(jīng)纖維支氣管鏡肺部介入給藥治療的緩釋藥物載體,旨在提高藥物在肺部的滯留性,實現(xiàn)藥物的緩慢、持續(xù)釋放,以減少給藥次數(shù)，提高患者順應性和臨床治愈率。張珺和閻雪瑩[84]以莫西沙星為模型藥物,采用硫酸銨梯度法結合高壓均質法制備莫西沙星脂質體,再以透明質酸為凝膠載體,制備得到適用于經(jīng)支氣管鏡肺部介入治療的莫西沙星脂質體凝膠復合制劑,并對含藥脂質體及含藥脂質體凝膠復合制劑的制備工藝、表征特性、體外釋放行為、動物肺部應用的安全性及動物體內藥物代謝動力學進行評價和考察。結果發(fā)現(xiàn)，確定莫西沙星脂質體最佳制備工藝為水化介質硫酸銨質量濃度70 mg/ml、磷脂質量濃度50 mg/ml、空白脂質體粒徑120 nm左右、透析時間5 h、藥脂比(質量比)2∶3、孵育溫度40 ℃、孵育時間30 min；以最佳工藝制備得到的莫西沙星脂質體平均粒徑為(143±3.98) nm，多分散指數(shù)(polydispersity index, PDI)為0.102，粒徑分布屬正態(tài)分布，平均包封率為(74.56±3.21)%，平均載藥量為(25.96±1.11)%；體外室溫放置穩(wěn)定性良好，60 d內包封率與粒徑幾乎無變化；透明質酸終濃度為1.75%時，制劑可以順利通過6 F左冠狀動脈造影導管，既擁有良好的通針性，又能夠提高制劑黏附性、延長藥物在病灶的滯留時間。以優(yōu)化處方工藝制備的莫西沙星脂質體及其脂質體凝膠復合制劑的體外釋放行為基本一致，釋放分為3個階段：在釋放初期約有25%的突釋(基本上來自脂質體或脂質體凝膠中的未包封的游離莫西沙星)，在第24小時釋放出約60%的藥量，之后釋放基本達到平衡進入平臺期；莫西沙星脂質體凝膠復合制劑肺內應用后可生物降解吸收，對試驗動物的正常呼吸功能無影響，不刺激支氣管黏膜，不會造成肺組織病理性改變，初步證實其具有良好的可行性和安全性。莫西沙星脂質體凝膠在血液中的藥物濃度大致在局部注藥4 h左右達峰，峰值為1.48 μg/ml，在局部注藥24 h后下降到0.2 μg/ml，消除半衰期(t1/2β)為28.6 h。在注藥局部肺組織中的藥物濃度降低明顯緩慢, t1/2β為32.3 h,同時在局部注藥144 h后依然維持在最低抑菌濃度0.25 μg/ml以上。由此得出結論：采用硫酸銨梯度法結合高壓均質法制備的莫西沙星脂質體形態(tài)規(guī)整、粒徑均一，包封率與載藥量較高，具有良好的緩釋特征，穩(wěn)定性良好，并且明顯改變了莫西沙星的藥物代謝動力學行為，減緩其釋放與消除。同時脂質體凝膠復合制劑生物安全性良好，采用經(jīng)支氣管鏡肺部介入給藥顯著提高了藥物在肺組織中的含量，延長了肺部滯留時間，從而提高了藥效。

三、胸膜病變

結核性胸膜炎，尤其是結核性包裹性胸膜炎及結核性膿胸的治療仍是臨床醫(yī)務工作者所面臨的難題。Breen和Daneshvar[85]回顧性分析了支氣管鏡和胸腔鏡等介入肺臟病學技術在胸膜疾病治療中的作用。對于胸腔感染性胸膜腔疾病，胸腔鏡是一種介于胸腔引流管和外科胸腔鏡手術(VATS)之間溫和的侵入性手段，其更適合于體弱且不適合全身麻醉的患者。因胸腔感染所致的胸膜腔積液渾濁、胸膜-肺粘連，給腔鏡介入治療帶來了新的挑戰(zhàn)。胸腔鏡的確切作用和選擇時機各學者有不同認識，Loddenkemper推薦胸腔鏡介入應早于并優(yōu)于胸腔閉式引流管置入；其他學者則建議若經(jīng)胸腔閉式引流未能控制胸膜腔嚴重感染或胸膜腔形成包裹需解除包裹時可實施胸腔鏡介入；文獻報道，胸腔鏡也被外科學者推薦用于慢性膿胸，甚至正式的胸膜剝脫術；而美國胸內科醫(yī)師學會及英國胸科協(xié)會指南指出，慢性膿胸、胸膜剝脫術介入治療僅限于外科胸腔鏡技術。一系列回顧性研究顯示，胸腔鏡介入治療成功率為60%～ 90%，與其他干預措施相比較，早期應用腔鏡介入治療臨床療效較好，但遺憾的是缺乏隨機對照研究，另缺乏使用或不使用胸腔內纖維蛋白溶解劑治療效果等方面的前瞻性研究。使用胸腔鏡介入治療，可引起出血、長期帶管及氣胸等并發(fā)癥，但臨床上是可以接受的。胸腔鏡微創(chuàng)手術是今后發(fā)展的方向。通過回顧性文獻復習，最后得出以下結論：介入治療胸部疾病技術在胸膜感染疾病診斷與治療方面起著越來越重要作用，然而本領域中還有很多問題尚未解決，無論選擇什么樣的治療方案，早期干預較晚期處理會取得較好療效。韓豐立等[86]分別采取胸腔鏡加胸腔閉式引流術(治療組)，以及閉式胸膜活檢術加胸腔穿刺(對照組)進行診斷及治療的結核性胸膜炎患者各30 例，分析兩組診療方案對結核性胸膜炎的診治效果，以探討胸腔鏡在結核性胸膜炎診治中的臨床價值。結果發(fā)現(xiàn)，治療組與對照組在診斷陽性率上雖有差異，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組住院日為(5.4±1.0) d，對照組住院日為(8.1±2.7) d，兩組住院日比較，P<0.01。結論提示，采取胸腔鏡診治結核性胸膜炎較傳統(tǒng)的診治方法更為有效。

為探討胸腔鏡輔助治療結核性包裹性胸腔積液的效果，劉福升等[87]在2003年10月至2012年9月，對112例早期結核性包裹性胸膜炎并胸腔積液患者行胸腔鏡輔助治療，將包裹分隔用胸腔鏡活檢鉗及電凝鉤分離，清除分隔內的干酪壞死組織、纖維板及胸腔積液，胸腔內放置中心靜脈導管，術后用尿激酶溶解纖維素。術前、術后給予抗結核藥物治療。結果發(fā)現(xiàn)：111例患者肺完全復張，1例右下肺未完全膨脹，2例術后發(fā)生其他細菌感染，經(jīng)抗生素治療痊愈；112例隨訪9～12個月，平均9.4個月，無一例復發(fā)。結論：對內科反復穿刺及置管引流不暢的早期結核性包裹性胸腔積液，胸腔鏡輔助手術治療安全有效，無明顯并發(fā)癥。

馮劍雄等[88]為評估單孔局麻內科胸腔鏡滑石粉噴灑結合負壓引流術治療頑固性胸腔積液的安全性及可行性，回顧性分析了2010年6月至2014年3月行單孔局麻內科胸腔鏡滑石粉噴灑結合負壓引流術治療頑固性胸腔積液25例患者的臨床資料，分析手術效果和安全性。結果顯示，25例患者成功完成手術，無圍術期死亡，圍術期并發(fā)癥較少，胸腔積液明顯減少，胸膜粘連恢復滿意。結論提示，單孔局麻內科胸腔鏡滑石粉噴灑結合負壓引流術治療頑固性胸腔積液具有創(chuàng)傷小、見效快、療效滿意等優(yōu)點。

四、氣道瘺及肺臟破裂

肺結核合并頑固性氣胸、支氣管殘端瘺、支氣管-胸膜瘺及食管-氣管瘺是臨床上需要解決的難題。楊震等[89]綜述文獻指出，頑固性氣胸(尤其是結核性氣胸、液氣胸及膿氣胸)是臨床治療的棘手問題，因其可導致患者住院時間延長、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加。外科手術因為術后復發(fā)率最低而被多個專業(yè)指南推薦作為難治性氣胸的主要治療手段，電視輔助胸腔鏡由于創(chuàng)傷較小而被多個指南推薦作為首選的外科干預手段。然而，臨床上部分患者因身體狀況無法耐受手術，還有部分患者不愿接受手術。對于這些患者，指南不推薦行外科手術治療，而僅建議行內科胸膜固定術。支氣管鏡介入治療頑固性氣胸因為較高的療效和安全性，避免了麻醉和手術風險，已成為國內外學者多年來反復探索的重要方向。

不管采用哪種支氣管鏡介入技術治療頑固性氣胸，其應用的前提是成功定位存在漏氣的支氣管。目前，可用于漏氣支氣管定位的方法有經(jīng)支氣管鏡球囊探查、Chartis 系統(tǒng)測定、經(jīng)支氣管鏡呼出氣CO2濃度測定、引流氣體133Xe 或He測定、支氣管造影、支氣管內白蛋白泡沫注射定位法等。其中球囊探查因其簡便、有效是應用最多的方法。目前，有多種商用球囊導管可用于定位，探查時首先經(jīng)支氣管鏡插入球囊導管，給氣囊充氣，按由近至遠的順序逐步封堵氣胸一側的支氣管，觀察0.5～3 min 不等，如果負壓引流瓶中無氣體流出，則定位成功，可向遠端推進繼續(xù)探查下一級支氣管，最終可定位到段支氣管、亞段支氣管，甚至亞段的分支。多葉段瘺口是球囊探查失敗的主要原因，此外還有一些技術因素可能會影響到探查結果： (1)球囊內注入氣體難以控制球囊大小，且部分支氣管形態(tài)不規(guī)則，影響到球囊的貼壁性，導致球囊難以完全封堵支氣管，負壓引流瓶中持續(xù)存在氣體流出；(2)肺破裂口較小，呼吸或咳嗽過程中僅有很少量的氣體經(jīng)破裂口漏出，球囊封堵后負壓引流瓶中常沒有氣體流出，影響到漏氣支氣管的定位判斷。針對第一個問題，可采用球囊材料彈性更好的導管，并往球囊中注入生理鹽水等無菌液體，使充盈的液體球囊外形可隨支氣管形狀的不同發(fā)生適應性變形，提高球囊的貼壁性，可更好地封堵漏氣支氣管，提高定位的準確性。針對第二個問題，有學者提出將球囊導管通過三通管與測壓計和供氣裝置連接，首先往封堵支氣管遠端注入一定量的氣體，使遠端氣管壓力達到一定數(shù)值后，導管連接測壓計觀察壓力變化，同時觀察負壓引流瓶的氣體引流情況。在不斷補充氣體的情況下，壓力計指數(shù)不斷下降，負壓引流瓶中不斷有氣體流出，停止注入氣體后，負壓引流瓶內氣體流出停止，則可確定漏氣支氣管，避免了肺破裂口較小導致的傳統(tǒng)球囊探查失敗。Chartis 系統(tǒng)(Pulmonx公司，美國) 用于漏氣支氣管的定位操作較為簡便。Chartis 系統(tǒng)主要用于內鏡肺減容術前評估患者肺葉側方通氣狀況，由一根雙腔球囊導管，以及1臺帶單向閥門、可實時動態(tài)測定氣管壓力和氣流量并以波形呈現(xiàn)的主機組成。用于漏氣支氣管定位時，操作過程與球囊法相似，也是按由近至遠的順序逐步封堵氣胸一側的支氣管，同時觀察氣管壓力波形的變化。氣管壓力波形由吸氣負壓和引流瓶的負壓組成。當壓力波形持續(xù)波動，主要以氣管負壓為主時，則不是漏氣支氣管。當波形表現(xiàn)為逐漸下降、并最終持續(xù)穩(wěn)定的負壓時(壓力值接近氣管負壓+引流瓶內負壓的和值) ，則可確定漏氣支氣管。

目前，可經(jīng)支氣管鏡使用“腈基丙烯酸脂膠、纖維蛋白膠、無水乙醇、聚乙二醇、自體血凝塊、四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、多西環(huán)素”等封堵劑，以及“彈簧圈、支架、支氣管栓、支氣管單向活瓣”等封堵材料進行瘺口封堵。上述多種支氣管鏡介入治療技術在頑固性氣胸治療方面表現(xiàn)出良好的療效和安全性。無論采用何種技術，封堵漏氣支氣管應該是臨時性的，以免導致持續(xù)的肺不張。因此，封堵劑應該可以被溶解吸收，而封堵裝置應該可回收。采用生物膠或自體血進行封堵存在栓子被咯出的風險，可重復治療提高封堵成功率；無水乙醇僅限于中央型支氣管-胸膜瘺的治療；支架常需要根據(jù)患者情況進行個體化定制，且并發(fā)癥較多；封堵裝置的價格普遍高于封堵劑。臨床上應用時，要考慮到材料的可獲得性、患者病情的個體差異、風險-獲益比、效-費比、操作者對技術的熟練程度等情況，仔細選擇具體的治療技術。目前，支氣管鏡介入治療頑固性氣胸還存在以下問題：多數(shù)技術缺乏較大樣本量的研究數(shù)據(jù)，也沒有開展隨機對照研究直接比較支氣管鏡介入治療技術與外科手術或胸膜固定術在療效和安全性方面的差異。這導致支氣管鏡介入治療技術在頑固性氣胸治療的應用十分有限，主要用于無法行外科手術或不愿意行外科手術治療的存在持續(xù)漏氣的氣胸患者。不過，支氣管單向活瓣所展示的優(yōu)異療效和安全性，極有可能通過進一步研究成為該領域的一個突破口。

結核病的外科治療

一、肺結核的外科治療

肺結核治療主要以內科保守為主，但當肺結核出現(xiàn)診斷困難、內科治療療效欠佳，以及結核病出現(xiàn)后遺癥及并發(fā)癥(如咯血、反復發(fā)作的氣胸、曲菌球、支氣管狹窄或擴張、支氣管-胸膜瘺)等情況時，外科治療具有不可替代的作用[90]。肺結核外科治療的焦點問題仍集中在手術適應證、最佳手術時機、術后抗結核治療等方面，因缺乏大樣本的隨機前瞻性對照性研究等高等級的循證醫(yī)學證據(jù)，目前大部分見解仍來自于回顧性研究、個案報道及專家共識等基礎上。

(一)耐藥肺結核

關于耐藥結核病的外科治療，唐神結[91]認為，隨著耐藥結核病尤其是耐多藥結核病的增多，需要外科手術治療的患者例數(shù)越來越多，外科手術在結核病尤其是MDR-TB治療中的地位受到了較大程度的重視。目前，國內外專家較為一致的觀點是：對于MDR-TB，只要病灶或空洞局限在一側肺或一個肺葉應盡早進行手術切除治療，目的是保證獲得最高的治愈率及最低的播散率。

1.手術適應證：雖然耐藥肺結核手術適應證目前并沒有統(tǒng)一的標準，但是，外科醫(yī)生仍認為病灶局限、痰菌陽性、存在結核空洞、毀損肺等仍是MDR-TB患者的絕對的手術適應證[92-93]。Calligaro等[94]回顧了1990年至今的相關文獻后認為：手術治療耐藥肺結核首先要滿足2個基本條件，即病灶局限和足夠的心肺功能儲備，同時滿足以下條件之一可考慮手術治療：(1)經(jīng)有效的正規(guī)抗結核治療但患者痰菌仍然持續(xù)陽性(涂片或培養(yǎng))；(2)復發(fā)患者；(3)從藥敏試驗結果及影像學等方面分析結核病復發(fā)的可能性大；(4)對于XDR-TB因缺乏殺菌藥物治療，復發(fā)概率高，不管痰培養(yǎng)情況如何，就算臨床治愈，亦應該考慮手術；(5)術后有有效的抗結核藥物保護、促進支氣管殘端愈合。潛在的外科手術選擇對象是有局限的病變、合適的肺功能儲備、經(jīng)過盡管合適的化療后痰涂片持續(xù)陽性或(和)培養(yǎng)陽性，那些復發(fā)、或者根據(jù)耐藥史和放射學檢查結果被認為有高度復發(fā)可能的患者。

2.手術時機選擇：Calligaro等[94]認為，外科干預耐多藥肺結核的理想的狀態(tài)是能夠一次性使痰菌陰轉以減少術后并發(fā)癥。在治療過程中，延遲的外科手術和持續(xù)的、無效的化療可能會促進病變的進展，同時使耐藥的可能性大增。不管怎樣，術前化療至少3～6個月是必須的。另外，關于合并HIV感染的耐藥結核病外科治療需謹慎，建議抗病毒治療在免疫功能恢復后才考慮。國內趙攀等[93]認為：(1)初診患者，根據(jù)藥敏試驗選擇對MDR-PTB敏感或相對敏感的藥物，內科治療2～3個月后再行病肺切除手術，同時結合藥物化療并加強隨訪。(2)內科治療無效的患者，常常病程長，胸膜粘連嚴重且合并多種并發(fā)癥，即使具備肺葉切除手術指征，手術方式也難統(tǒng)一。同時，內、外科醫(yī)師對手術適應證的認識不同，患者的最佳手術時機選擇尚需進一步研究證實。唐神結[91]與張立群等[95]也認為，一般情況下，在肺切除手術之前應給予2個月以上的抗結核藥物治療，以減少結核分枝桿菌對周圍肺組織的感染機會，術后仍需進行12～24個月的抗結核藥物治療。

3.術前準備與評估：肺結核患者有不同程度的肺功能損害，術前積極評估心肺功能顯得尤為重要。肺功能檢查項目繁多，臨床上常規(guī)進行通氣和換氣功能測定之外，如懷疑有氣道高反應性時可做支氣管激發(fā)試驗。目前，對于肺結核患者術前測定心肺功能儲備的研究較少，多借鑒于對肺癌的研究標準[94]。主要項目及標準：(1)通氣功能常用指標有FEV1和最大通氣量(MVV)及其占預計值的比率(FEV1%和MVV%)；普遍認為FEV1%>60%或MVV%>70%無手術禁忌，F(xiàn)EV1%<30%或MVV%<30%為明顯手術禁忌。(2)一氧化碳彌散量(DLCO)<預計值的60%為全肺切除禁忌。(3)血氣分析中二氧化碳分壓(PaCO2)>45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時為肺葉切除手術禁忌。(4)6 min步行試驗<300 m(中度心肺功能障礙指標的中位數(shù))為全肺切除禁忌。(5)對于肺功能處在臨界值的患者，可以考慮采用無創(chuàng)性方法測定分側肺功能，計算術后殘留肺功能指標來判斷手術指征，如全肺放射性核素定量肺掃描技術。(6)正電子發(fā)射計算機體層攝影(PET)-CT(PET-CT)檢查有助于判斷病灶炎癥狀態(tài)，尤其是對側病灶代謝活動狀況。(7)心電圖(EKG)、超聲心動圖及肺動脈漂浮導管(Swan-Ganz導管)檢測有助于評估及監(jiān)測循環(huán)功能。

4.手術方式的選擇：治療肺結核的外科技術催生了當代胸外科結核病治療技術，經(jīng)過多年的發(fā)展，肺結核外科術式主要以各類肺葉切除術(包括全肺切除術、袖式肺葉切除術、楔形肺葉切除術及肺段切除術)、胸廓成形術、纖維板剝脫術及開窗引流術等為主。其原則是在切除病灶的前提下盡可能地保留余肺功能。因胸腔致密粘連、縱隔淋巴結腫大影響解剖，電視胸腔鏡手術(VATS)仍然只局限于某些肺楔形切除及部分肺葉切除患者[96]。痰菌陽性患者的支氣管殘端的處理依然以釘合或間斷縫合為主，而兩者之間的效果差異無統(tǒng)計學意義。Calligaro等[94]認為解剖性肺切除是根據(jù)病變的放射學分布，以及最大可能切除病變、最大可能保護肺功能為原則。對單側病變，肺葉切除或者全肺切除占據(jù)主要地位；對雙側病變，序貫切除也有報道。手術切口選擇一般是選用保留肌肉的后外側切口，正中(劈開胸骨)切口入路也有研究，但是左側肺切除暴露不好。VATS疼痛輕微，術后肺部并發(fā)癥少，住院時間短，但是只對于小的邊緣切除和孤立的肺葉切除適宜，需要選擇沒有廣泛病變的患者。結核病患者胸膜腔的消失、支氣管旁感染淋巴結的存在、經(jīng)常發(fā)生的廣泛粘連，減少了胸腔鏡的介入干預，也是VATS的禁忌證。

5.并發(fā)癥：有作者回顧性分析了近10年文獻，大體上手術并發(fā)癥發(fā)生率為12%～30%，其差異與患者選擇標準不同有關。主要并發(fā)癥有術后出血、長時間漏氣、切口感染、膿胸、支氣管殘端瘺等。雖然并發(fā)癥發(fā)生率較高，但是死亡率一般低于5%，大約在0%～3.1%之間[90,94]。

6.治療效果：Mordant等[97]認為，耐多藥肺結核和廣泛耐藥肺結核能否從外科手術確切受益還不是很清楚，他對耐多藥肺結核手術治療的177篇文獻進行綜述，分析耐多藥和廣泛耐藥肺結核患者的手術適應證、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及痰菌轉陰率。結果發(fā)現(xiàn)，手術治療成功率47%～100%，并發(fā)癥發(fā)生率為0%～29%，死亡率為0%～8%。Calligaro等[94]也認為，確實這里缺乏高質量的數(shù)據(jù)支持外科治療對耐多藥結核病的確切價值，目前的推薦意見主要基于專家的選擇，沒有隨機的、可對比的實驗依據(jù)，可利用的數(shù)據(jù)是從案例報道和隊列研究而來。國內趙攀等[93]報告具有肺葉切除指征的100例MDR-TB患者，分為對照組(單純化療)和觀察組(化療加手術)各50例；在隨訪期末，對照組治愈率36.0%(18/50)，病情逆轉率16.0%(8/50)，病死率26.0%(13/50)，新出現(xiàn)耐藥率6.0%(3/50)；觀察組治愈率80.0%(40/50)，病情逆轉率2.0%(1/50)，病死率4.0%(2/50)，未出現(xiàn)新耐藥患者。兩組病情逆轉率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治愈率、病死率差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組病程2年內患者的治愈率96.3%、并發(fā)癥發(fā)生率3.7%，病程2年以上患者的治愈率47.8%、并發(fā)癥發(fā)生率43.5%，組間差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，病死率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后并發(fā)癥主要有支氣管-胸膜瘺、術后出血、膿胸及肺不張等；常規(guī)處理后11例病情穩(wěn)定，2例死于大咯血窒息及多器官功能衰竭。文章最后得出的結論是，手術聯(lián)合化療治療耐多藥肺結核優(yōu)于單純內科治療。早期手術治療效果優(yōu)于晚期手術，手術并發(fā)癥可接受。唐神結[91]認為，耐藥結核病尤其是MDR-TB、XDR-TB單靠某一種治療方法難以獲得滿意的臨床效果，應采取以化學治療為主的綜合性治療措施，才能取得最佳的療效。

(二) 慢性排菌肺結核

對于這類患者，很多時候有不同程度的耐藥情況，選擇合適的患者、嚴格把握手術適應證是關鍵。Dewan和Moodley[90]認為，選擇手術患者的條件主要包括：(1)病灶局限；(2)術前給予充分的抗結核治療；(3)有藥物治療失敗病史(包括耐藥)；(4)慢性持續(xù)排菌；(5)有危及生命的并發(fā)癥。以上是廣義范圍的適應證，其中“(1)和(2)”是必要條件。針對實際情況，他們認為下列情況應該積極考慮手術治療：①經(jīng)過4～6個月正規(guī)抗結核治療，痰菌(痰涂片或培養(yǎng))仍為陽性；②2次及2次以上復發(fā)；③治療過程中再發(fā)加重；④藥敏試驗提示耐藥；⑤內科有經(jīng)驗專家判斷有較大可能復發(fā)，如厚壁空洞等；⑥患者治療依從性好。

(三)肺結核并發(fā)大咯血

大咯血是肺結核(包括結核后遺癥如支氣管擴張等)急癥之一。危及生命的大咯血可導致迅速窒息、循環(huán)衰竭而死亡，占所有咯血患者的1%～1.5%，其死亡率高達50%～100%[98-99]?？┭膬瓤浦委熤饕芯植抗嘧?生理鹽水+腎上腺素+凝血酶原+纖維蛋白原)、電凝、患側支氣管堵塞(福格蒂導管充氣加壓止血、雙腔管置入等)，以及支氣管動脈栓塞術(BAE)。有下列情況下可考慮外科干預：(1)有足夠的肺功能儲備；(2)出血部位明確；(3)保守治療效果不佳，每日咯血量>600 ml，尤其BAE術后復發(fā)者。手術治療大咯血是重要的治療手段之一，上海市肺科醫(yī)院胸外科對一組89例患者做了回顧性分析，結果死亡率為2.2%，好轉率達97.8%，手術治療大咯血取得了滿意的效果[100]。

二、脊柱結核的外科治療

(一)手術方式的選擇

隨著脊柱外科基礎研究及其治療方法的不斷進步，脊柱結核的手術方法和術式日臻成熟。病灶清除、椎管減壓、畸形矯正、植骨融合、器械內固定已成為手術治療脊柱結核的常規(guī)手術。每例脊柱結核患者的完整手術計劃應全部或部分包含這5種手術方法。該系列手術方法不僅凸顯了治愈病灶這一脊柱結核治療的根本目的，同時也體現(xiàn)了脊柱穩(wěn)定性重建與脊髓功能恢復的重要目的。由于這5種方法均可分別經(jīng)前路或后路進行，故將其與脊柱結核的手術入路相結合，逐步形成了目前臨床通用的前路手術方式、后路手術方式、后前路聯(lián)合手術方式等3種術式[101]。

1.一期后路手術方式：Li等[102]前瞻性研究了行一期后路手術治療胸腰椎脊柱結核雙側椎旁或雙側腰大肌膿腫的適應證及臨床治療效果?；颊咝g前抗結核藥物治療1～2周，術后繼續(xù)行三聯(lián)或四聯(lián)標準抗結核藥物治療，結果僅有1例局部復發(fā)，無切口并發(fā)癥，無內固定失敗。作者認為，一期后路手術創(chuàng)傷較少，是合適的胸腰椎結核椎旁雙邊或雙側腰大肌膿腫的替代治療方法。唐愷等[103]對行一期后路病灶清除植骨內固定治療的上胸椎結核患者手術效果及預后進行了分析，患者手術時間165～300 min，平均(224.11±41.35) min。術中失血量300～1500 ml，平均(752.94±435.70) ml。術后并發(fā)癥：切口積液4例，褥瘡1例。Cobb角術前(23.96±6.67)°，術后(19.21±5.97)°。隨訪12～30個月，平均14個月，截至末次隨訪胸椎結核均獲得治愈，植骨融合率達100.00%。結核無復發(fā)。10例截癱患者末次隨訪時按照美國脊柱損傷協(xié)會(ASIA)分級標準均達D級以上。作者認為，上胸椎結核患者采用一期后路病灶清除植骨內固定術可以取得滿意療效。有作者對復雜性胸、腰椎結核行后路病灶清除、椎間植骨融合內固定治療的手術適應證、技術要點及臨床療效進行了評價?；颊呔捎煤舐方?jīng)椎間孔及椎旁病灶清除，聯(lián)合椎間植骨融合內固定治療，術后給予標準抗結核化療。結果大部分患者效果滿意，認為后路病灶清除、椎間植骨融合內固定對于復雜性胸、腰椎結核是一種安全、有效的術式，且手術創(chuàng)傷相對較??；但病灶清除技術難度較高，學習曲線較長，并存在損傷前方大血管的潛在風險[104]。范俊等[105]分析32例2個及2個以上椎體骨質破壞的患者資料，經(jīng)病椎置入短椎弓根螺釘后路內固定融合術治療多椎體結核的可行性。觀察其術前及術后的神經(jīng)功能恢復情況及術后并發(fā)癥，結果32例患者術后及隨訪復查Cobb角明顯變小，獲得明顯改善；作者認為，經(jīng)病椎置入短椎弓根螺釘固定不僅能夠對治療多椎體脊椎結核取得滿意的效果，而且能減少患者術后Cobb角丟失，提高舒適度，值得推廣。

2.后前路聯(lián)合手術方式：王傳慶等[106]對胸腰椎結核患者接受一期后路經(jīng)Wiltse間隙椎弓根螺釘內固定聯(lián)合前路病灶清除椎管減壓植骨融合手術的療效進行了評價。共有128例患者，總手術平均持續(xù)時間(270±110) min，其中后路(70±25) min；出血(360±210) ml，其中后路(100±65) ml。術后1～3 d內體溫較高、疼痛較重，白細胞、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)明顯增高。后凸畸形平均即時矯正18.6°，末次隨訪平均丟失1.9°，內固定取出后平均丟失1.1°。植骨融合優(yōu)良率(Ⅰ級+Ⅱ級)為89.8%(115/128)，神經(jīng)功能改善率為95.3%(102/107)，總治愈率為97.7%(125/128)。作者認為一期后路經(jīng)Wiltse間隙內固定聯(lián)合前路病灶清除植骨融合術臨床療效肯定、術后恢復快，是治療胸腰椎結核的有效方法。有作者評估了手術治療非連續(xù)脊柱結核(NSTB)的臨床療效，患者進行了后路經(jīng)椎間孔病灶清除，椎體融合，一期和二期后路和前路病灶清除與融合手術治療。手術治療前后患者后凸角顯著改善，均有硬性骨融合，均無神經(jīng)損傷，術前與末次隨訪之間的Oswestry功能障礙指數(shù)評分差異有統(tǒng)計學意義。隨訪結果顯示，NSTB進行后路和后前路手術治療方法都是可行的；后路椎間孔清創(chuàng)術、植骨融合和后路的微創(chuàng)技術，對治療特定的結核病灶是可行和有效的[107]。

3.前路手術方式：Li等[108]評價了相鄰多節(jié)段脊柱結核(AMSST) 采用4種不同治療程序的臨床結果。由于缺乏多段前柱的支撐，AMSST具有后凸畸形和截癱的高風險，既往報道較少?；颊叻謩e采用一期前路手術、一期前后路聯(lián)合、一期后路手術及CT引導下引流和局部化療聯(lián)合二期后路手術，結果患者畸形和神經(jīng)功能缺損均顯著改善；作者認為，4種方法均可以安全、有效地實現(xiàn)神經(jīng)減壓，植骨融合和后凸畸形矯正。具體應根據(jù)患者的一般狀況、局灶特性、并發(fā)癥的類型，以及外科醫(yī)生的經(jīng)驗來選擇個性化的程序。

4.其他手術方式：趙明偉等[109]比較了棘突旁小切口經(jīng)多裂肌間隙入路與后正中入路在腰椎結核后路手術中的差異。選取90 例腰椎結核患者，進行隨機分組，治療組為小切口多裂肌間隙入路；對照組采用后正中入路。內固定取出術后6 個月隨訪，行腰椎MRI 檢查。結果顯示，治療組與對照組在手術時間[(93±12.40)min和(150±16.90)min，t=18.381，P<0.01]、出血量[(121±39.62)ml和(340±47.83)ml，t=23.897，P<0.01]、切口引流量[(56±14.2)ml和131±11.5)ml，t=27.533，P<0.01]及引流管拔除時間[(39±8.5)h和(51±11.1)h，t=5.758，P<0.01]差異均有統(tǒng)計學意義。術后視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分，治療組與對照組在1周[(3.28±1.02)分和(4.49±1.13)分，t=5.972，P<0.01]、1 個月[(2.16±0.81 )分和(54±0.88)分，t=7.740，P<0.01]、3 個月[(1.03±0.75)分和(2.42±0.64)分，t=9.457，P<0.01]差異均存在統(tǒng)計學意義。內固定取出術后6個月進行MRI 檢查，治療組與對照組手術區(qū)域多裂肌間隙出現(xiàn)纖維化及高密度區(qū)的例數(shù)分別為7 例和28 例，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=20.618，P<0.01)。作者認為，在腰椎結核手術中棘突旁小切口、多裂肌間隙入路足夠進行椎弓根螺釘置入，入路創(chuàng)傷小，愈合滿意，患者疼痛較輕，優(yōu)于后正中入路，值得臨床推廣。林斌等[110]比較了經(jīng)肩胛下胸腔入路與后外側入路病灶清除植骨融合內固定術治療上胸椎結核的療效?；仡櫺苑治?002年1月至2014年2月行病灶清除植骨融合內固定術治療的43例上胸椎結核患者，其中采用肩胛下胸腔入路21例、后外側入路22例；比較兩組患者的性別、年齡、病變節(jié)段、手術時間、出血量、住院時間、治愈率、術后并發(fā)癥發(fā)生率、Cobb角的矯正及神經(jīng)功能恢復情況。結果顯示，兩組患者性別、年齡、病變節(jié)段、術前ESR、脊髓功能Frankel分級、Cobb角的差異均無統(tǒng)計學意義。肩胛下胸腔組手術時間為(196±10)min,后外側組為(142±13)min，差異有統(tǒng)計學意義。兩組出血量、住院時間及治愈率的差異無統(tǒng)計學意義。肩胛下胸腔組與后外側組分別隨訪(28.0±14.7)個月和(27.3±15.5)個月。肩胛下胸腔組Cobb角由術前(36.5±4.8)°矯正至(24.8±5.6)°，矯正率30.9%；后外側組Cobb角由術前(34.5±5.2)°矯正至(10.2±2.6)°，矯正率68.5%；后外側組矯正率優(yōu)于肩胛下胸腔組，差異有統(tǒng)計學意義。兩組術后脊髓功能 Frankel分級較術前明顯改善，但組間差異無統(tǒng)計學意義。作者認為，經(jīng)肩胛下胸腔入路與后外側入路手術治療上胸椎脊柱結核均能取得良好的臨床療效。后外側入路在手術創(chuàng)傷、手術時間及后凸畸形矯正能力方面優(yōu)于肩胛下胸腔入路。

王自立和施建黨[101]的研究認為，絕大多數(shù)脊柱結核的病灶位于脊柱的前、中柱，因而，從前路進行病灶清除、椎管減壓、植骨融合；從后路進行畸形矯正、器械內固定是脊柱結核手術程序中最符合邏輯、療效最佳的選擇。以此觀點出發(fā)，后前路手術是脊柱結核手術的必然選擇，但是由于需要2個切口、2次手術，創(chuàng)傷較大，故尚有單純前路、單純后路的手術方式供臨床選擇。對于胸、腰椎脊柱結核在選擇手術方式時，必須根據(jù)患者的不同情況、病灶的不同表現(xiàn)，以及術者對手術方式的熟悉程度進行全面考慮。在考慮的諸多因素和理由中，首先應該考慮的是手術療效，而在手術療效中最應注重的是病灶清除的效果。因為，一旦由于手術方式原因導致病灶不能治愈，那無疑導致整個手術的失敗。應高度重視的是，現(xiàn)行脊柱結核的手術，無論是前路手術、后路手術，還是后、前路聯(lián)合手術，各自均存在一定的不足。我們不能要求用一種手術方式解決所有不同類型的脊柱結核；另外，我們也不能因為一組患者選擇了某種手術方式獲得了好的結果，就肯定該手術方式優(yōu)于其他手術方式。因為醫(yī)學上的任何比較均需要通過大樣本、多中心、前瞻性的系統(tǒng)對比研究來客觀判定[101]。

(二)神經(jīng)電生理監(jiān)測技術在脊柱結核手術中的價值

陳藝等[111]探討了體感誘發(fā)電位(SEP)、經(jīng)頭顱電刺激運動誘發(fā)電位(TES-MEP)與自發(fā)肌電圖(EMG)監(jiān)測技術在胸、腰、骶椎結核患者行結核病灶清除及植骨內固定術中聯(lián)合應用的價值。作者對27例胸腰椎(T2～L2)結核患者行結核病灶清除，以及植骨內固定術中采用體感誘發(fā)電位(SEP)聯(lián)合經(jīng)頭顱電刺激運動誘發(fā)電位(TES-MEP)監(jiān)護，11例腰椎或腰骶椎結核患者(L3～S1)行術中SEP聯(lián)合TES-MEP和自發(fā)肌電圖(EMG)監(jiān)護。通過觀察SEP及TES-MEP波幅及潛伏期變化來判斷患者感覺和運動通路狀況；通過自發(fā)EMG反應來精確定位受激惹的神經(jīng)根。作者認為，胸、腰、骶椎結核患者術中聯(lián)合運用SEP和TES-MEP監(jiān)測，排除各種干擾因素后，能準確地反映術中脊髓功能狀況，提高監(jiān)護效果；術中自發(fā)EMG監(jiān)測可準確及時地反映神經(jīng)根功能，避免腰骶部結核患者術中神經(jīng)根損傷。

(三)手術時機的選擇

董健和李娟[112]的研究認為，在使用合適抗結核藥物的前提下，術前短期化療安全、有效，1～2周的有效抗結核藥物治療即可明顯降低結核分枝桿菌的全身播散風險。對于具有手術指征的患者，使用抗結核藥物治療1～2周，如癥狀、體征及實驗室指標有好轉后即進行手術，也未發(fā)現(xiàn)結核分枝桿菌播散。手術使用含有抗結核藥物的藥物載體型人工骨作為藥物緩釋系統(tǒng)，能大大提高患者病灶局部的藥物濃度而不明顯增加全身血藥濃度，取得良好效果。同時認為，結核病患者機體免疫狀態(tài)的異常，使得其ESR有時不能完全反應結核病的活動性和病情的嚴重程度，ESR下降期或穩(wěn)定期說明結核分枝桿菌得到控制，病變沒有大的嚴重發(fā)展，此時可以進行手術治療。脊柱結核患者出現(xiàn)脊髓神經(jīng)損害應及早進行積極手術干預。對于老年脊柱結核患者，在具有手術指征及一般情況達標的情況下，應積極創(chuàng)造條件進行手術，長久無效的內科保守治療并不利于患者。張會軍等[113]回顧性分析了短節(jié)段脊柱結核合并結核性膿胸患者手術治療的臨床療效。術前抗結核治療至少2～4周以上，行經(jīng)胸同側胸膜纖維板剝脫、膿胸病灶清除術，然后再行脊柱結核病灶清除、植骨融合及內固定手術。結果顯示，74例患者病灶均臨床治愈，未復發(fā)。作者認為，對于短節(jié)段脊柱結核合并結核性膿胸的患者，抗結核治療至少2～4周，然后盡早進行手術治療，如此大部分患者可以臨床治愈。

(四)脊柱結核的手術并發(fā)癥

范俊等[114]分析了198例胸椎結核手術患者術后常見并發(fā)癥發(fā)生的原因及處理辦法。95例患者出現(xiàn)術后并發(fā)癥，依次為胸腔積液、胸膜粘連、術后傷口不愈合、膿腫及竇道再次形成、胸背部活動受限，等等。作者認為，手術前明確診斷，充分、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合有效的抗結核治療；術中充分清除結核膿腫及病灶，適當植骨及安裝內固定系統(tǒng)；術后依據(jù)結核分枝桿菌的藥敏試驗結果進行抗結核藥物治療，并且絕對臥床制動及定期復查，可減少胸椎結核手術的并發(fā)癥。

耐藥結核病的治療

WHO 2014年全球結核病報告顯示，2013年全球結核病發(fā)病患者近900萬例，死亡150萬例， MDR-TB患者達51萬例[115]。鑒于結核病和耐藥結核病這一嚴峻的形勢，WHO于2014年推出了《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[116]，其目的旨在給致力于耐藥結核病的預防、患者關懷、診斷和治療的國家結核病規(guī)劃管理者、臨床醫(yī)生、護士、公共衛(wèi)生決策者，以及給予技術支持的合作伙伴們提供指導和幫助，并作為工具書參閱和使用。唐神結等[117]編撰出版了我國首部耐藥結核病的專著《耐藥結核病學》。該書分為基礎篇、臨床篇和控制篇，共計26章，50余萬字，全面系統(tǒng)地論述了耐藥結核病的歷史、流行現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢、發(fā)生機制、產(chǎn)生原因、傳播與危害，重點介紹了耐藥結核病的定義與分類、診斷與治療，以及其難點與困惑。本書花了較大篇幅及插圖對臨床典型患者進行了深入的介紹。同時，本書也介紹了耐藥結核病的管理、預防與感染控制、監(jiān)測、考核評價、健康教育等預防對策內容。在編寫體例上，本書以耐藥結核病的基本知識、基本理論和基本技術為依托，在體現(xiàn)科學性、先進性、系統(tǒng)性的基礎上，強調可操作性，突出臨床實用性，力求做到圖、表、文并茂，理論結合實際，并努力反映作者們各自的特長和工作積累，充分體現(xiàn)中國成就和中國特色?？v觀2014年，國內外耐藥結核病的研究進展頗多，現(xiàn)介紹如下。

一、化療方案

耐多藥結核病的個體化治療依賴于準確的藥敏試驗，由于吡嗪酰胺、乙胺丁醇和二線抗結核藥物藥敏試驗的方法目前仍然存在一些問題，所以這幾個藥物的藥敏試驗結果并不是十分可信。Bastos等[118]研究了吡嗪酰胺、乙胺丁醇和二線抗結核藥物藥敏試驗結果與MDR、XDR結核病治療轉歸的關系。共納入31個隊列研究，對8955例患者進行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)各醫(yī)療中心雖然做藥敏試驗的方法和制定的抗結核化療方案均不同，但方案中如使用了體外藥敏試驗提示敏感的藥物則治療成功率上升，明顯高于方案中使用體外藥敏試驗提示耐藥的藥物。選擇使用敏感的乙胺丁醇、吡嗪酰胺、第四組抗結核藥物的治療方案，其治療成功率可提高1.7～2.3倍，同樣使用敏感的二線注射劑、氟喹諾酮的治療方案，其治療成功率可提高2.4～4.6倍。因此，乙胺丁醇、吡嗪酰胺和二線抗結核藥物的藥敏試驗盡管準確度不能達到100%，但仍然有助于醫(yī)生選擇藥物，指導MDR與XDR結核病的治療。

由于MDR-TB的廣泛傳播，傳統(tǒng)藥物重新發(fā)揮了新的作用。Hwang等[119]對氯法齊明的臨床使用進行了Meta分析。入選文章的標準為含氯法齊明化療方案治療MDR與XDR結核病的觀察性研究。共檢索到5篇符合標準的報道，861例患者中接受氯法齊明治療者602例，因不良反應需要停止氯法齊明使用的合并比率為0.1% (95%CI：0.0%～0.6%)，發(fā)生不良反應的頻率中位數(shù)為5.1%。作者得出結論，含氯法齊明的治療方案對于選擇有限的耐藥結核病藥物的確有效；但是只有一家具有國際質量保證的商家，僅生產(chǎn)一定數(shù)量的氯法齊明，而且優(yōu)先供給麻風病患者使用，這個藥品的供應無法滿足全球需要。總之，氯法齊明的臨床資料還比較有限，它的不良反應與一線藥物相當，一般均可有效處理，但低市場供應度及價格昂貴成為其用于治療MDR-TB的兩大障礙。Tang等[120]評價了采用氯法齊明治療MDR-TB的臨床效果和安全性。105例MDR-TB患者隨機分為氯法齊明組(53例)和對照組(52例)。兩組患者根據(jù)用藥史和藥敏試驗的結果采用21個月個體化MDR-TB化療方案。此外，氯法齊明組加用氯法齊明100 mg/d。結果顯示，氯法齊明組痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉時間早于對照組(P=0.042)，空洞閉合時間氯法齊明組早于對照組(P=0.047)。氯法齊明組治療成功率(73.6%)高于對照組(53.8%，P=0.035)。氯法齊明組皮膚變色和魚鱗樣改變的發(fā)生率分別為94.3% 和47.2%。作者認為，氯法齊明用于治療MDR-TB可以促進空洞閉合，加速痰菌陰轉，提高治療成功率。Padayatchi等[121]回顧性分析了南非夸祖魯-納塔爾省2009年8月至2011年7月85例XDR-TB患者的治療情況，其中86%合并HIV感染并有90%接受抗逆轉錄病毒治療。主要終點指標是治療6個月的痰培養(yǎng)陰轉率。50例患者采用含氯法齊明的方案治療，35例患者采用不含氯法齊明的方案治療；含氯法齊明組的痰菌陰轉率(40.0%)高于不含氯法齊明組(28.6%)。經(jīng)多參數(shù)分析，含氯法齊明組6個月痰菌陰轉率高于對照組2倍[風險比為2.54；95%CI： 0.99～6.52；P=0.05]，氯法齊明引起的不良反應輕微。因此，氯法齊明用于治療XDR肺結核合并HIV感染，能夠促進痰菌陰轉，而且不良反應小，作者建議可以經(jīng)驗性選取氯法齊明治療上述人群。

利奈唑胺可有效治療MDR-TB和XDR-TB。Tang等[122]在中國進行了一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，用利奈唑胺治療廣泛耐藥結核患者的研究，以進一步評估其療效、安全性和耐受性。65例痰培養(yǎng)陽性的XDR肺結核患者隨機分配到含利奈唑胺治療組和對照組。兩組患者采用了2年的個體化基礎化療方案。在利奈唑胺治療組給予利奈唑胺每天1200 mg的起始劑量，為期4～6周，以后采用每天300～600 mg的劑量。利奈唑胺治療組24個月痰培養(yǎng)陰轉率為78.8%，顯著高于對照組(37.6%，P<0.001)。利奈唑胺治療組治療成功率為69.7%，顯著升高于對照組(34.4%，P=0.004)。利奈唑胺組有27例(81.8%)患者出現(xiàn)臨床不良反應，其中25(93%)例為可能或有可能與利奈唑胺有關。減少利奈唑胺的劑量或中止利奈唑胺使用后患者大多數(shù)不良反應消失。XDR-TB患者使用含利奈唑胺的化療方案可促進空洞閉合，增加痰菌轉陰率，提高治療成功率。Zhang等[123]回顧性分析含利奈唑胺方案治療廣泛耐藥結核病的療效，選取2012年3月至2013年2月43例由藥敏試驗證實的XDR-TB患者，其中15例(34.9%)用含利奈唑胺的個體化方案治療。43例中有15例(34.9%)患者治療成功，9例(60.0%)為含利奈唑胺組，6例(21.4%)來自不含利奈唑胺的對照組。經(jīng)統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，含利奈唑胺組的治療成功率明顯高于對照組(P=0.011)。作者進一步研究了臨床療效與體外利奈唑胺藥敏試驗的關系，檢測利奈唑胺組患者痰結核分枝桿菌菌株利奈唑胺的MIC，有4株(26.7%)對利奈唑胺耐藥，這4例患者的治療轉歸均不佳，而大多數(shù)對利奈唑胺敏感的患者(81.8%, 9/11)，都獲得了滿意的治療效果，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011)。

與成人相比，治療兒童耐藥結核病的選擇更加有限，從多方的系統(tǒng)綜述及隨機臨床試驗證據(jù)來看，含利奈唑胺的方案治療成人復雜耐藥結核病有效，且不良反應少見；但用于兒童耐藥結核病究竟怎樣？Garcia-Prats等[124]針對這一問題進行了結構性綜述，共8篇報道涉及18例經(jīng)痰培養(yǎng)證實的兒童耐藥結核病患者，15例治療成功，9例出現(xiàn)不良反應。5例患兒利奈唑胺減量，2例終止使用利奈唑胺。對于兒童MDR-TB與XDR-TB患者，利奈唑胺的使用能提高治療成功率，且安全性良好。作者推薦將利奈唑胺用于兒童耐藥結核病的治療，以獲取更多的經(jīng)驗。

貝達喹啉是一種用于治療MDR-TB的新藥，Guglielmetti 等[125]回顧性評估了MDR-TB患者使用含貝達喹啉方案治療6個月的效果。共入選35例MDR-TB患者，其中19例(54%)為XDR-TB，14例(40%)對氟喹諾酮類或二線注射藥物耐藥。貝達喹啉與其他2～5種藥物共同組成化療方案，治療6個月后，29例治療前痰培養(yǎng)陽性的患者中28例培養(yǎng)陰轉，陰轉中位時間為85 d(8～235 d)。與痰培養(yǎng)陰轉相關的獨立因素有治療方案中包含一種氟喹諾酮類藥物(P=0.01)，無空洞(P<0.001)，不合并丙型肝炎(P=0.001)。7例(20%)患者出現(xiàn)QT間期延長(≥60 ms)，2例(6%)停用貝達喹啉。另2例發(fā)生嚴重的轉氨酶升高。1例(3%)死亡，但死亡原因與結核病和藥物無關。作者認為，用含貝達喹啉的化療方案治療復雜的MDR或XDR結核病，能提高患者痰菌陰轉率，且治療6個月內的安全性較高。

治療方案進展方面，Kwon等[126]認為在對MDR-TB患者治療的早期階段，莫西沙星和左氧氟沙星具有相同的療效。高代氟喹諾酮類藥物聯(lián)合一線、二線抗結核藥物或許能夠縮短耐藥結核病治療的療程。但隨著耐藥結核分枝桿菌的不斷變異，氟喹諾酮類藥物在耐藥結核病中的應用受到了較大的挑戰(zhàn)。Jo等[127]報告了對氧氟沙星耐藥的MDR-TB患者使用高一代氟喹諾酮類藥物治療的療效分析。223例確診的MDR-TB患者，70例(31.4%)對氧氟沙星耐藥，平均年齡40.6歲，26例(37.1%)為XDR-TB患者。70例中22例(31.4%)對莫西沙星敏感，另外48例(68.6%)對莫西沙星耐藥。兩組基線情況包括年齡、性別、影像學征象嚴重程度等均具有可比性，各有90.9% (20/22)和 70.8% (34/48)的患者接受含高一代氟喹諾酮類藥物的方案治療(P=0.074)，其中74.1%是莫西沙星(40/54)。莫西沙星敏感組的治療成功率為72.7% (16/22)，莫西沙星耐藥組的治療成功率為41.7% (20/48)(P=0.021)。莫西沙星耐藥組的失敗率(41.7%)明顯高于莫西沙星敏感組(9.1%)(P=0.006)。提示對氧氟沙星耐藥的MDR-TB患者如果對莫西沙星敏感則治療效果佳。因此，如果僅對低代氟喹諾酮類藥物耐藥而對高代氟喹諾酮類藥物敏感的話，建議使用高代氟喹諾酮類藥物治療，而同時有高一代氟喹諾酮類耐藥或者其MIC值較高時，建議不再使用高代氟喹諾酮類藥物[4]。

與敏感結核病相比，WHO有關對MDR-TB治療指南的主要依據(jù)是專家共識或建議，而循證醫(yī)學方面的支持十分欠缺。Nunn等[128]介紹了一個目前正在全球多中心進行的針對耐利福平肺結核9個月療程的隨機對照臨床試驗。這個耐藥結核病化療新方案曾在孟加拉國進行初期臨床驗證，取得了較滿意的療效。臨床試驗的入選標準主要是耐利福平肺結核(無論異煙肼是否耐藥)且對氟喹諾酮類藥物和(或)二線注射類藥物無耐藥依據(jù)。該方案強化期為4個月，藥物組成是氯法齊明、大劑量莫西沙星(患者體質量<33 kg，400 mg/d；33～50 kg，600 mg/d；>50 kg，800 mg/d)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼、丙硫異煙胺、卡那霉素；繼續(xù)期5個月，藥物組成是氯法齊明、莫西沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。如果強化期結束后痰菌未陰轉，最多可延長至6個月。對照組是臨床試驗單位當?shù)噩F(xiàn)行使用的WHO推薦的標準化方案。試驗的終點事件有2個：對比評價9個月方案與WHO標準化方案在治療有效性方面的差異；比較兩組3級及以上不良事件的發(fā)生率。試驗選例預計將于2015年初結束，結果如何我們拭目以待。

二、手術治療

耐藥結核病手術治療的合理性在于能夠切除排菌空洞及其周圍的壞死組織，大大減少肺內耐藥結核分枝桿菌數(shù)量，增加肺內無菌環(huán)境，保證術后化療有效并提高治療成功率。此外，耐藥結核病的并發(fā)癥如大咯血、曲球菌感染、支氣管擴張、氣胸、支氣管-胸膜瘺、氣管支氣管狹窄、膿胸等也是手術適應證。根據(jù)Mordant等[97]的綜述，探討了MDR與XDR結核病患者的手術適應證、合并癥、死亡率和細菌學陰轉情況。雖然檢索的177篇關于手術治療MDR與XDR結核病的文章，手術治療成功率較高，并發(fā)癥及死亡率較少，比如并發(fā)癥的發(fā)生率為0%～29%，死亡率為0%～8%，但作者認為上述所有研究都存在選例的偏向性。國際公認的指南指出，在手術切除后，必須進行多學科評估，制定個體化、長期的抗結核化療方案，術前對每例患者必須給予仔細分析和討論。手術時機有待進一步研究。

三、治療轉歸

兒童MDR-TB患者的處理非常棘手，診斷困難、治療復雜、死亡率高。不僅如此，在南非，兒童還同時受到結核分枝桿菌與HIV雙重感染的巨大威脅。Hicks等[129]對南非夸祖魯-納塔爾省一所結核病定點醫(yī)院的兒童結核病患者進行了回顧性隊列分析。2009年1月至2010年6月，有84例兒童診斷為MDR-TB，中位年齡8歲；包括耐多藥78例，廣泛耐藥6例。77%HIV陽性，79%獲得了良好的治療效果，11%死亡；營養(yǎng)不良是導致治療失敗的危險因素，也是未來兒童結核病治療的重點所在。

異煙肼單耐藥肺結核患者的治療轉歸如何？Chierakul等[130]進行了回顧性研究。收集經(jīng)痰培養(yǎng)證實的耐藥肺結核患者的臨床資料，包括人口學、臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)，分為異煙肼單耐藥組和其他類型耐藥組進行對比研究，同時記錄異煙肼單耐藥組患者的治療方案。共觀察489例患者，28例(5.7%)為異煙肼單耐藥，平均年齡(53±18)歲，8%為復治患者；肺部空洞發(fā)現(xiàn)率與其他耐藥類型組(26.7%)比較，異煙肼單耐藥組(8.3%)少見(P=0.006)，臨床表現(xiàn)及人口學特征兩組差異無統(tǒng)計學意義。所有異煙肼單耐藥患者均治愈，用氟喹諾酮類及不用氟喹諾酮類藥物的患者在治愈率及復發(fā)率方面差異無統(tǒng)計學意義。作者認為，異煙肼單耐藥患者的臨床特征與其他耐藥類型相似，但空洞較少見，根據(jù)藥敏試驗報告迅速調整治療方案能夠取得不錯的療效。吡嗪酰胺是另一個治療活動性結核病的一線藥物，也是目前研發(fā)新方案的基本組成之一。劉偉等[131]認為，可按照對吡嗪酰胺的敏感度將MDR-TB分為對吡嗪酰胺敏感的MDR-TB和對吡嗪酰胺耐藥的MDR-TB。這種分類可讓對吡嗪酰胺敏感的MDR-TB患者的治療有望在不影響治愈率的情況下縮短療程，進一步提高療效。那么對吡嗪酰胺耐藥的結核病患者治療情況如何呢？ Budzik等[132]選取三藩市1991—2011年間所有對吡嗪酰胺耐藥的感染人型結核分枝桿菌和牛型結核分枝桿菌的患者，回顧性分析了他們的臨床和分子生物學資料，并與對吡嗪酰胺敏感的患者進行比較。從2842株分枝桿菌菌株中共分離出50株(1.8%)對吡嗪酰胺耐藥的菌株，吡嗪酰胺單耐藥多發(fā)于拉美裔(OR=6.3，95%CI=1.97～20.16)，48%為牛型分枝桿菌，肺外受累常見(OR=6.0，95%CI=2.70～13.26)。吡嗪酰胺單耐藥患者的治療失敗率和死亡率與全部敏感的患者相仿(P=0.51)，對吡嗪酰胺耐藥的MDR患者的治療失敗率和死亡率與對吡嗪酰胺敏感的MDR患者也相仿(P=0.40)。因此，根據(jù)對三藩市20年流行病學資料的研究，作者發(fā)現(xiàn)對吡嗪酰胺耐藥的菌株并不常見，主要引起肺外分枝桿菌疾病，其中1/2是人型結核分枝桿菌，另1/2是牛型結核分枝桿菌，是否對吡嗪酰胺耐藥對療效無直接影響。

Charles等[133]報道海地太子港發(fā)生地震后對MDR-TB患者的治療轉歸情況。2010年3月至2013年8月，GHESKIO醫(yī)學中心由檢驗科確診了110例MDR-TB患者，其中27例(25%)HIV陽性；至2013年10月31日，95例(86%)患者治愈或正在治療中，4例(4%)中斷，11例(10%)死亡。14例(13%)治療30 d痰培養(yǎng)陰轉；49例(45%)治療60 d痰培養(yǎng)陰轉；81例(74%)治療90 d痰培養(yǎng)陰轉。HIV陰性和HIV陽性患者的12個月生存率分別為96%(95%CI=89%～99%)、85%(95%CI=64%～94%)。因此，雖然自然災害無法避免，只要堅持履行DOT，MDR-TB患者的治療情況仍然非?？上?。來自以色列的Mor等[134]回顧性分析了以色列1999—2010年耐藥結核病的治療轉歸。455例患者耐一種以上一線藥物，207例為MDR-TB；MDR-TB患者的治療成功率為71%，死亡率為19.8%。207例MDR-TB患者中有12例屬于XDR-TB，均為前蘇聯(lián)移民；1例合并HIV感染，7例(58.4%)治療成功，5例(41.6%)死亡。作者認為，移民因素對以色列耐藥結核疫情的影響較大，尤其是前蘇聯(lián)移民占了絕大部分。越南學者Hoa等[135]回顧性分析了綠燈委員會制定的《越南國家結核病規(guī)劃》對MDR-TB患者治療轉歸的影響。主要收集了兩方面的資料：(1)與臨床醫(yī)師、醫(yī)院藥劑師及非綠燈委員會管理的MDR-TB患者進行討論；(2)翻閱所有綠燈委員會及非綠燈委員會管理下MDR-TB患者的治療卡和患者檔案。282例MDR-TB患者中有79例(28%)歸綠燈委員會管理，203例(72%)不屬于綠燈委員會管理范疇。綠燈委員會管理組患者啟動治療的平均天數(shù)(12.8 d )落后于非綠燈委員會管理組患者(2.3 d )(P=0.004)，但綠燈委員會管理組的治療成功率(84.8%)明顯高于非綠燈委員會管理組(53.7%)(P<0.001)，治療中斷率明顯低于非綠燈委員會管理組(6.3%和5.6%)(P<0.001)，非綠燈委員會管理組患者治療不良結局的發(fā)生率較高(風險系數(shù)為4.6；95%CI=1.8～11.8)。

耐藥結核病應采取哪種治療管理方式？社區(qū)治療抑或住院治療？近來耐藥結核病患者在社區(qū)接受治療引起了越來越廣泛的重視，普遍認為與集中在住院部治療相比，社區(qū)治療可行性好，性價比高。雖然之前曾有數(shù)個項目研究認為社區(qū)治療能夠取得比較好的療效，但迄今還缺乏這方面的系統(tǒng)性評估。為此Weiss等[136]針對MDR-TB、XDR-TB患者社區(qū)治療的療效進行了Meta分析，所收集的文獻對治療轉歸的判定均遵循WHO指南，包括治療成功、丟失、失敗、死亡，并用線性回歸法探尋與治療轉歸相關的研究因素或患者自身因素。共選取分析了10篇報道，含1288例耐藥結核病患者。治療成功65%(95%CI=59%～71%)，丟失15%(95%CI=12%～19%)，死亡13% (95%CI=9%～18%)，失敗6% (95%CI=3%～11%)，不良結局總比率為35%(95%CI=29%～41%)。對研究時間、患者年齡、HIV感染與否、XDR-TB流行情況、治療方案、DOT執(zhí)行人員及地點等進行線性回歸分析未發(fā)現(xiàn)任何與治療成功相關的因素。因此，作者認為，MDR-TB與XDR-TB患者的社區(qū)治療總體療效與近年來系統(tǒng)綜述的結果相一致。而尼日利亞的情況卻不同，那里面臨著HIV感染和MDR-TB的雙重威脅，因后者往往很難堅持隨訪，故治療效果較差。為了解決這一問題，MDR-TB患者在強化期的6～8個月通常接受住院治療，治療措施包括抗結核藥物治療、抗逆轉錄病毒治療、營養(yǎng)支持、精神護理等。Oladimeji等[137]對2010年7月至2012年10月由細菌學證實的162例MDR-TB患者進行回顧性分析，其中男105例，年齡中位數(shù)34歲，28例(17%)合并HIV感染并接受抗逆轉率病毒治療。138例(85%)生存并且在強化期結束時痰培養(yǎng)陰轉。24例(85%)死亡，無失訪患者。死亡與HIV陽性患者基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)偏低有關。經(jīng)過治療，體質量指數(shù)低的患者平均上升 2.6 kg/m2(P<0.01)，HIV陽性患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)平均上升52個/ml(P<0.01)。這個研究所報道的強化期末的治療轉歸高于之前其他報道，從正面說明了強化期住院治療的必要性。但住院治療這一模式遇到了極大的挑戰(zhàn)，因為尼日利亞政府在修訂結核病規(guī)劃時欲推廣實施MDR-TB患者的居家治療模式，作者建議對部分高危人群還是應該選擇住院模式。

印度是全球MDR-TB患者總數(shù)最多的國家，Jain等[138]評估了印度《國家結核病控制規(guī)劃修訂版》實施后MDR-TB患者使用標準化治療方案的療效。此項前瞻性、觀察性研究于2009年1月啟動，至2009年12月共入選130例MDR-TB患者，詳細記錄人口學資料、癥狀、痰檢結果及藥物不良反應，隨訪24個月，51例(39%)治愈，7例(5%)完成治療，25例(19%)死亡，30例(23%)中斷，17例(13%)失敗。在治療24個月后患者的平均體質量指數(shù)明顯增加(P<0.0001)。89例患者痰培養(yǎng)陰轉，其中73例發(fā)生在治療的前3個月。女性患者(P<0.05)、痰細菌學陰轉(P<0.0001)與治療成功有關，而吸煙(P<0.05)、嗜酒(P<0.05)與治療成功呈負相關。35例患者(26%)發(fā)生了藥物不良反應并且停止了相關用藥。最常見的不良反應是PZA引起的關節(jié)痛(11例)，其次是環(huán)絲氨酸引起的神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病(9例)。作者得出結論，標準化方案治療MDR-TB患者的治愈率低，療程長、治療中斷是主要的不利因素。

XDR-TB患者的治療成功率一般來說低于MDR-TB患者，且受諸多因素的影響[139]。越來越多的證據(jù)提示，XDR-TB患者如果感染的結核分枝桿菌對除異煙肼及利福平以外的其他一線藥物、高代氟喹諾酮類藥物和其他二線注射藥物如卷曲霉素都敏感，那么這類XDR-TB患者的治療成功率與MDR-TB患者相似。Marks等[140]報道2005—2007年美國加利福尼亞、紐約和德州MDR-TB、XDR-TB患者的治療費用及轉歸。共有130例MDR-TB患者，5例XDR-TB患者，其他耐藥類型還包括17%準廣泛耐藥，24%全一線藥物耐藥，43%的異煙肼、利福平、利福布汀加其他藥物耐藥，13%異煙肼、利福平、利福布汀耐藥。近3/4的患者曾經(jīng)住院，78%完成治療，9%在治療過程中死亡。MDR-TB患者的平均治療費用為每例134 000美元，XDR-TB患者的平均治療費用為每例430 000美元。雖然治療完成率高，但治療費用也相當可觀。

四、療效影響因素

對于XDR-TB合并HIV感染的患者，堅持抗逆轉錄病毒治療和抗結核二線藥物治療是降低死亡率、防止耐藥進一步惡化并提高療效的有效途徑。來自南非夸祖魯-納塔爾省的O’Donnell等[141]對XDR-TB患者進行了前瞻性研究，記錄患者基線時對疾病的認知程度、文化程度、對治療的態(tài)度、宗教信仰，每月評估患者對抗逆轉錄病毒治療及抗結核治療的依從性。依從性好的定義是主動報告前7 d 內服用了全部藥物。遺漏任何一次藥物定義為依從性不佳，首要終點指標為治療開始(包括單一抗結核治療，單一抗逆轉錄病毒治療及雙重治療)后6個月的依從性。共納入104例XDR-TB患者，其中79.8%合并HIV感染，84.3%納入時正在接受抗逆轉錄病毒治療，要求患者每月隨訪(中位數(shù)8次，四分位數(shù)4～12次)。結果顯示，抗逆轉錄病毒治療組6個月依從性好者占88.2%，明顯高于抗結核治療組的67.7%(P<0.001)。文化程度低、男性、納入研究的時間是造成依從性不良的獨立危險因素?；€時有76%的患者認為XDR-TB是可以治愈的，81.7%的患者知曉結核病和HIV是有關聯(lián)的。但統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，基線時對疾病的認知程度、對治療的態(tài)度、宗教信仰均與依從性無關。作者得出結論，鑒于抗逆轉錄病毒治療的依從性明顯高于抗結核治療，縮短耐藥結核病的治療療程、減少藥品負擔有望提高依從性和療效。政府制定項目規(guī)劃給予更多的支持是結核病合并HIV感染患者增強依從性的有力保障。Duraisamy等[142]統(tǒng)計了喀拉拉邦2009年1月1日至2010年6月30日，在印度結核病全國管理系統(tǒng)登記的MDR-TB患者的轉歸，并用Cox回歸法分析與治療轉歸相關的危險因素。共179例患者，112例(63%)治療成功(77例治愈，35例完成治療)，67例(37%)治療不成功(30例死亡，26例中斷，9例失敗，1例因藥物不良反應終止治療，1例發(fā)展為XDR-TB)。治療過程中嗜酒者不良結局的危險顯著升高(矯正的風險比為4.3，95%CI=1.1～17.6)，這些嗜酒患者與非嗜酒者比較，強化期平均多漏服18次以上的藥物(95%CI=13～22)。而糖尿病、吸煙、低體質量指數(shù)均與治療轉歸無關。因此，戒酒很可能會提高療效。來自南非的Marais 等[143]報道了351例耐多藥結核病患者在南非某家結核病定點醫(yī)院治療的臨床轉歸，并分析與治療轉歸相關的危險因素。158例(48.8%)患者治療成功，65例(20%)死亡，93例(28.7%)中斷，8例(2.5%)失敗，11例(3.1%)遷出，16例(4.6%)無法評價。單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，MDR-TB患者的病程、結核分枝桿菌的基因型與治療轉歸有關，HIV感染、過去曾患結核病、對鏈霉素或乙胺丁醇耐藥等因素與治療轉歸無關。分子水平的基因分型提示存在各種基因型，最常見的是北京型、LAM4型和 H3型。因此結核分枝桿菌的基因型可以影響治療轉歸。

多個研究認為耐多藥肺結核治療2個月痰培養(yǎng)陰轉與治療成功有關，那么哪些因素會影響治療2個月時痰菌的陰轉呢？Basit等[144]入選了163例在巴基斯坦白沙瓦Lady Reading醫(yī)院經(jīng)細菌學確診的MDR-TB患者，回顧性分析評價了2個月末痰菌陰轉率及預測因子。結果顯示，治療2個月末87例(53.4%)患者痰菌陰轉，經(jīng)多因素分析，基線時存在空洞、對氧氟沙星和鏈霉素耐藥，與治療2個月末痰菌陰轉呈負相關。值得一提的是，在治療前即可發(fā)現(xiàn)這些不良因素，有助于醫(yī)生早期判斷預后，及時更改治療策略。

XDR-TB的遠期療效不明確，為此，Pietersen等[145]做了一項隊列研究以填補這一空白。從2008年3月至2012年4月，前瞻性入選南非3個省107例XDR-TB患者，56株結核分枝桿菌臨床分離株做基因分型和藥敏試驗。所有患者給予住院治療，平均使用8種藥物，44例(41%)HIV陽性。36(56%)株結核分枝桿菌至少耐8種藥物，其中北京基因型者耐藥更加嚴重(P=0.01))。治療24個月后，17例(16%)治愈或完成治療，49例(46%)死亡，7例(7%)治療中斷，25例(23%)失敗。治療60個月后，12例(11%)治療成功，78例(73%)死亡，4例(4%)中斷，11例(10%)失敗。45例出院，其中26例(58%)痰菌陰轉，19例(42%)失敗，失敗患者從出院開始的中位生存期為19.84個月。1例失敗患者出院后傳染給家人。22例(21%)患者痰菌陰轉，發(fā)生陰轉的中位數(shù)時間為8.7個月，與痰菌陰轉相關的獨立因素為初治耐多藥結核病(P=0.0007)，未使用過氯法齊明(P=0.0069)。與生存期長的有關獨立因素為痰細菌學陰轉(P<0.0001)及用氯法齊明治療(P=0.021)。抗逆轉錄病毒治療是與合并HIV感染者生存相關的獨立因素(P=0.003)。因此，南非XDR-TB的遠期療效很差，與HIV感染無關。由于缺乏社會提供的長期關懷，大多數(shù)失敗及痰菌陽性患者只得出院治療，對周圍人群造成危害。政策制定者對這群失敗患者應予以足夠重視，并及早干預以防擴散。

五、治療新途徑

意大利10年前向全球報道了第一例全耐藥結核病，隨后伊朗、印度、南非也相繼出現(xiàn)報道。全耐藥結核病雖然目前還沒有正式的醫(yī)學術語，它的基本含義是指對所有一線和二線抗結核藥物均耐藥的結核病。在藥物不規(guī)范治療下，比如單藥治療、藥物劑量不足、間斷治療、藥物之間相互作用，等等，結核分枝桿菌發(fā)生突變而引發(fā)獲得性耐藥。全耐藥結核病幾乎無藥可醫(yī)，死亡率極高，若合并糖尿病或HIV感染則死亡率更高。近來研發(fā)的新藥與傳統(tǒng)藥物的作用機制有所不同，目前處于臨床后期評估階段的有德拉馬尼(硝基咪唑類)、貝達喹啉(二芳基喹啉類)、 SQ109(乙二胺類)和Sutezolid(噁唑烷酮類)[146]。某些抗生素重新定位也用于治療全耐藥結核病。但是從長遠考慮，已經(jīng)突變的結核分枝桿菌很難被徹底消滅，所以結核病的輔助治療如治療性疫苗、補充維生素、老藥改變生物靶位和臨床相關的分子通道等，與化學治療配合有可能會取得較好的療效。

印度雖然實施了《國家結核病控制規(guī)劃(修訂版)》，但MDR-TB的發(fā)病率依然上升，治療方式主要采取標準化治療。Chand等[147]評估在標準化治療的同時輔以順勢療法的治療效果。作者采用隨機、雙盲、安慰劑對照的方法進行臨床研究，2003—2008年，入選120例MDR-TB患者，隨機分配為標準化治療+個體化順勢治療組(治療組)，及標準化治療+安慰劑組(對照組)，順勢治療的藥物劑量不固定。主要觀察指標為痰菌陰轉率、胸片X線征象變化、血紅蛋白、紅細胞沉降率、體質量和臨床癥狀。經(jīng)ITT(意向治療人群)和PP(符合方案治療人群)分析發(fā)現(xiàn)，兩組觀察指標的變化較為一致，治療組和對照組ITT分析痰菌陰轉率均為38.3%P=0.269)，治療組和對照組PP分析的痰菌陰轉率分別為55.1%和 42.8%(P=0.225)。治療組和對照組體質量增加值分別為(2.4±4.9) kg和(0.8±4.4) kg(P=0.071)。治療組和對照組紅細胞沉降率下降值分別為(8.7±13.2) mm/h和(3.9±15.4) mm/h)(P=0.068)，血紅蛋白上升值分別為(0.6±1.7)g/L和(0.3±2.3)g/L(P=0.440)，胸片X線征象好轉者治療組有37例(61.7%)，對照組有20例(33.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。進一步分析提示，治療組痰菌陰轉的患者胸片X線征象好轉率高(P=0.0005)、體質量增加(P=0.026)、血紅蛋白升高(P=0.017)、紅細胞沉降率下降(P=0.025)，治療組與對照組比較治愈率上升11.4%。因此，標準化治療輔以順勢療法能夠提高療效，但還需進行大規(guī)模臨床驗證。

在與耐藥結核病的長期抗爭中，化學治療發(fā)揮了極其重要的作用。時至今日，現(xiàn)有的抗結核藥物和化學治療方案已遠遠不能滿足耐藥結核病治療的需要。在今后相當長一段時期內抗結核新藥和新方案的研究仍然是耐藥結核病治療的方向[148, 91]。

特殊人群結核病的治療

一、結核病合并HIV感染的治療

在HIV感染者中，結核病是最常見的機會性感染和死亡原因。HIV感染與AIDS的流行加大了結核病防治工作的難度。2014年全球結核病報告，2013年全球結核病發(fā)病人數(shù)中有110萬例(13%)同時感染了HIV；當年因結核病死亡的患者約150萬例，其中36萬例為HIV陽性，HIV陽性結核病死亡患者占所有死亡結核病患者的24%(36萬/150萬)[115]。如何科學、規(guī)范、高效地對結核病合并HIV感染患者進行治療顯得尤為重要。

(一)抗結核藥物與抗病毒藥物的相互影響

抗結核藥物與抗逆轉錄病毒治療(ART)藥物同時應用時可以產(chǎn)生相互作用，從而影響治療效果，并增加不良反應。異煙肼和核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTI)均可引起周圍神經(jīng)病變，合用后可導致副反應增加；氟喹諾酮類藥物和去羥肌苷之間，因去羥肌苷中含有鋁、鎂的抗酸劑，如果和氟喹諾酮類藥物聯(lián)合應用，可能會導致氟喹諾酮類藥物吸收降低；尤其需要關注的是利福霉素衍生物與蛋白酶抑制劑(PI)和非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTI)之間的相互作用。

NNRTI是一線ART方案的組成部分，雖然利福平通過激活細胞色素P450 2B6(CYP2B6)使其血藥濃度下降，但仍在治療濃度范圍內而不影響其治療效果。Lee等[149]研究顯示，接受RFP抗結核治療的Mtb與HIV雙重感染患者，常規(guī)劑量依法韋侖(efavirenz，EFV)600 mg(每日1次)的血藥濃度可達到治療效果，CYP2B6 516 GT和TT基因型、較低體質量者EFV的血藥濃度水平更高。隨著越來越多的HIV患者使用PI為基礎的二線ART方案，對Mtb與HIV雙重感染患者提供安全有效的治療是一個緊迫的挑戰(zhàn)。利福平通過激活細胞色素P450系統(tǒng)使PI類藥物血藥濃度顯著下降，導致ART失敗及對抗病毒制劑產(chǎn)生獲得性耐藥[150]。WHO建議對接受利福平治療的活動性結核病患者，所有標準劑量的強化PI類藥物都禁忌使用。若需與含利福平的抗結核方案同用時，洛匹那韋/利托那韋合劑(LPV/r)劑量增倍(即LPV/r 800 mg/200 mg，每日2次)或標準劑量的LPV與加強劑量的RTV聯(lián)合使用(即：LPV/r 400 mg/400 mg，每日2次)，但是這樣可能出現(xiàn)較強的毒性作用，需要密切加強臨床與實驗室監(jiān)測[151]。也有研究顯示，標準抗結核治療同步使用雙倍劑量LPV/r(800 mg/200 mg，每日2次)治療Mtb與HIV雙重感染患者，治療有效且患者耐受性良好[152]。

利福布汀對細胞色素P450肝酶系統(tǒng)的誘導能力弱，如果使用利福布汀替代利福平，強化PI類藥物都可以相應以標準劑量聯(lián)合使用。在越南的一項隨機、開放、多劑量、兩組、交叉的藥物代謝動力學研究，比較LPV/r聯(lián)合利福布汀每日與每周3次用藥治療成人Mtb與HIV雙重感染患者，以確定最合適的利福布汀的劑量。結果顯示，利福布汀對LPV/r的血藥濃度無顯著影響，用于Mtb與HIV雙重感染患者的抗結核治療，推薦劑量利福布汀每日為150 mg[153]。

(二)結核病合并HIV感染患者的抗結核治療

HIV感染者的結核病治療與非HIV感染者的結核病治療原則、方案選擇、療程等類似，但強調抗結核藥物治療優(yōu)先。WHO推薦在已知HIV陽性和生活在艾滋病流行地區(qū)的結核病患者應接受至少6個月的利福平治療；最佳標準方案為強化期2個月利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，繼續(xù)期4個月的利福平和異煙肼(2HRZE/4HR)，最佳給藥頻率是每日服藥[151]。有研究發(fā)現(xiàn)HIV感染影響口服藥物的吸收，降低了抗結核藥物的血藥濃度[154]。因此，在臨床抗結核治療時宜酌情調整抗結核藥物的用量。

目前，尚缺乏耐藥結核病合并HIV感染患者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[115]。在印度的一項橫斷面調查顯示，結核病合并HIV感染患者的耐藥結核病負擔非常高，新發(fā)結核病患者幾乎1/4、復治結核病患者1/2的臨床分離株為為耐藥菌株，這些菌株很大比例耐一種或多種二線抗結核藥物，尤其是氟喹諾酮類藥物；耐藥結核病、MDR-TB占結核病合并HIV感染患者的比例分別為34%、13%，也強調了結核病合并HIV感染患者需要更好地加強結核感染控制措施，以防止耐藥結核病持續(xù)傳播[155]。HIV感染還可增加MDR-TB，尤其是原發(fā)MDR-TB的患病風險[156]。耐藥結核病合并HIV感染患者的抗結核治療原則與非HIV感染患者相同，其抗結核治療方案、療程與非HIV感染患者也基本一致，但在選用抗結核藥物時應注意與ART藥物之間的相互作用。

建議對曾接受抗結核藥物治療的肺結核患者做藥敏試驗，雖然理想情況下所有結核病患者均應該做藥敏試驗。Xpert Mtb/RIF檢測技術可用于結核病的早期診斷及利福平耐藥篩查，尤其是懷疑HIV感染者合并MDR-TB時，應盡可能進行Xpert Mtb/RIF檢測作為初步篩查。因為這個方法對檢測HIV感染人群中的結核病更敏感，并能快速檢測是否對利福平耐藥，從而大大縮短診斷和治療MDR-TB的時間[157]。

(三)結核病合并HIV感染患者的ART

ART可明顯降低HIV感染進展的風險，防止其發(fā)展為艾滋病和死亡，以及減少病毒傳播。有研究顯示，未啟動ART的結核病合并HIV感染患者僅接受抗結核治療的治療成功率低、病死率高[158]。而結核病合并HIV感染患者在結核病治療之前或治療期間啟動ART可將結核病的死亡風險降低3/5[159]。

1.何時啟動抗病毒治療: 結核病合并HIV感染患者ART的最佳啟動時間一直在討論中，絕大多數(shù)研究支持繼抗結核治療后盡早開始ART。雖然結核病合并HIV感染患者早期啟動ART增加了免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)發(fā)生的風險，但早期ART有利于CD4+T淋巴細胞數(shù)的恢復，改善患者的機體狀況，明顯降低死亡率[160-161]。ART啟動的延誤會導致較高的過早死亡率[162]。也有研究認為在抗結核治療8周內和8周后啟動高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)對生存率差異無統(tǒng)計學意義，抗結核治療4～8周啟動HAART臨床效益最優(yōu)[160]。

WHO新修訂的《使用抗逆轉錄病毒藥物治療和預防艾滋病病毒感染的綜合指南》[151]，再次強調了對結核病合并HIV感染患者的ART啟動時機，建議對于所有患有活動性結核病(包括耐藥結核病)的HIV感染者，無論其CD4+T淋巴細胞計數(shù)結果如何，都應當啟動ART；而且應當首先啟動抗結核治療，隨后盡早(于抗結核治療啟動8周之內)啟動ART。對于CD4+T淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3的患者，應當于結核治療啟動后的2周之內啟動ART。

2.抗病毒治療方案：與抗結核治療同時開展的ART方案選擇十分重要。Bhatt等[163]發(fā)現(xiàn)，結核病合并HIV感染患者同時接受含異煙肼和利福平方案的抗結核治療和含依法韋侖(EFV)或奈韋拉平(nevirapine, NVP)的ART，有良好的臨床效果。有研究顯示，服用NVP者較服用EFV者藥物不良反應、終止治療率顯著增加[164]。在抗結核治療中開始進行ART時，EFV可作為優(yōu)先選擇的非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)類藥物。WHO建議結核病合并HIV感染患者的一線ART方案包含兩種非胸苷的核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，以及一種NNRTI：推薦采用替諾福韋(TDF)+ 拉夫米定(3TC)[或恩曲他濱(emtricitabine,FTC)]+EFV固定劑量聯(lián)合用藥作為啟動抗病毒治療的首選方案，每日1次用藥[151]。

(四)不良反應

結核病合并HIV感染患者在抗結核和ART同時治療過程中，由于抗結核藥物與ART藥物同時應用，發(fā)生疊加的藥物不良反應，如藥物性肝損傷(drugs induced liver injury，DILI)、皮疹等，導致治療復雜難度加大，需密切監(jiān)測藥物不良反應。Yimer等[165]的一項ART和抗結核藥物治療的肝毒性前瞻性研究結果顯示，結核病合并HIV感染患者同時接受ART和抗結核藥物治療組發(fā)生DILI的風險，是單純結核病患者抗結核藥物治療組的10倍；結核病合并HIV感染患者僅接受抗結核藥物治療組發(fā)生DILI的風險，是單純結核病患者抗結核藥物治療組的4倍。有研究顯示，結核病合并HIV感染患者先行抗結核藥物治療，然后開始ART，不良事件多出現(xiàn)于ART 1個月后；不良反應程度較輕微，表現(xiàn)為過敏性皮疹和DILI[166]。

MDR-TB合并HIV感染患者抗結核與抗病毒藥物聯(lián)合治療面臨不良反應更多和療效更差的局面。在治療期間需密切監(jiān)測藥物的不良反應，在可能的情況下，應盡量避免應用具有疊加毒性的藥物。常見的不良反應包括胃腸道反應、甲狀腺功能減退癥、耳聾、精神癥狀和低鉀血癥等。一項前瞻性、觀察性隊列研究結果顯示，MDR-TB合并HIV感染患者接受ART和抗結核藥物治療，合并使用司他夫定(d4T)、PAS和乙硫異煙胺(Eto)出現(xiàn)甲狀腺功能減退的風險增加1倍，在治療的第3個月、第6個月及此后每6個月基線進行促甲狀腺激素(TSH)篩查是必要的[167]。

(五)結核相關IRIS

IRIS通常認為是由于對抗病毒治療產(chǎn)生應答而引起的一系列與免疫重建相關的臨床癥狀和體征。IRIS是一種排除診斷，只有當患者出現(xiàn)一些臨床表現(xiàn)，但不是新感染所致，也不能為已知感染和藥物毒性的預期病程所解釋時，才應當考慮IRIS。IRIS 的兩種形式：治療矛盾型IRIS、暴露型IRIS，結核病相關-IRIS(TB-IRIS)均可出現(xiàn)。

TB-IRIS通常發(fā)生在開始ART的4周左右，發(fā)生率約為9.2%～31%[160, 168]。結核病合并HIV感染患者開始進行ART時CD4+T淋巴細胞計數(shù)較低(<50個/mm3)、ART啟動前抗結核藥物治療時間過短是TB-IRIS發(fā)生的主要危險因素[152]。Tadokera等[169]進行了一項前瞻性隊列研究，573例結核病合并HIV感染患者抗結核藥物治療4～6周后開始ART，隨訪48周，結果顯示較低的體質量、貧血、基礎CD4細胞計數(shù)<50個/mm3，以及涂陽肺結核是發(fā)生TB-IRIS的獨立危險因素；是否發(fā)生TB-IRIS對結核病治療成功率無影響；此項研究還發(fā)現(xiàn)進行ART 12周內發(fā)生TB-IRIS是結核病合并HIV感染患者48周內死亡的獨立危險因素。

TB-IRIS使得聯(lián)合治療HIV和結核病更為復雜。目前有關TB-IRIS中的組織損傷還知之甚少。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)能夠降解細胞外成分，因此可能在相關免疫病理中發(fā)揮作用。Tadokera等[169]研究發(fā)現(xiàn)，TB-IRIS與特征模式的MMP基因和蛋白活化相關，TB-IRIS患者血清中MMP-7水平升高，2周的糖皮質激素治療可以降低MMP-7水平，雖然不是很顯著，這可能是一個潛在的治療靶點，對于失調的MMP活性的調節(jié)可能是一個新的可以減輕正在接受治療的結核病合并HIV感染患者發(fā)生TB-IRIS的治療方法。Andrade等[170]發(fā)現(xiàn)，ART治療前的循環(huán)單核細胞亞群CD142+CD16-水平與TB-IRIS的發(fā)生密切相關，其產(chǎn)生的活化炎性標志物CRP、TNF-α、IL-6水平升高能在一定程度上預測TB-IRIS的發(fā)生，從而及早采取治療進行干預。

(六)HIV感染者的異煙肼預防性治療

HIV感染是目前已知的促使從潛伏結核感染發(fā)展成活動性結核病的最危險因素，HIV感染者較非HIV感染者的肺結核發(fā)病率明顯增高[171]。Alvaro-Meca等[172]報告了來自西班牙的一項回顧性研究，結果顯示HIV陽性患者的結核病診斷率、死亡率、復發(fā)率分別是HIV陰性患者的100倍、100倍和4倍。HIV感染合并結核病患者的死亡率遠高于HIV感染者[165]。德國學者在南撒哈拉地區(qū)的一項HIV陽性人群的臨床調查報告說明， CD4+T淋巴細胞計數(shù)低或HIV病毒載量高的患者，即便是開始接受ART，罹患結核病的風險仍然很高；患者可能潛伏感染結核分枝桿菌，早期篩查潛伏結核感染并給予符合規(guī)則的異煙肼單藥預防治療是至關重要的[173]。

WHO建議對HIV感染者均需進行結核病篩查，尤其是在HIV與Mtb雙重感染的高負擔國家：(1)感染HIV的成人和青少年均應進行結核病癥狀篩查，報告當前有咳嗽、發(fā)熱、體質量減輕或盜汗等任一項癥狀的患者都有可能患活動性結核病，應評估其是否為結核病患者(強烈推薦，中等質量的證據(jù))。(2)感染HIV的兒童有下列任何癥狀：體質量增長過緩、發(fā)熱或咳嗽，或有結核病患者接觸史，可能感染結核分枝桿菌，應評估是否為結核病。如果評估顯示未患結核病，不論年齡大小，應進行異煙肼預防性治療(isoniazid preventive therapy，IPT)[151]。

有研究發(fā)現(xiàn)，IPT無論單獨或者聯(lián)合進行ART都能有效降低結核病發(fā)病率，ART聯(lián)合IPT的效果更顯著，能進一步降低結核病發(fā)病率約80%[174]。Rangaka等[175]的一項隨機雙盲研究顯示，不論結核菌素皮膚試驗(TST)或γ-干擾素釋放試驗(IGRA)結果，對于接受ART的HIV感染者，IPT可有效降低結核病的發(fā)病風險。何金戈等[176]報道了對305例無活動性結核病的HIV感染或AIDS患者開展IPT的效果，患者均接受了6個月的IPT，并且均采取直接面視下服藥，結果顯示效果良好，IPT后隨訪12個月未出現(xiàn)活動性結核病患者；實施高質量的直接面視下治療，治療完成率達到97.4%；不良反應輕微，發(fā)生率為2.6%。WHO推薦為所有無活動性結核病的HIV感染者提供IPT(至少6個月)而不用考慮TST結果[151]。

然而，對于HIV感染者的結核病預防性治療方案有不同觀點，Houben等[177]研究顯示，對TST陽性的HIV感染者進行IPT不能消除潛伏結核感染，而含利福平或利福噴丁方案進行預防性治療的效果更好。

二、老年結核病的治療

老年人群結核病的發(fā)病率是非老年成年人群的3倍。老年肺結核(PTB)患者因臨床及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，痰抗酸染色涂陽率低，常因合并有基礎疾病而起病隱襲易延誤診治；一旦確診，病情就較為嚴重[178]。Velayutham等[179]做了一個關于老年肺結核與非老年肺結核患者的對照研究，結果顯示在因癥就診確診肺結核的患者中，老年患者的痰結核分枝桿菌涂陰率為46%，高于非老年組的36%(P<0.001)，文章同時也分析了老年肺結核誤診的原因可能與此相關。因此，推薦應用Xpert Mtb/RIF方法來診斷老年肺結核。肺外結核(EPTB)是老年人治療失敗的危險因素之一[180]。隨著診斷水平的提高及HIV感染在世界各地的蔓延，EPTB在不同人群中的發(fā)病率也在增加。中國估計2012年的EPTB發(fā)病率為73/10萬。天津地區(qū)的調查報告顯示年齡≥65歲的人群具有罹患EPTB的高危因素，EPTB患者中退休患者占13.71%，高于肺結核患者中非退休患者(8.15%)(P<0.01)[181]。老年人免疫力減弱，抗結核化療期間死亡率較高。Lin和Yen[182]對老年患者抗結核治療前幾位治療期間死亡的預后因素進行了回顧性隊列研究。結果顯示，高齡是死亡率的主要決定因素，缺乏加強或長期護理、痰抗酸桿菌檢查結果、發(fā)現(xiàn)胸腔積液和受教育程度是影響預后的因素。作者建議對老年肺結核患者應提高認知度，及時進行干預治療，以及加強治療中的監(jiān)測，這些在老年結核病的管理中至關重要。

(一) 老年結核病的治療原則

1.重視基礎疾病治療：糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、結締組織病、各種疾病使用糖皮質激素者、肝炎肝硬變等老年患者易罹患活動性結核病。Skowroński等[183](波蘭)的研究顯示，約50%的50歲以上男性結核病患者合并糖尿病。糖尿病合并結核病治療困難、預后差，有糖尿病的肺結核患者肺部空洞率達71.0%，高于不合并糖尿病的肺結核患者(45.5%)；痰培養(yǎng)陰轉時間長于無糖尿病的患者；2個月末痰培養(yǎng)陽性率達43.5%，高于非糖尿病的患者(18.8%)[184]。無論是肺結核還是EPTB患者，合并糖尿病組的死亡率都高于非糖尿病組[185]。因此，控制血糖是治愈結核病的前提，為避免藥物間的相互作用及對臟器功能的損害，在病情許可情況下控制血糖應首選胰島素治療。Castellanos-Joya等[186]證實糖尿病和結核病的聯(lián)合管理可改善預后。COPD和肺結核的患病率都隨著年齡增加而升高，老年COPD患者因氣道防御功能下降及經(jīng)常使用糖皮質激素治療，肺結核復燃或再感染，二者相互影響。我國臺灣Chung等[187]一項關于糖皮質激素使用與結核病的關聯(lián)研究中，因使用糖皮質激素患活動性結核病的患者中，有12.6%因哮喘、28.9%因COPD而使用糖皮質激素。長期使用吸入性糖皮質激素的患者較未用糖皮質激素者可增加2.04倍進展為結核病的風險，長期使用口服糖皮質激素的患者增加3.03倍進展為結核病的風險，這些風險隨著糖皮質激素日劑量的增加而增加。既往曾有結核病史的風險較沒有結核病史的患者高8.5倍[187]。在COPD或支氣管哮喘合并肺結核的治療過程中，應該在穩(wěn)定期適時將吸入糖皮質激素減量。結締組織病患者由于機體細胞免疫功能受損，而且需使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，故易感染結核分枝桿菌。一旦結締組織病患者合并活動性結核病，二者相互影響，治療上也相互沖突，腫瘤壞死因子抑制劑可增加結核病發(fā)展的風險，結締組織病合并活動性結核病時是否使用腫瘤壞死因子抑制劑治療存在爭議。Kim等[188]報道1例73歲的老年女性患者，因類風濕性關節(jié)炎接受腫瘤壞死因子抑制劑阿達木單抗治療19個月后發(fā)生活動性肺結核，但作者認為即使患者合并活動性肺結核而進行抗結核藥物治療，在治療過程中若病情需要仍可繼續(xù)接受腫瘤壞死因子抑制劑治療。Shin等[189]報道，肝炎后肝硬化患者由于機體免疫功能低下，易并發(fā)各種細菌感染，對于曾感染過結核分枝桿菌的患者易進展為活動性結核病。二者并存不僅病情重，而且治療棘手、預后差，即使是采用短程抗結核化療方案，藥物性肝損傷的發(fā)生率也高于非肝硬化的患者。對于合并肝損傷的肺結核患者，治療中應盡量選擇肝損傷小的抗結核藥物，并應減量用藥，同時密切監(jiān)測肝功能及血藥濃度。

2.及時適當進行抗結核藥物治療：對那些有合并疾病、臨床狀態(tài)較差的結核病患者(如厭食、惡液質者)，適時適當?shù)目菇Y核治療對于阻止結核病的進展至關重要[178]。Lui等[190]報道，高齡、免疫受損、低氧血癥、沒有早期進行抗結核藥物治療(患者因最初癥狀第一次住院時接受抗結核藥物治療)等是90 d 內與1年內死亡的獨立危險因素，晚期接受抗結核藥物治療(當患者確診結核病后，如結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，才開始抗結核藥物治療)的涂陰患者死亡的危險性高于早期接受抗結核藥物治療的患者。Vasakova[178]在綜述中推薦老年結核病應遵循DOTS的原則。Yen等[191]報道了痰培養(yǎng)陽性肺結核患者的治療效果，結果顯示DOTS與患者自服藥相比可降低肺結核患者55%的死亡率；對老年患者給予綜合關懷，強調個人護理在治療中的重要性，增強患者的免疫力；積極治療對結核病預后有影響的合并癥和并發(fā)癥(如腎功能衰竭、肝功能衰竭及胃腸功能紊亂等)；重視老年患者的營養(yǎng)支持治療；對老年結核病患者適當給予心理干預及關懷；在特定情況下整個抗結核藥物治療應以住院為基礎。

(二)治療方案及療效

老年肺結核的治療方案主要是依據(jù)病情輕重、病變范圍、是否合并EPTB、初復治狀況、用藥史、藥敏試驗結果擬定，再結合患者的基礎疾病及生理機能選擇合適的個體化治療方案，同時要遵循早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量五項原則。但治療結局總體來說不盡人意。高齡、糖尿病、體質量指數(shù)<18.5及MDR-TB是治療失敗、死亡及結核病復發(fā)的危險因素[192]。老年結核病患者抗結核藥物治療后的不良結局主要是死亡、治療失敗和失訪。究其原因，常為漏服藥及因抗結核藥物不良反應導致治療中斷，其中一部分患者因經(jīng)濟困難而停藥。Oshi等[180]對比分析了尼日利亞老年結核病患者的治療轉歸，研究對象分為老年組(≥60歲)及非老年組(15～59歲)，老年組患者平均年齡66.7歲。所有患者均接受以社區(qū)為基礎的DOTS，方案為2RHZE/6EH及2RHZE/4RH。結果顯示，老年組治療成功率為68.9%，低于非老年組(77.1%)(P=0.009)；死亡率12.3%，高于非老年組(9.5%)(P=0.1)；失訪率為12.3%，高于非老年組(9%)(P=0.07)；強化期結束時治療失敗率老年組為23.7%，高于非老年組(19.8%)(P=0.06)。Velayutham等[179]報告了(印度)關于老年肺結核患者治療結局的研究結果：初治患者給予Ⅰ類方案(2H3R3Z3E3/4H3R3)及Ⅲ類方案(2H3R3Z3/4H3R3)、復治患者給予Ⅱ類方案(2H3R3Z3E3S3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3)進行抗結核藥物治療；得出同樣結論：老年組Ⅰ類方案治愈或完成治療率為71% ，低于非老年組(80%)(P<0.001)；老年組Ⅲ類方案治愈或完成治療率為77%，低于非老年組(85%)(P<0.001)；但是對于老年患者采用Ⅰ類方案與Ⅲ類方案的治療結局未進行統(tǒng)計學分析。陳紅梅等[193]統(tǒng)計了163例住院老年結核病死亡患者的臨床特點，死亡率高達5.81%，其死亡原因為慢性心肺功能不全及多臟器功能衰竭。其中有合并疾病者130例(占79.75%)，有1種合并疾病者59例，多種合并疾病者71例。合并疾病前3位依次為糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病。該研究還發(fā)現(xiàn)，未能規(guī)律應用抗結核藥物的老年患者中男多于女，與國外文獻[179]報道一致。說明老年男性患者服藥依從性較差，老年男性結核病患者預后差的原因首先可能與吸煙、飲酒等不良生活習慣有關，男性較女性患者更易中斷抗結核藥物治療。郝曉暉等[194]總結了上海市老年MDR-TB患者的治療轉歸，該研究根據(jù)老年患者的肝腎功能情況及藥敏試驗結果，為患者制定了較為合理的個體化治療方案，療程為24個月，化療方案主要藥物組成為：對氨基水楊酸或對氨基水楊酸異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和克拉霉素等，不包含注射劑。結果治愈率僅為28.8%，失敗率27.1%，死亡率17.0%，丟失率13.6%。作者認為，老年MDR-TB患者病灶廣泛、復治患者多、治療不良反應率高、臨床治愈率低、死亡率高。

(三) 不良反應

在抗結核治療過程中，老年患者對抗結核藥物的不良反應(肝損傷、皮疹、神經(jīng)毒性、胃腸功能紊亂、類流感綜合征)發(fā)生率高于非老年患者[179]?；颊邔菇Y核藥物的不良反應和不耐受的原因是多方面的：藥物代謝和排泄在老年患者中的變化，肝腎疾病、在合并基礎疾病的情況下藥物之間的相互作用。最常見的不良反應包括胃腸功能紊亂及抗結核藥物治療期間的各種不適。在大多數(shù)情況下，初治老年肺結核給予2HRZE/4HR這種優(yōu)化的治療方案，然而在治療過程中必須考慮到減量用藥的必要性，否則會因為老年患者對藥物的不耐受或肝毒性導致治療的中斷。在伴隨肝、腎功能障礙時，需適當調整藥物劑量。采用全療程不含PZA的方案是為了減少肝毒性及不耐受性，但初治療程需延長到9個月[178]。在胃腸功能紊亂的患者會嚴重干擾抗結核藥物治療的療效，可推薦老年患者口服抗結核藥物時隨餐服用。

老年結核病患者是結核病傳播的重要傳染源之一，需要采取具體的策略來盡快解決老年結核病患者的管理。臨床醫(yī)生在遵循WHO及我國結核病診治指南的基礎上，要綜合考慮老年結核病患者的病情、經(jīng)濟狀況及當?shù)氐尼t(yī)療資源，制定安全有效的抗結核藥物治療方案，以提高老年結核病的治愈率，達到控制結核病傳染源的目的。

三、兒童結核病的治療

兒童結核病是反映一個國家或地區(qū)結核病疫情控制的重要指標。小兒初染結核分枝桿菌不僅威脅身體健康和生命安全，而且也是成年期繼發(fā)結核病的主要來源。因此，WHO自2012年起將兒童結核病納入規(guī)劃，提高了全球對兒童結核病控制的重視程度。要控制和消滅結核病，必須十分重視小兒結核病的防治。對兒童潛伏結核感染治療可大大降低發(fā)生活動性結核病的可能性，是結核病防治的有效措施。

抗結核治療的目的是迅速消除病變內的結核分枝桿菌，以切斷傳染源和控制疾病進展，消除體內殘留的結核分枝桿菌，防止停藥后復發(fā)。由于兒童時期的生理特點，發(fā)生結核病時診斷有著諸多困難，但如及時、合理的治療則易于治愈，相反則容易發(fā)生播散。兒童結核病治療有著不同于成人的特殊性，使用抗結核藥物劑量需要按照公斤體質量計算。即便體質量相同，不同年齡段的小兒抗結核藥物使用時也有差別。

(一)兒童結核病的治療

兒童發(fā)育時期肝酶活性變化較大，WHO在2014年WHO出版的《兒童耐多藥結核病國家管理指南(第二版)》[195]推薦兒童抗結核藥物使用劑量有一個變化范圍，如異煙肼劑量范圍為7～15 mg/kg，并表明鏈霉素不應作為治療兒童肺結核或外周結核性淋巴結炎一線方案的一部分。盧水華[196]在《“兒童結核病零死亡率”：我們準備好了嗎？》一文中對指南中推薦的藥物劑量及方案中做了詳盡的詮釋。

由于目前使用的抗結核藥物沒有兒童劑型，不同體質量的小兒使用成人型結核藥物時需要掰分。碎片藥物劑量及血藥濃度與整片藥物之間可能存在一定差異。Pouplin等[197]對兒童可能服用抗結核藥物固定劑型碎片做了研究，通過15個整片、30個1/2片和36個1/3片藥量用高效液相色譜法進行分析INH、PZA和RFP固定劑量復合片各藥的含量變化。結果顯示，3種藥物全片的測量均落在美國藥典內，但1/2片和1/3片顯著超過了藥典的許可范圍，分割制劑不符合要求含量均勻度，通過體質量調整劑量其結果也沒有改善。作者認為，制定適合兒童劑型的抗結核藥物是有必要的。印度Ra-machandran等[198]研究了727例 HIV感染的1～15歲結核病兒童主要一線抗結核藥物強化期間歇治療方案的藥物代謝動力學，多變量回歸分析結果發(fā)現(xiàn)：RFP、INH和PZA的最大血清濃度(Cmax)低于正常峰濃度的兒童比率分別為97%、28%和33%, 5歲以下兒童與5歲以上者相比有較低的平均INH、PZA的Cmax和藥時曲線下面積(AUC0～8)(P<0.05)，在研究的所有因素中，PZA的Cmax影響治療結果(P=0.011)。作者強調HIV感染合并結核病兒童的抗結核藥物劑量需要進行優(yōu)化。

文獻[195]所述的DOT策略同樣也適合于兒童結核病的治療。印度學者Panigatti等[199]前瞻性觀察了93例0～12歲接受DOTS治療的兒童，7例為HIV陽性者，其中88例(94.6%)完成治療并宣布治愈，4例兒童失訪、1例死亡，沒有抗結核藥物治療的不良反應。結果顯示，DOTS策略在兒童結核病中執(zhí)行及治療效果良好。

Hailu等[200]回顧性分析了埃塞俄比亞首都亞的斯亞貝巴自2007—2011年5年來兒童結核病的治療效果，結果顯示，其成功率、死亡率和失訪率分別為85.5%、3.3%和3.8%。5歲以下兒童及結核病合并HIV感染組，死亡率明顯增高(P<0.001)。多變量logistic回歸分析顯示，5～9歲的兒童[校正OR(adjusted odds ratio，AOR)=2.50(95%CI=1.67～3.74)]和10～14歲的兒童[AOR=2.70(95%CI=1.86～3.91)]有明顯的更高的治療成功率。在另一方面，涂陽肺結核(AOR=0.44(95%CI=0.27～0.73)、HIV感染(AOR=0.49(95%CI=0.30～0.80)和艾滋病毒血清狀況未知[AOR=0.60(95%CI=0.42～0.86)]是不良治療結果的預測因素。作者認為，總體治療成功率符合WHO的目標，但<5歲的兒童、涂陽肺結核與那些合并HIV感染的結核病兒童需要特別地給予關注。張雪等[201]回顧分析了258例14歲以下兒童結核病患者的治療情況，4例放棄治療、3例失訪、14例死亡、治愈229例。

鑒于間歇療法可能有更高的依從性，WHO建議在HIV低流行區(qū)且陰性的兒童結核病治療繼續(xù)期，在DOTS下可以采用每周3次的方案[195]。兒童確診或疑似結核病、生活在HIV感染高流行區(qū)，抗結核治療不應該使用間歇療法。Bose等[202]檢索了2013年5月30日之前多個數(shù)據(jù)庫有關兒童結核病治療的資料，總結分析了15歲以下兒童結核病短程間歇治療(每周2次或3次的給藥)和每日給藥方案的療效和安全性。結果顯示，可評估的5個月至15歲465例患兒接受每周2次和每天抗結核治療。結果沒有發(fā)現(xiàn)兩種治療方法在患兒治愈人數(shù)差異有統(tǒng)計學意義。由于試驗樣本小、比較方案不標準，在評估死亡、復發(fā)及影響治療的不良事件時證據(jù)不足；報告的治療依從性是相似的(87%和84%)。作者認為，與兒童結核病日常短療程方案相比，迄今進行的試驗都不足以支持或反對使用每周2次或3次的間歇短療程方案。

(二)兒童耐多藥結核病的治療

兒童耐多藥結核病通常是原發(fā)性的，由傳染源傳播而致，然而在治療過程中獲得耐藥也是有可能的。Garcia-Prats 等[203]描述1例受異煙肼-利福平均敏感成人肺結核傳播的結核病患兒，接受DOTS治療，但劑量僅為WHO推薦的1/2的一線抗結核，經(jīng)過觀察隨訪該患兒成為獲得性MDR-TB的過程。因此不恰當?shù)囊?guī)劃和臨床因素可能導致獲得性耐藥。

兒童一旦發(fā)展為MDR-TB，不但影響治療效果而且對患兒及家庭均可能造成精神及社會壓力。Franck等[204]在評估南非兒童MDR-TB患者的影響中發(fā)現(xiàn)，藥丸的體積和不良反應對兒童產(chǎn)生了顯著的身體、心理的影響及學習障礙，與藥物有關的不良反應是治療依從性差的重要原因。家庭人員承受了治療相關的重大費用和心理成本。

盡管二線抗結核藥物的藥物代謝動力學數(shù)據(jù)有限，但當診斷和適當?shù)闹委煏r，兒童MDR-TB甚至XDR-TB患者的治療預后是樂觀的，其中治療方法是臨床良好預后的關鍵。Rodrigues等[205]描述了2例新診斷的小兒耐藥結核病，雖然有良好的臨床效果，但是利奈唑胺和阿米卡星用藥后發(fā)生了嚴重的不良反應(分別為骨髓發(fā)育不良和神經(jīng)性聽覺減退)，表明多學科的方法密切跟進顯示出管理這些患者的重要性。而Garcia-Prats等[124]利用建立的數(shù)據(jù)系統(tǒng)評價利奈唑胺治療小兒耐藥結核病的療效，結果顯示，8篇文獻中18例兒童難治的耐藥肺結核接受利奈唑胺治療，所有患兒均痰培養(yǎng)陰轉，其中的15例已經(jīng)成功地得到長期治愈；9例發(fā)生了不良事件，其中5例僅需要利奈唑胺減量，2例因不良事件永久停用利奈唑胺。作者認為，利奈唑胺用于兒童MDR-TB或XDR-TB的治療時，治療成功和不良結果的發(fā)生具有差異，兩者的差異具有統(tǒng)計學意義；在具有較好療效、對兒童安全可用的新的抗結核藥物出現(xiàn)之前，利奈唑胺將是兒童難治性耐藥結核病一個重要組成部分。

2014年WHO相關指南建議，兒童已證實或懷疑為耐多藥結核分枝桿菌引起的肺結核或結核性腦膜炎可以用氟喹諾酮類藥物治療，但應由臨床經(jīng)驗豐富的小兒結核病醫(yī)師決定治療及管理[195]。莫西沙星作為治療MDR-TB的重要藥物，Thee等[206]報道了在南非使用莫西沙星推薦劑量每天10 mg/kg治療兒童MDR-TB，并且對于藥物代謝動力學和安全性方面進行了研究，結果共有23例7～15歲兒童參與，6例(26.1%)為HIV感染，莫西沙星的Cmax中位數(shù)、AUC0～8、達峰時間(Tmax)和半衰期分別為3.08(2.85～3.82) μg/ml、17.24(14.47～21.99) μg·h-1·ml-1、2.0(1.0～8.0)h和4.14 h(IQR=3.45～6.11 h)，所有HIV感染的3例兒童體質量均低于相應年齡，HIV感染兒童的AUC0～8減少了6.85 μg·h-1·ml-1(95%CI=11.15～2.56 μg·h-1·ml-1)，與整片相比碎片藥的Tmax更短(P=0.047)，除了1例兒童出現(xiàn)肝臟毒性外，所有其他的患兒不良反應輕微，并且為非持久性，平均校正QT間期為403 ms(s=30 ms)，并沒有>450 ms的發(fā)生。作者認為，莫西沙星每天10 mg/kg作為治療兒童MDR-TB患兒的耐受性良好，與成人每天接受400 mg相比具有較低的血清濃度，因此治療MDR-TB患兒可能需要更高劑量的莫西沙星。

(三)兒童結核性腦膜炎的治療

兒童是結核性腦膜炎的好發(fā)人群，WHO 2014年相關指南推薦，疑似或確診為結核性腦膜炎和疑似或確診為骨關節(jié)結核應使用4種藥物(HRZE)治療2個月、隨后是2種藥物(HR，異煙肼及利福平)治療10個月，總療程為12個月，所用藥物劑量與肺結核相同[195]。

Chiang等[207]分析了2014年10月12日之前出版的有關兒童結核性腦膜炎治療結果的文獻，19項研究符合納入標準，報道1636例兒童結核病的治療結果，死亡風險為19.3%(95%CI=14.0%～26.1%)，無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的生存概率為36.7%(95%CI=27.9%～46.4%)，幸存者中神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的危險性為53.9%(95%CI=42.6%～64.9%)，在診斷時為疾病晚期的患者占47%(307/657)，并且與極差的治療結果相關。最常見的表現(xiàn)為腦脊液(CSF)白細胞增高(占99.9%，95%CI=68.5%～100.0%)，腦脊液淋巴細胞比例增加(97.9%，95%CI=51.9%～100.0%)，發(fā)熱(89.8%，95%CI=79.8%～95.2%)和腦積液(86.1%，95%CI=68.6%～94.6%)。CSF抗酸桿菌涂片陽性率為8.9%(95%CI=5.0%～15.4%)，結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率為35.1%(95%CI=16.8%～59.2%)。作者認為，盡管給予治療，兒童結核性腦膜炎的療效仍然比較差，預后不良和不易早期診斷。同時強調了與結核病患者接觸兒童進行預防性治療的重要性，以及結核性腦膜炎可疑者采用經(jīng)驗性治療的低門檻。

糖皮質激素是治療結核性腦膜炎的重要藥物。由于在兒童結核性腦膜炎時尚缺少糖皮質激素應用的最佳劑量的指南，Shah和Meshram[208]報告了63例患結核性腦膜炎的兒童使用不同劑量糖皮質激素的結果，發(fā)現(xiàn)潑尼松龍每天2 mg/kg的劑量即可發(fā)揮最佳的治療效果，而發(fā)生不良反應的程度和概率最低。

(四)兒童耐多藥潛伏結核感染的治療

兒童耐多藥潛伏結核感染因兒童暴露于耐多藥肺結核患者傳播而來。治療兒童耐多藥潛伏結核感染在已知傳染源藥敏試驗結果的情況下已有相應的治療方法。Garcia-Prats等[209]報道在南非的一家日托中心兒童與耐多藥結核病患者接觸情況的調查結果，顯示從居住在以家庭為基礎的日間護理中心的成人患者痰中培養(yǎng)出耐異煙肼、利福平和阿米卡星的結核分枝桿菌，確定38例15歲以下兒童中獲得34例同意接受常規(guī)接觸調查，中位數(shù)年齡為3.9歲，23 例年齡<5歲，沒有HIV感染；8例結核菌素皮膚試驗硬結平均直徑為10 mm、未發(fā)現(xiàn)肺結核。在34例兒童中24例接受6個月的包括氧氟沙星、乙胺丁醇和高劑量異煙肼的耐藥結核病預防性治療，21例完成了12個月隨訪，沒有活動性結核病發(fā)生。作者認為，積極地預防性治療可以避免耐藥結核病發(fā)生。

Adler-Shohet等[210]報道了31例兒童暴露于1例耐多藥肺結核患者(教師)后發(fā)展為潛伏結核感染，26例采用左氧氟沙星和吡嗪酰胺治療，12例因不良反應需要改變治療；最常見的不良反應包括腹痛、關節(jié)或肌肉疼痛、轉氨酶升高；所有兒童至少報告1種不良反應，15例完成治療。作者認為，MDR-TB預防性治療不良反應率高，盡管不良反應是短暫的，仍應謹慎使用含氟喹諾酮類的二線藥物。然而， Seddon等[211](南非)報告使用氟喹諾酮類和(或)一線藥物組合藥(雖然不是氟喹諾酮類和吡嗪酰胺組合)對MDR-TB懷疑者進行預防性治療時有較低的不良反應發(fā)生。他們的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，186例 暴露于MDR-TB患者的兒童，接受6個月每天氧氟沙星15～20 mg/kg、乙胺丁醇20～25 mg/kg和高劑量異煙肼15～20 mg/kg治療，無肌肉或骨疼痛的發(fā)生，也沒有發(fā)生導致中斷治療的不良反應。與既往多項成人含氟喹諾酮類-吡嗪酰胺組合方案出現(xiàn)多種不良反應相比，兒童較高不良反應率可能與這種特殊的藥物組合有關，而不是使用氟喹諾酮類藥物本身的原因；另一方面，考慮到最常見的不良反應主要是關節(jié)痛或肌肉疼痛的主觀表現(xiàn)，因此報道也可能存在偏倚[211]。

(五)兒童HIV感染與合并結核病的治療

WHO估計，在中高患病率國家兒童HIV與Mtb雙重感染率約10%～60%。HIV感染兒童中潛伏結核感染患兒常規(guī)治療為每天異煙肼10 mg/kg。Gray等[212]使用異煙肼預防性治療接受抗逆轉錄病毒治療的HIV感染兒童的初步研究顯示，異煙肼預防性治療對HIV感染使用抗逆轉錄病毒藥物的兒童耐受性良好、安全。除異煙肼之外，專家正在研究用于潛伏結核感染治療的其他藥物。Moultrie 等[213]對HIV陽性且接受利福布汀和洛匹那韋-利托那韋治療的5歲以下兒童進行了利福布汀的藥物代謝動力學和安全性研究分析，與成年人目前推薦劑量每天接受150 mg利福布汀相比，兒童利福布汀劑量為5mg/kg，每周3次；結果顯示，利福布汀及其代謝產(chǎn)物25-O-去乙?；２纪〉腁UC0～48、AUC0～24和Cmax值均較低。觀察到短期嚴重的中性粒細胞減少的高發(fā)生率可能與幼兒CYP3A4不成熟有關，AUC0～48定量與中性粒細胞計數(shù)之間有很強的相關性，但仍不清楚在接受洛匹那韋-利托那韋治療的結核病兒童有效的利福布汀劑量是多少。

兒童MDR-TB診斷困難、治療復雜、死亡率高，如果與HIV感染共存，將進一步增大治療難度。結核病合并HIV感染者開始抗逆轉錄病毒聯(lián)合療法有可能引發(fā)結核相關免疫重建炎性綜合征(TB-IRIS)。雖然此綜合征在成人得到了很好的研究，但在兒童的發(fā)病率、病死率、基礎免疫病理學和治療方法知之甚少。Link-Gelles等[214]檢索主要的資料庫中兒童與TB-IRIS的文章，使用標準化的形式對數(shù)據(jù)進行分析，結果發(fā)現(xiàn)13項研究報告中6項為回顧性研究、2項為前瞻性隊列研究、1項為橫斷面研究、3項為病例報告、1項為系列研究。對303例疑似TB-IRIS患者進行了詳細描述，其中270例確診為TB-IRIS，12例為可疑TB-IRIS，21例由于缺乏關鍵信息不能分類；沒有一個隊列研究將TB-IRIS作為其首要目標進行調查，其中9個研究來自非洲、3個研究來自亞洲、1個研究來自拉丁美洲。啟動ART的年齡(12項研究進行了報告)介于1個月至16歲，從ART開始到IRIS診斷(8項研究進行了報告)的中位時間為8 d至16周不等，歸因于TB-IRIS的死亡記錄很少，僅對2例患者接受糖皮質激素治療進行了討論，沒有研究與評估風險因素、免疫病理機制。

Auld等[215]對科特迪瓦的2110例HIV陽性兒童啟動ART進行了回顧性隊列研究，患兒中位年齡為5.1歲，82%為WHO定義的Ⅲ和(或)Ⅳ期階段，平均CD4%值為11%，42%為嚴重營養(yǎng)不良和150例(7%)服用抗結核藥物治療。開始ART后結核病發(fā)病率有逐季下降的趨勢。作者認為ART前應確保臨床結核病篩查及在兒童經(jīng)受晚期AIDS疾病折磨和營養(yǎng)損失之前更早啟動ART，在ART期間可能降低結核病的發(fā)病率。

四、妊娠期結核病的治療

妊娠期結核病涉及到結核科、產(chǎn)科和兒科，妊娠期間罹患結核病對孕婦和胎兒都有風險，是一個值得注意的問題。據(jù)統(tǒng)計，2013年全球有330萬婦女患活動性結核病，51萬例死亡，其中HIV感染死亡高達35%[115]。結核病是主要非產(chǎn)科因素致死的原因之一，孕婦結核病未進行治療死亡率可達40%。由于結核病常見癥狀不明顯、不特異，而妊娠掩蓋了結核病所致的不適癥狀，很少會引起臨床醫(yī)生和孕婦對結核病的重視。Sugarman等[216]根據(jù)國家總人口分布、年齡和性別分布、粗出生率等，估計活動性結核病患病率和孕婦活動性結核病的數(shù)量。研究結果顯示，2011年全球有216 500例妊娠活動性結核病患者，最大的負擔是WHO非洲區(qū)域有89 400例孕婦和WHO東南亞區(qū)域有67 500例孕婦患活動性結核?。辉谠挟a(chǎn)婦保健服務機構通過胸片或Xpert Mtb/RIF檢測多達114 100和120 300例肺結核患者。該研究為各級利益相關者提供了有用的信息，優(yōu)化了孕婦和結核病患者的服務流程。

(一)妊娠期結核病的治療

張杰和胡良安[217]綜述了妊娠期結核病的研究進展，認為，妊娠期結核病的抗結核藥物治療并無禁忌，其治療方案與其他一般患者差異不大，主要通過在醫(yī)務人員直接面視下督導化療，在全療程中規(guī)律、聯(lián)合、適量和不間斷地實施規(guī)范化療，從而治愈肺結核。這種療法需要聯(lián)合治療至少6個月，其一線用藥主要有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。對于藥物敏感的結核病和依從性好的患者，治愈率高達90%以上。

(二)妊娠期耐藥結核病的治療

妊娠期耐藥結核病的治療是臨床上較為棘手的問題，目前國內外沒有統(tǒng)一的方案。懷孕不是耐藥結核病治療的禁忌證，但對母親和胎兒的生命構成了巨大威脅。懷孕的患者應該仔細評估，考慮到耐藥結核病孕婦的胎齡和嚴重程度，仔細考慮治療的風險和益處，以下是孕婦治療要考慮的一般原則[116-117]。

(1)治療的益處和風險。大多數(shù)懷孕的肺結核患者診斷確定后應盡快開始治療。然而，由于大多數(shù)的致畸效應發(fā)生在妊娠前3個月，治療可能會推遲到懷孕中期或患者病情非常穩(wěn)定時。但延遲治療會增加孕婦的危險，必須權衡利弊，分析風險和收益，征得患者及其家人的同意，基于臨床癥狀和體征、疾病的嚴重程度綜合做出決定。(2)應用3或4種二線抗結核藥物加吡嗪酰胺治療。需要時產(chǎn)后立即加用注射劑和其他藥物。(3)避免采用注射制劑。如果在妊娠期間必須使用注射劑時，需要征得患者和家屬同意，應首選卷曲霉素。(4)避免使用乙硫異煙胺。乙硫異煙胺可以增加與懷孕相關的惡心和嘔吐的風險，致畸作用已經(jīng)在動物實驗中觀察到。(5)考慮終止妊娠。如果母親的生命受到威脅，就要考慮終止妊娠。(6)氟喹諾酮類藥物被認為是懷孕期間治療耐多藥結核病的首選藥物。(7)注射制劑、乙硫異煙胺及丙硫異煙胺可以在產(chǎn)后應用。注射劑可以在產(chǎn)后應用3～6個月。

韓丹等[218]認為，對于妊娠MDR-TB患者的治療，應根據(jù)患者的病情選擇經(jīng)驗性、個體化或標準方案治療，以挽救患者生命、改善癥狀為首要的治療目標。如果患者生命受到威脅，即使在早孕期也應果斷開始抗結核藥物治療，如果病情需要，氟喹諾酮類藥物、注射劑、丙硫異煙胺或乙硫異煙胺仍可慎重考慮，但是否以氟喹諾酮類藥物和注射劑作為方案核心值得商榷。

五、結核病合并糖尿病的治療

糖尿病進展成活動性肺結核患者的概率比普通人群高出3倍甚至更高。結核合并糖尿病(tuberculosis and diabetes,TB-DM)比結核病合并HIV感染高得多[219]。2013 年，陳紅光等[220]對中國大陸地區(qū)肺結核合并糖尿病的患病率進行了Meta分析，結果顯示肺結核患者中糖尿病的發(fā)生率為7.20%，約為結核病合并艾滋病患病率的8倍。近年來，2型糖尿病患病率有升高的趨勢，對全球結核病的控制構成了嚴重的威脅。預計到2035年，全球糖尿病患者的總數(shù)將超過5.92億例。約80%的成人糖尿病患者生活在低收入或中等收入國家[219]。中國是糖尿病和結核病雙重高負擔的國家之一，如何對這兩種疾病進行最優(yōu)化的管理和治療是一個巨大的挑戰(zhàn)。

(一)糖尿病患者的預防性抗結核藥物治療

因缺乏隨機對照性研究，對糖尿病患者進行預防性抗結核藥物治療的必要性仍不夠明確。WHO不推薦對糖尿病患者使用預防性抗結核藥物治療[221]。Leow等[222]研究顯示：通過IGRA診斷潛伏結核感染，糖尿病患者中潛伏結核感染率是28.2%，通過2007—2013年期間進行隨訪，無一例發(fā)展成為活動性肺結核。作者認為，不支持在糖尿病患者中常規(guī)進行結核病篩查，或者在糖尿病患者中對潛伏結核感染人群進行化學性預防治療。

(二)TB-DM患者的抗結核藥物治療

TB-DM患者的抗結核藥物治療的方案與非糖尿病患者基本一致。但是抗結核藥物治療療程、劑量尚存在爭議。

TB-DM患者比非TB-DM更容易形成肺部空洞和實質性損害[223]。為了提高TB-DM患者的治療效果，建議延長療程。孫琳等[224]的研究結果顯示：188例肺結核(PTB)-DM患者與同期住院的PTB患者相比，臨床癥狀更重、短期療效較差。所以需要及時根據(jù)情況調整和強化PTB-DM患者的治療并適當延長治療時間。

Wang等[225]對12 688例TB-DM患者與43 195例結核病不伴DM患者進行對比分析，2年后結核復發(fā)率分別為2.2%與1.38%(P<0.001)。在全程DOTS實施后，TB-DM患者的復發(fā)率從3.54%降到1.19%(P<0.001)。其中4506例(35.5%)TB-DM患者被劃分到9個月治療組中，雖然9個月抗結核治療方案能降低復發(fā)率(風險比=0.76)，但是在DOTS實施后，6個月和9個月的抗結核藥物治療方案復發(fā)率相仿(風險比=0.69)。作者認為，我國臺灣地區(qū)伴有糖尿病的肺結核患者隨著DOTS實施復發(fā)率逐漸降低。

在結核病合并DM或HIV感染的情況下，抗結核藥物實際血藥濃度低于預期濃度[226]。有研究提出，增加利福平劑量可以提高結核病的治療效果。Chang等[227]通過建立一個非線性的混合效應模型，來確定利福平的群體藥物代謝動力學參數(shù)。具有一級吸收特征的室線性模型用來評估來自54例TB-DM患者的206份血漿樣本。最終模型結果顯示：糖尿病影響利福平的吸收速率常數(shù)和表觀分布容積?；颊叩捏w質量指數(shù)影響利福平的清除率。與非TB-DM患者相比，TB-DM患者利福平的吸收速率常數(shù)和表觀分布容積更大。由于表觀分布容積與血漿(藥物)濃度呈負相關，因此DM患者利福平的濃度將比預期的更低。作者推薦在TB-DM患者中使用比非TB-DM更大劑量的利福平來預防治療失敗。Heysell等[228]的研究顯示：對新發(fā)PTB-DM患者，在抗結核治療2周后進行異煙肼和利福平藥物濃度監(jiān)測。DM=21例，非DM=14例。16例(76%)DM患者異煙肼、利福平或兩者服藥2 h后血藥濃度值均低于預期值(INH每日劑量<3 μg/ml，間歇劑量<6.0 μg/ml；RFP每日、間歇劑量均<8 μg/ml)。其中DM患者的INH組間歇劑量濃度測定值與非DM相比明顯降低(P=0.003)。15例患者在調整藥物劑量后，12例(80%)上升至預期水平(其中RFP全部達標)。15例患者均沒有因劑量調整引起的并發(fā)癥或嚴重毒性反應的報告。16例早期行血藥濃度檢測的PTB-DM患者中，14例(88%)患者在治療2個月內痰培養(yǎng)轉陰。其中11例中的9例患者(82%)有利福平的劑量增加，也有異煙肼劑量的增加。作者認為，通過早期血藥濃度的檢測來指導調整DM患者的治療劑量是可行的。

(三)TB-DM的糖尿病治療

無論是結核病本身還是抗結核藥物都妨礙血糖的控制[115]。至于TB-DM時血糖控制在什么水平才可以減少結核病治療失敗、復發(fā)、死亡的風險，目前尚無定論。

1.糖尿病血糖控制目標：臨床上對控制血糖的治療決策應遵循相關指南并及時調整。評價長期控制血糖的金指標仍是糖化血紅蛋白(HbAlc)?？字翼樀萚229]的研究顯示：在TB-DM的患者中，HbA1c與空腹血糖及餐后2 h血糖存在明顯的線性依存關系，HbAlc的監(jiān)控有利于了解TB-DM患者的病情監(jiān)測及判斷預后。但當血糖控制不理想時，HbAlc水平不能反映患者是空腹血糖還是餐后2 h血糖增高，需要檢測空腹、餐后2 h血糖，來調整胰島素或降糖藥物的劑量，以便更好地控制血糖。

《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[230]推薦：成人空腹血糖控制目標為4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖控制目標為10.0 mmol/L，HbA1c<7.0%。

美國糖尿病協(xié)會(ADA)2014年制定了《糖尿病診療標準執(zhí)行綱要》[231]。對血糖控制目標推薦如下。(1)成人的血糖目標：①已有證據(jù)顯示HbA1c降低到7%左右或以下，可減少糖尿病微血管并發(fā)癥。對多數(shù)非妊娠成人合理的HbA1c控制目標是<7%(B類證據(jù))。②部分無明顯低血糖或其他治療副作用的患者，建議采用更嚴格的HbA1c目標(如<6.5%)或許也是合理的。這些患者或許包括那些糖尿病病程較短、預期壽命較長和無明顯心血管疾病的患者(C類證據(jù))。③對于有嚴重低血糖病史、預期壽命有限、有晚期微血管或大血管病并發(fā)癥、有較多的伴發(fā)病，以及盡管實施了糖尿病自我管理教育(DSME)、適當?shù)难菣z測、應用了包括胰島素在內的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達標、病程較長的糖尿病患者，較寬松的HbA1c目標(如<8%)或許是合理的(B類證據(jù))。(2)住院患者血糖控制目標：①危重患者。高于10 mmol/L的持續(xù)高血糖患者，應該采用胰島素治療。一旦開始胰島素治療，推薦大多數(shù)危重患者將血糖控制在7.8～10.0 mmol/L之間(A類證據(jù))。采用更嚴格的目標，如6.1～7.8 mmol/L對某些患者可能是合適的，只要在無明顯低血糖的前提下能達到這一目標(C類證據(jù))。②非危重患者。血糖控制目標尚無明確證據(jù)。如果用胰島素治療，餐前血糖目標一般<7.8 mmol/L，隨機血糖<10.0 mmol/L，這樣的血糖控制目標是合理的，但應安全達標。以前嚴格控制、血糖穩(wěn)定的患者可制定更嚴格的血糖控制目標。有嚴重伴發(fā)病的患者，宜放寬血糖目標(E類證據(jù))。

國內外指南均強調對每例患者實施個體化診療，滿足其個體情況及需求，以確定其最佳治療方法并實施治療。在確保安全性的前提下，盡可能地使患者HbA1c接近正常水平十分重要，但還是需要根據(jù)患者的臨床情況、年齡、低血糖風險、合并癥及其他因素，具體問題具體分析，確定適宜的HbA1c控制目標值。

(四)關于糖尿病降糖藥物的選擇

在抗結核治療的早期推薦使用胰島素，因為胰島素不會與利福平和其他抗結核藥物之間產(chǎn)生藥物代謝動力學影響。利福平是P450酶的誘導劑，可加快所有磺脲類衍生物的肝臟代謝，這使得降糖藥物的劑量調整十分困難，增加了患者出現(xiàn)高血糖和低血糖癥的風險。二甲雙胍作為2型糖尿病的一線藥物，當與利福平合用時可增加肝臟對二甲雙胍的攝取，導致降低血糖效應加強，同時還可能增加出現(xiàn)胃腸道不良反應和少見的乳酸酸中毒等并發(fā)癥的概率[232]。降糖藥物與抗結核藥物之間的相互作用在既往的研究中已經(jīng)得到證實。

總之，為了較好地控制血糖，對結核病患者采取積極進取的糖尿病管理方式是被推薦的。對于血糖的控制除了藥物以外，其他的干預措施包括教育、生活方式干預等強化管理措施。生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應貫穿于糖尿病治療的始終[230]。

(五)糖尿病對結核病治療轉歸的影響

糖尿病一直以來被認為是活動性肺結核和潛伏結核感染活動的風險因素，它與抗結核治療效果差也密切相關[233]。巴西Reis-Santos等[234]回顧性分析了2001—2011年26 401例TB-DM患者，結果顯示：80%治愈，7%丟失，4%死于結核病，8%死于其他原因，1%進展成MDR-TB。研究表明，年齡大、有并存疾病和復治的TB-DM患者愈后最差。

糖尿病還與抗結核藥物治療的復發(fā)、治療失敗密切相關。Lee等[235]的回顧性研究結果顯示；305例患者在平均3年的隨訪后被確定為復發(fā)(復發(fā)率488/10萬，95%CI434/10萬～546/10萬)，在校正其他潛在的混淆因素后，DM與結核病復發(fā)的風險相關聯(lián)(OR=1.96)。研究表明，糖尿病的存在是結核病復發(fā)的獨立因素。Viswanathan等[236]分析了245例(DM組96例，非DM組149例)新診斷的涂陽患者，結果顯示，93.5%治愈，1.6%完成結核病治療，2%治療失敗，0.4%治療中斷，0.4%產(chǎn)生多耐藥，2%死亡。在結核病治療的強化期末，DM組仍有14.7%涂陽，但非DM組僅為3.5%；平均痰菌轉陰時間為DM組(64.2±10.5)d，非DM組(61.5±7.5)d(P<0.01)；治療失敗率DM組4.2%，非DM組0.7%。Nakamura等[237]研究結果顯示，2個月末TB-DM的痰培養(yǎng)陽性率為43.5%，與非TB-DM的痰培養(yǎng)陽性率(18.8%)相比，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P=0.0001)，痰培養(yǎng)轉陰的時間更長(P=0.0005)。上述研究均表明，TB-DM較非TB-DM患者在化療強化階段完成后，痰涂片、痰培養(yǎng)陽性率更高，預示TB-DM患者比非TB-DM患者治療失敗率更高。

關于死亡風險研究結論尚有爭議。Hongguang等[238]的研究結果顯示：糖尿病與非結核的死亡(P<0.001)和治療失敗(P=0.002)相關聯(lián)。Magee等[239]研究結果顯示：在未經(jīng)校正的分析中，與非TB-DM患者相比，TB-DM有近2倍的死亡風險[風險比(cHR)=1.88]，但在校正了年齡和其他干擾因素后，沒有更高的死亡風險[校正風險比(aHR)=1.22]。

有關糖尿病與耐藥結核病之間的相關性存在爭議。Pérez-Navarro等[240]研究分析了409例患者，TB合并2型DM(TB-2DM)組=146例(36%)，非DM組=263例(64%)。結果顯示，與非TB-DM相比，TB-2DM患者在2個月抗結核治療后痰分枝桿菌培養(yǎng)仍持續(xù)陽性的風險高了2.3倍，且TB-2DM患者的耐藥和耐多藥肺結核的風險分別高4.7倍和3.5倍。然而，Mi等[241]研究表明，2型糖尿病與耐藥結核病無相關性。

(六)DM和結核病雙向篩查和聯(lián)合管理

通過對DM和結核病雙向篩查和聯(lián)合管理可以達到結核病治療的最優(yōu)化。但高昂的治療費用阻礙了這兩種疾病的持續(xù)治療和效果評估，因此對于這兩種疾病的篩查和管理最具“成本-效益”的方法需要進一步進行研究。一些研究顯示，在DM患者中進行活動性結核病的篩查時，癥狀篩查和胸部影像學檢查對于發(fā)現(xiàn)結核是切實可行的[232]。Mtwangambate等[242]在一項前瞻性的研究中，共納入639例DM患者，結果顯示，121例(17.5%)有咳嗽癥狀，32例(4.6%)至少有2種結核病典型癥狀，9例患者被診斷為肺結核，發(fā)病率達1.3%，高于全國平均水平7倍。作者認為，這種低成本的、以“咳嗽”為線索，在成人DM中篩查肺結核患者是合理、可行的策略。

在結核病患者中篩查DM是被廣泛推薦的，尤其是那些DM流行很高的地區(qū)。但篩查DM的方法，如檢測空腹血糖、隨機血糖還是HbAlc，不同方法都有它們潛在的缺陷，尚需進一步研究[231]。Raghuraman等[243]研究顯示，223例結核病患者中DM的發(fā)病率約29%(已知患DM占20.7%，新診斷的DM患者占8.3%)。DM的發(fā)生與年齡大、DM家族史、飲酒、痰菌陽性呈顯著相關性。作者認為，在結核病患者中檢測空腹血糖將有助于早期發(fā)現(xiàn)DM。

這兩種疾病聯(lián)合干預的有效性的證據(jù)正在逐步增多，基礎的聯(lián)合行動是可行的[244]。Castellanos-Joya等[186]對墨西哥5個州設置的15個初級保健中心，從2012年7月至2013年4月招募參與者，隨訪至2014年3月。進行雙向篩查，對確診為肺結核和DM的患者進行聯(lián)合管理治療，并進行前瞻性研究分析。結果顯示，783例DM患者中，11例(1.4%)并不知道自己患了結核??；361例結核病患者中，16例(4.4%)并不知道自己患了DM。95例TB-DM患者接受聯(lián)合管理治療，其中85例(89.5%)成功完成治療。校正了性別、年齡、結核病治療史等因素，經(jīng)多元線性回歸分析，以HbAlc和隨機手指血糖作為因變量，隨著時間推移顯著減小[回歸系數(shù)(β)=-0.660，95%CI=-0.96～-0.35；β=-1.889，95%CI=-2.77～-1.01]。與歷史對照組(aOR=2.8，95%CI=1.28～6.13)和同期對照組(aOR=2.37, 95%CI=1.13～4.96)相比，聯(lián)合管理治療的患者與進行常規(guī)結核病和DM治療的患者相比更容易成功。作者認為，結核病和DM的聯(lián)合管理是可行的，可以改善臨床治療效果。

總之，DM和結核病的相互作用、相互影響是結核病控制新的難題，兩者的相互關系需更進一步研究。提高篩查水平、聯(lián)合治療管理這兩種疾病是十分必要的。

六、 肝腎功能異常合并結核病的治療

結核病患者的藥物治療時間長，藥物種類較多，會引起多種不良反應，肝腎功能異常為發(fā)生頻率最高的不良反應之一；反之，肝腎功能異常亦可能造成抗結核藥物治療不規(guī)范、依從性下降、耐藥性產(chǎn)生等一系列問題。下面就2014年國內外的相關報道進行闡述。

(一) 肝功能異常合并結核病的治療

1.服用抗結核藥物所致肝功能異常的發(fā)生率：服用抗結核藥物所致肝功能異常的發(fā)生率為9.52%～25%不等，此差別可能和種族、社會經(jīng)濟情況、地理位置、研究者對肝功能異常的診斷標準、病毒性肝炎的流行情況有關。

周林等[245]分析了肺結核患者服用抗結核固定劑量復合制劑(FDC)致肝損傷的發(fā)生情況，選擇甘肅、河北、吉林、四川、山東五省2011年7月1日至2011年12月31日新登記的初治活動性肺結核患者5981例進行研究。發(fā)現(xiàn)肝功能異常者占14.4%(862/5981)，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)其中1項或1項以上異常。其中ALT異常者占2.4%(145/5981)，TBIL異常者占4.0%(241/5981)，DBIL異常者占11.9%(714/5981)。中、重度肝損傷者占56.1%(484/862)。中、重度肝損傷發(fā)生在服藥1個月內者占57.2%(277/484)。有消化系統(tǒng)不良反應臨床癥狀者占10.3%(619/5981)，將有消化系統(tǒng)不良反應臨床癥狀者與肝功能異常者的率進行比較，消化系統(tǒng)不良反應率(10.3%)與TBIL異常(χ2=14.3116，P<0.05)和ALT異常(χ2=19.4849，P<0.0001)間差異有統(tǒng)計學意義。中、重度肝損傷患者中23.1%(112/484)改用了散裝抗結核藥品替換FDC治療。

劉建鋒等[246]對服用抗結核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的169例初治結核病患者(9.52%)進行了回顧性分析，結果顯示：結核性腦膜炎和血行播散性肺結核患者的藥物性肝損傷發(fā)生率(分別為36.84%, 34.78%)高于其他類型結核病患者。就診時間超過1個月、發(fā)熱、過敏反應、合并乙型肝炎病毒感染、酗酒及血清白蛋白<28 g/L的患者藥物性肝損傷發(fā)生率較高，P<0.05。經(jīng)保肝治療，116例患者(68.6%)1個月內繼續(xù)進行抗結核藥物治療[血清生物化學檢測顯示：ALT<2倍正常值上限(ULN)及DBIL<2倍ULN]；38例(22.5%)保肝治療1個月以上繼續(xù)進行抗結核藥物治療，取得滿意療效。反復遷延、多次出現(xiàn)肝功能異常而停止抗結核藥物治療者5例(3.0%)；出現(xiàn)重癥藥物性肝損傷患者10例(5.9%)，其中2例(1.2%)轉院進行血液凈化人工肝治療。

2.服用抗結核藥物所致DILI的再發(fā)概率：Zuberi等[247]前瞻性研究了抗結核藥物性肝損傷患者再次應用抗結核藥物的DILI發(fā)生概率。選擇2011年12月至2013年11月就診于巴基斯坦Dow大學健康中心的325例抗結核藥物導致的DILI患者，所有的患者停用抗結核藥物，保肝治療直到其到臨床和生化指標穩(wěn)定。將患者隨機分組，其中163例(50.15%)按照《英國胸科協(xié)會再用藥指南》的規(guī)定再次服用抗結核藥物(Ⅰ組)，162例(49.84%)按照《美國胸科協(xié)會再用藥指南》Ⅱ組的規(guī)定再次服用抗結核藥物。DILI再發(fā)的頻率為Ⅰ組16例(9.8%)和Ⅱ組18例(11.1%)。兩組差異無統(tǒng)計學意義(P<0.7)。無論采用何種指南再次用藥，DILI患者出現(xiàn)DILI再發(fā)的頻率均為10%左右。DILI再發(fā)率與年齡呈正相關，與體質量指數(shù)(BMI)、血清白蛋白呈負相關。

3. 服用抗結核藥物所致DILI的的高危因素：DILI的發(fā)生和多種因素相關，其中公認的危險因素是高齡[248]、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病[249-251]，以及營養(yǎng)不良[252]和HIV感染。亦有報道顯示DILI的發(fā)生和抗結核藥物治療時間及二線抗結核藥物的應用相關[253]。

鄭宜翔等[254]進行相關的Meta分析顯示，乙型肝炎患者在進行抗結核藥物治療時出現(xiàn)DILI的危險性是非乙型肝炎患者的5.83倍(OR=5.83，95%CI=4.27～7.95)。而進一步的亞組分析結果顯示，乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性免疫耐受期患者在進行抗結核藥物治療時發(fā)生DILI的危險性是HBeAg陰性非活動性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者的2.10倍(OR=2.10，95%CI=1.47～2.99)。HBV感染是抗結核藥物治療時發(fā)生DILI的危險因素，HBeAg陽性的乙型肝炎患者相對其他免疫狀態(tài)的乙型肝炎患者，其危險性更高。但Liu 等[255]在中國臺灣的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在無慢性病毒性肝炎、慢性HBV、慢性丙型病毒性肝炎(HCV)三組患者中，抗結核藥物治療導致DILI的發(fā)病率和發(fā)病時間差異無統(tǒng)計學意義。共計553例患者參加了這項研究，DILI的發(fā)病率分別為：無慢性病毒性肝炎患者8%(32/392)，有慢性病毒性肝炎患者(包括HBV及HCV患者)7%(11/161，P>0.05)。有慢性病毒性肝炎患者(包括HBV及HCV患者)一過性肝功能異常的發(fā)生率(12%)顯著高于無慢性病毒性肝炎患者(2%)(P<0.001)。DILI的平均發(fā)生時間在三組患者之間差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，分別為：無慢性病毒性肝炎患者40 d ，慢性HBV患者39 d ，慢性HCV患者67 d。一過性肝功能異常的發(fā)生時間三組間比較差異有統(tǒng)計學意義，分別為無慢性病毒性肝炎患者23 d ，慢性HBV患者48 d ，慢性HCV患者68 d (P<0.05)。

4.服用抗結核藥物所致DILI的分子機制：近年來對于遺傳因素與服用抗結核藥物所致DILI的關聯(lián)是研究的熱點，許多抗結核藥物代謝酶基因多態(tài)性與DILI之間的關系被闡明，發(fā)現(xiàn)了一些有價值的DILI生物標志物，包括：谷胱甘肽轉硫酶(GST)T1和M1(GSTM1)基因、N-乙酰轉移酶(NAT2)、細胞色素P4502E1(CYP2E1)、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)、錳超氧化物歧化酶(MnSOD)、羧酸酯酶基因1(CESl)，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)、腫瘤壞死因子(TNF)、誘導型NOS合酶(iNOS)、人類白細胞抗原(HLA)等。但由于地區(qū)、人種、實驗設計、抗結核藥物治療方案、基因多態(tài)性分析方法等因素的不同，難以獲得一致的結論[165,256]。一般認為，在東亞人中DILI與NAT2、CYP2E1和GSTM1基因變異具有較高的相關性[257]。NAT2慢乙?；蛐秃虶STM1缺失基因型發(fā)生DILI的風險增高[258]。

安慧茹等[259]研究了2008—2009年的住院初治結核病患者208例，其中抗結核藥物性肝損傷的患者101例，無肝損傷發(fā)生的患者107例，通過PCR擴增產(chǎn)物直接測序的方法，分析兩組的NAT2基因多態(tài)性并分型。結果發(fā)現(xiàn)，肝損傷組患者中，39.6%(40/101)為NAT2慢乙?；蛐?；對照組為12.2%(13/107)。NAT2慢乙酰化基因型者發(fā)生抗結核藥物性肝損傷的風險系數(shù)(OR值)為4.74(95%CI=2.42～9.28；χ2=20.62，P<0.05)。肝損傷組中，GSTM1缺失基因型占63.4%(64/101)，GSTT1缺失基因型占47.5%(48/101)。對照組GSTM1為51.4%(55/107)，GSTT1缺失基因型占45.8%(49/107)，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。肝損傷組中同時具有NAT2慢乙?；蛐图癎STM1缺失基因型的患者29例，對照組5例，發(fā)生抗結核藥物性肝損傷的風險系數(shù)OR值高達10.21(95%CI=3.87～26.96，χ2=20.62，P<0.005)。因此，NAT2基因的慢乙?；蛐图癎STM1缺失基因型可能與抗結核藥物性肝損傷有關。

Xiang等[260]對我國新疆2244例肺結核患者進行了橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)2244例患者行抗結核藥物治療2個月內，有89例發(fā)生DILI；采用PCR法測定NAT2、CYP2E1、GSTM1和GSTT1基因型，結果發(fā)現(xiàn)：抗結核藥物所致DILI與NAT2*5相關，但由于其敏感度為42%，陽性預測值為5.9%，故不能作為遺傳標記篩選DILI患者。

5.預防性保肝治療：對預防性保肝治療的爭議不斷，各家研究報道的結果并不相同[261]，比較一致的看法為，對抗結核藥物治療存在DILI高危因素的患者，可以給予預防性保肝治療。

Hatamkhani等[262]對預防性口服左旋肉堿降低抗結核藥物引起DILI的益處進行了評價。該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，選擇2010年10月至2013年5月就診于伊朗德黑蘭霍梅尼醫(yī)院的患者。54例患者在抗結核藥物治療同時服用左旋肉堿1000 mg/次，每天2次，共計4周；62例患者服用安慰劑。DILI的定義為血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)或ALT大于正常上限的3或5倍，伴或不伴DILI的臨床癥狀。結果發(fā)現(xiàn)，在研究期間，29例(25%)患者發(fā)生了DILI。其中，9例(16.7%)發(fā)生于左旋肉堿組，20例(32.3%)發(fā)生于安慰劑組(P=0.049)。多因素回歸分析顯示，年齡超過35歲(OR=7.01，P=0.002)，HIV感染(OR=40.4，P<0.001)，糖尿病(OR=37.6，P=0.001)，和安慰劑治療(OR=0.1，P=0.01)為DILI的誘發(fā)因素。由此得出的結論為：口服左旋肉堿能有效降低DILI的發(fā)生。

陳品儒和譚守勇[261]對廣州市胸科醫(yī)院結核科2011年1月1日至2012年9月30收治的350例初治菌陽肺結核患者進行了回顧性研究，將其分為使用保肝藥的治療組257例及未使用保肝藥的對照組93例，觀察6個月。研究發(fā)現(xiàn)治療組DILI發(fā)生率為8.9% (23/257)，顯著低于對照組[26.9%(25/93)]，P<0.01；治療組完成標準化抗結核化療方案的患者占83.7% (215/257)，顯著高于對照組[67.7%(63/93)]，P<0.01。治療至6個月末，治療組和對照組痰菌轉陰率差異無統(tǒng)計學意義。研究表明，預防性保肝治療可以降低DILI的發(fā)生率，增加患者對治療的依從性，但對抗結核藥物治療的總體療效并無影響。

雷建平等[263]對2011年1月至2012年12月當?shù)蒯t(yī)院收治的1337例結核病患者(A組，其中有肝臟基礎疾病患者287例)進行了回顧性研究，發(fā)生DILI的患者245例(B組)：發(fā)生DILI前未接受防治措施的211例為B1組，接受防治措施后發(fā)生DILI的患者34例為B2組。結果顯示，有肝臟基礎疾病患者DILI發(fā)生率為40.4%(116/287)，高于無基礎疾病患者(12.3%，129/1050)；合并乙型肝炎患者肝損傷發(fā)生率為58.5%(83/142)，高于全部患者(18.3%，245/1337)，差異均有統(tǒng)計學意義。治療中斷率B2組低于B1組(2/34，211/211)，P<0.01。證實肝臟基礎疾病可增加抗結核藥物性肝損傷發(fā)生，抗結核藥物治療中執(zhí)行肝損傷防治措施可減少DILI的發(fā)生并減少治療中斷率。

(二)腎功能不全合并結核病的治療

腎功能不全患者合并結核病的研究相對較少，但在臨床上兩者合并的情況并不少見。有腎臟疾病的患者較容易感染結核分枝桿菌，服用抗結核藥物后的不良反應較一般患者多見。

1.結核分枝桿菌感染和發(fā)病情況：Chagas等[264]對巴西的418 例慢性腎臟病(CKD)患者進行結核菌素皮膚試驗，結果陽性但肺部影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的患者判斷為潛伏結核感染。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者潛伏結核感染的發(fā)生率為10.3%，平均年齡為(53.43±14.97)歲，63.9%為男性，58.6%為高加索人，49.8%學歷低于小學，80%有肺結核患者接觸史。Hu等[265]對中國臺灣1998—2009年接受透析的終末期腎病(ESRD)患者進行了隊列研究，以評價該人群中患結核病的風險。研究納入4131例ESRD患者及16 524例年齡、性別相匹配的對照人群。與對照組相比，ESRD患者1年及1～2年內發(fā)生結核病的風險顯著增高，事件發(fā)生率比(IRR)分別為4.13和2.12。Cox比例風險模型顯示，ESRD(HR=2.40)，年齡>65歲(HR=2.41)，男性(HR=1.94)，糖尿病(HR=1.36)，矽肺(HR=7.70)和慢性阻塞性肺疾病(HR=1.61)為結核病發(fā)病的獨立危險因素。

2.抗結核藥物治療后的不良反應與預后：Chang等[266]對中國臺灣臺大醫(yī)院2006—2010年發(fā)生急性腎損傷(AKI)的結核病患者進行了回顧性研究。結果發(fā)現(xiàn)，在接受抗結核藥物治療的患者中，AKI的發(fā)生率為7.1%(99/1394)，平均年齡為68歲，男性居多。60例(61%)患者在接受抗結核藥物治療的2個月內發(fā)生AKI，其中11例(11%)有利福平用藥史；30例(30%)有慢性腎病或終末期腎病的基礎病史；腎功能恢復的平均時間為39.6 d(1～180 d)。發(fā)熱，皮疹和胃腸道紊亂為與腎功能恢復相關的預測因素。87%(62/71)的AKI患者腎功能恢復并重新服用利福平。研究結果提示，在老年患者中，抗結核藥物治療后出現(xiàn)腎功能損傷并不是罕見的并發(fā)癥。發(fā)熱和皮疹的存在可能與腎功能的恢復有關。

Baghaei等[267]對2004—2011年就診于伊朗德黑蘭國家結核病中心，接受抗結核治療后發(fā)生DILI的患者進行了多因素分析。55例合并慢性腎功能衰竭(CRF)的結核病患者、165例單純結核病患者被納入研究。在抗結核藥物治療后，40例(18.2%)患者出現(xiàn)DILI，15例(6.8%)患者死亡。 CRF患者較單純結核病患者更容易發(fā)生DILI(27.3%和15.2%，P=0.04)和治療期間死亡(16.4%和3.6%，P=0.001)。在多因素分析中，CRF與DILI無關，但與全因死亡率(HR=4.87，95%CI=1.73～13.65)顯著相關。作者認為，伴CRF的結核病患者死亡的風險增加。

總之，肝腎功能不全和抗結核藥物治療的療效和疾病預后密切相關。臨床醫(yī)生必須在抗結核藥物治療之前評估患者的情況，合理制定方案；在治療過程中也應監(jiān)測患者肝腎功能，避免嚴重不良反應的發(fā)生。

參加編寫人員 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院(李亮、李琦、張宗德、陳效友、張海青、陸宇、丁衛(wèi)民、孫照剛、車南穎、張立群、鄭曉靜、李芳、徐建、唐神結)；同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院(張青、沙巍、范琳、劉一典、姚嵐、郝曉暉、胡忠義、畢愛笑、顧瑾、尹洪云、桂徐蔚、樓海)；解放軍第三〇九醫(yī)院(張廣宇、梁建琴、陳志)；北京地壇醫(yī)院(謝汝明)；長春市結核病醫(yī)院(閆世明)；廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)；武漢市結核病防治所(王衛(wèi)華、王婷萍、袁保東、戴希勇)；上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心(盧水華、宋言崢)；天津海河醫(yī)院(吳琦、梅早仙)；山東省胸科醫(yī)院(侯代倫、金鋒、張旭)；四川大學華西醫(yī)院(陳雪融)；沈陽市胸科醫(yī)院(孫炳奇)；安徽省銅陵市衛(wèi)生局(朱友生)；杭州市紅十字會醫(yī)院(蔡青山)；湖南省結核病醫(yī)院(厲娟)

志謝 中國防癆協(xié)會、中華醫(yī)學會結核病學分會、中國防癆雜志、中國疾病預防控制中心結核病防治臨床中心、各參與編寫單位和編委、人民衛(wèi)生出版社及結核界同仁和專家給予了大力支持和幫助，尤其是中國防癆協(xié)會許紹發(fā)副理事長和中國防癆協(xié)會結核病臨床專業(yè)委員會劉志敏主任委員對編纂工作進行了熱情指導和鼓勵，在此一并表示最誠摯的謝意與敬意。感謝上海市肺科醫(yī)院劉一典醫(yī)生、安徽省銅陵市衛(wèi)生局朱友生教授等所做的大量文字校對與修訂工作。

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(本文編輯：薛愛華)

Annual report on clinical diagnosis and treatment progress of tuberculosis (2014) (Part 2 clinical treatment)

Chinese Antituberculosis Association of Clinic Society

TANG Shen-jie, Email:tangsj1106@sina.com; FAN Lin, Email：fanlinsj@163.com

In the recent one year, some progress has been made on clinical treatment on tuberculosis (TB). Further clinical trials on new anti-TB agents such as Bedaquiline which was proved to be effective against TB has been undergone, and some novel targets against TB were found. The clinical studies on shortening course of chemotherapy regimen for newly diagnosed TB have been attempted. In immunotherapy against TB, changing the way of therapeutic vaccines by aerosol and adding different adjuvants should be able to improve the immune protection effect in the host. Interventional therapy had made the emphasis on the issues about airway drug-eluting stent for restenosis after interventional therapy. Surgical therapy mainly concerned about the surgical indication and operation opportunities for drug resistant TB. The chemotherapy mainly explained about selection of new anti-TB regemens including new agents such as Bedaquiline, Clofazimine and Linezolid, outcome and impact factors of treatment which are difficult points for drug-resistant TB. The treatment for special populations mainly elucidated the treatment strategy for HIV/TB, senile and children TB, diabetes and TB and Drug-Induced Liver Injury during TB treatment.

Tuberculosis/therapy； Clinical protocols； Consensus development conferences as topic

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.001

中國防癆協(xié)會結核病臨床專業(yè)委員會

唐神結，Email: tangsj1106@sina.com; 范琳， Email: fanlinsj@163.com

2015-05-04)