姚彥 王曉紅

甲真菌病是皮膚科常見病，主要表現(xiàn)為甲板顏色改變，質(zhì)地渾濁，可出現(xiàn)裂紋、增厚或變脆。長脈沖1064 nmNd:YAG激光是近年來開發(fā)的治療甲真菌病的新技術(shù)，我們于2012年1月至2013年5月采用長脈沖1064 nmNd:YAG激光聯(lián)合中藥復(fù)方土荊皮酊治療趾甲真菌病60例，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 材料及方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年5月本科門診采用奇致激光技術(shù)有限公司制造的ML-3045Q型摻釹釔鋁石榴石激光治療機進行長脈沖1064 nmNd:YAG激光治療的趾甲真菌病患者60例，共計128個病甲。入選標準:(1)符合甲真菌病診斷標準［1］:病甲具有典型的甲真菌病臨床表現(xiàn)并且局部真菌鏡檢結(jié)果陽性;受累甲包含趾甲。(2)年齡≥45歲;(3)患者知情同意。排除標準:(1)局部有滲出或合并活動性細菌、病毒感染者;(2)甲增厚形成真菌瘤者;(3)對復(fù)方土荊皮酊有過敏史者;(4)患有神經(jīng)精神疾病或正在使用影響療效的其他藥物治療者;(5)銀屑病患者;(6)入選前4周內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用過抗真菌制劑治療者或系統(tǒng)使用過糖皮質(zhì)激素者;(7)入選前2周內(nèi)局部外用過抗真菌藥物者;(8)在篩選之前30 d內(nèi)參加其他藥物試驗者。將入選的60例趾甲真菌病患者用隨機數(shù)字表分成2組，治療組共32例，男17例，女15例，年齡45～81歲，平均(57.47±3.32)歲，共66個病甲;對照組28例，男13例，女15例;年齡45～79歲，平均(57.36±3.17)歲，共62個病甲。2組患者的性別構(gòu)成、年齡均無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

1.2 治療方法 采用ML-3045Q型摻釹釔鋁石榴石激光治療機，激光波長1064 nm，能量密度為5～12 J/cm2，光斑直徑為6 mm，脈寬0.8 ms，脈沖頻率5 Hz。能量大小根據(jù)病甲的厚度調(diào)整，病甲越厚所需能量越高。激光束以由外向內(nèi)螺旋狀掃描甲面。整個甲板照射后暫停2 min，再繼續(xù)照射，如此重復(fù)3次。治療組:清洗患處后，外搽復(fù)方土荊皮酊(江蘇省中醫(yī)院制劑，批準文號:蘇藥制字 Z0400518，組成:土荊皮，苯甲酸，水楊酸，乙醇。制劑類型:酊劑)2次/d，并進行長脈沖1064 nmNd:YAG激光治療，1次/周。對照組:進行長脈沖1064 nmNd:YAG激光治療，1次/周。2組患者的療程均為12周。每次治療時詳細記錄患者發(fā)生的不良反應(yīng)及起止時間和程度。

1.3 療效觀察指標和判定標準 療效評價標準參考甲真菌病治療指南(2008年版)［1］。

1.3.1 臨床療效標準:痊愈為病甲清除＞90%，顯效為病甲清除50% ～90%，好轉(zhuǎn)為病甲清除25% ～49%，無效為病甲清除＜25%。臨床有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 真菌學療效標準:痊愈為真菌培養(yǎng)及鏡檢陰性，未愈為真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性。真菌學有效率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 復(fù)發(fā)或再感染:真菌培養(yǎng)及鏡檢陰性的病甲于隨訪過程中再次鏡檢或真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌即為復(fù)發(fā)或再感染，復(fù)發(fā)或再感染率=復(fù)發(fā)或再感染例數(shù)/真菌學痊愈例數(shù)×100%。

在治療結(jié)束時、結(jié)束后3月、結(jié)束后6月、結(jié)束后9月分別對靶甲進行臨床療效判斷和真菌學檢查并記錄試驗過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS 17.0軟件，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

治療組病甲中白色淺表型(SWO)26個(39.40%)，遠端側(cè)位甲下型(DLSO)17個(25.76%)，近端甲下型(PSO)15個(22.73%)，全甲毀損型(TDO)8個(12.12%)。對照組病甲中SWO 24個(38.71%)，DLSO 18 個(29.03%)，PSO 14 個(22.58%)，TDO 6個(9.68%)。2組不同類型病甲數(shù)比較，均無統(tǒng)計學差異(P均＞0.05)。

2.1 2組病甲不同階段臨床療效比較 治療結(jié)束時和治療結(jié)束后6月時，2組臨床有效率比較均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。治療結(jié)束后3月和9月時，治療組臨床有效率明顯高于對照組(P＜0.05或P＜0.01)。見表1。

表1 2組病甲治療不同階段臨床效果比較(n，%)

2.2 2組病甲不同階段真菌學療效比較 治療結(jié)束時，治療組真菌學有效率高于對照組(P＜0.05)。治療后3月、6月、9月時，2組病甲真菌學療效比較均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 治療后9月2組不同類型病甲療效比較 治療后9月時，治療組SWO病甲的療效好于其他各型(P＜0.05或P＜0.01)。對照組SWO病甲與DLSO和PSO病甲相比，臨床有效率均無統(tǒng)計學差異(P均＞0.05)，但優(yōu)于TDO病甲(P＜0.01)。2組中TDO病甲臨床療效均很差。從真菌學有效率看，治療組和對照組均顯示SWO病甲治療后真菌陰性比例最高，其次為DLSO和PSO 2種類型，TDO型治療無效。見表3。

表2 2組患者不同治療階段病甲真菌學療效比較(n，%)

表3 2組治療后9月不同類型病甲療效比較(n，%)

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療組和對照組分別有7例、11例患者于照光中有灼熱疼痛感，患者均表示可以耐受，未中斷治療。照光結(jié)束后冰敷，癥狀數(shù)分鐘內(nèi)消失。2組患者均未見其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

甲真菌病不僅影響外觀，還會引起繼發(fā)的細菌感染并且極易感染自身正常指(趾)甲和他人。常見治療方法是口服抗真菌藥物。但口服藥物治療周期長，肝腎功能異?；虬橛衅渌麌乐鼗A(chǔ)疾病患者無法堅持，依從性較低［2］。中老年患者因自身合并基礎(chǔ)疾病較多，不適合長期口服抗真菌藥物。外搽中藥制劑是患者接受程度較高的一種治療方法，但甲板處滲透困難，起效相對緩慢且療效欠佳。1064 nmNd:YAG激光已被證明對甲真菌病有治療作用［3-4］。復(fù)方土荊皮酊是單味藥材土荊皮與苯甲酸和水楊酸這2種化學藥組成的中西藥復(fù)方制劑［5］，是治療甲真菌病的常用藥物。土荊皮被證實有體外抗真菌作用［6］，而水楊酸對皮膚角質(zhì)層具有促剝脫作用。治療時兩者聯(lián)合使用，臨床有效率為53.03%，療效好于單獨使用1064 nmNd:YAG激光。推測可能的原因是兩者聯(lián)合后1064 nmNd:YAG激光的穿透性可能對外用藥在病甲部位的滲透有幫助，增強外用藥物抗真菌的療效。而連續(xù)使用復(fù)方土荊皮酊可能使病甲變薄，使1064 nmNd:YAG激光穿透深度增加，從而增強激光的治療作用，縮短療程。但兩者聯(lián)合使用后的具體作用機制仍需進一步探討。

從研究結(jié)果看，治療組和對照組在臨床療效上的差異在停止治療3月后才有所體現(xiàn)，推測可能與趾甲的生長速度有關(guān)。正常成年人趾甲的生長速度為每9月1 cm，所以目前治療甲真菌用藥通常建議≥3月，而趾甲的臨床療效觀察應(yīng)為停止治療9月后［1］。真菌學陰性需同時滿足真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)均為陰性。由于在趾甲表面仍有小面積病變時該結(jié)果仍有可能為陽性，并且易受取材和培養(yǎng)過程的影響，所以真菌有效率相對臨床有效率更低。

在此次治療6月后治療組和對照組的臨床和真菌學有效率均有下降，部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。治療9月后有效率仍繼續(xù)下降。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因，推測有以下幾種:第一，激光治療和復(fù)方土荊皮酊對趾甲深層真菌的抑制和殺滅作用有限。目前的研究已經(jīng)證明1064 nmNd:YAG激光對多種致病真菌的生長均有抑制作用［7］，但這種抑制作用的強弱受到多種因素影響。在臨床治療中，不同廠商儀器質(zhì)量、病甲本身厚度和毀損程度以及該激光在局部作用時間、能量密度都對治療結(jié)果有影響。第二，療程不夠。此次治療2組均為12周。治療停止3月后療效為57.58%，仍令人滿意，有效率高于1064 nmNd:YAG激光治療4周的報道［8］。停止治療6月后療效開始下降。目前建議的治療甲真菌病的時間是基于既往口服抗真菌藥的治療效果。激光及外用藥物停止治療后缺乏維持效應(yīng)，所以治療周期可考慮適當延長。如果延長療程，有效率是否會有所提高，兩者之間的量效關(guān)系如何，仍需進一步研究。

據(jù)調(diào)查，南京地區(qū)甲真菌病臨床類型以DLSO居多，其他依次為 SWO、TDO、PSO［9］。此次的治療顯示1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用中藥對SWO和DLSO有效率高于其他類型，所以該方法適用于臨床大部分患者。1064 nmNd:YAG激光聯(lián)合外用中藥治療趾甲真菌病安全而有效，可以作為中老年甲真菌患者的一個較好的選擇。

［1］中華醫(yī)學會皮膚性病學分會真菌學組.甲真菌病診治指南(2008年版)［J］.中華皮膚科雜志，2008，41(12):844-845.

［2］胡燕，楊莉佳，魏聆，等.甲真菌病患者口服抗真菌藥治療的依從性和安全性研究［J］.中華流行病學雜志，2005，26(12):988-991.

［3］Lisa G.Laser treatment of onychomycosis:using a novel 0.65-millisecond pulsed Nd:YAG 1064-nm laser［J］.J Cosmet Laser Ther，2011，13(1):2-5.

［4］Nenoff P，Grunewald S，Paasch U.Laser therapy of onychomycosis［J］.J Dtsch Dermatol Ges，2014，12(1):8-33.

［5］WS3-B-3269-98中華人民共和國藥典委員會.衛(wèi)生部頒藥品標準(中藥成方制劑第十七冊)［Z］.1998.

［6］徐云輝，張帥，張念，等.土荊皮抗真菌化學成分研究［J］.中草藥，2012，43(2):220-222.

［7］陳麗華，朱紅梅，皇幼明，等.1064 nmNd:YAG激光對 5種甲真菌病重要致病菌的作用［J］.中國真菌學雜志，2013，8(4):205-209.

［8］徐婧，禚風麟，張蕊娜.Nd:YAG1 064 nm激光、伊曲康唑治療輕中度甲真菌病近期療效分析［J］.中國真菌學雜志，2014，9(1):20-23.

［9］閆瑋，陳偉，胡素泉，等.南京地區(qū)305例甲真菌病臨床及致病菌分析［J］.實用皮膚病學雜志，2014，7(1):13-15.