歐陽(yáng)松茂 郭林 胡瀅 朱宏泉

臨床上，膿毒血癥和急性心肌梗死患者血清甲狀腺激素水平均有不同程度的異常，多表現(xiàn)為T(mén)3、T4的下降，而沒(méi)有TSH的反饋性升高，此類不正常的甲狀腺功能改變被稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）或（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）[1]。此癥多并發(fā)于嚴(yán)重的急、慢性全身性疾病，而并沒(méi)有甲狀腺本身的器質(zhì)性病變，僅表現(xiàn)為激素功能水平的異常[2]。膿毒血癥與急性心肌梗死，兩病發(fā)病機(jī)制存在巨大差異，對(duì)機(jī)體打擊也不盡相同，而并發(fā)的正常甲狀腺病態(tài)綜合征是否一致？本研究通過(guò)回顧性分析膿毒血癥及急性心肌梗死患者血清甲狀腺激素水平，探討兩者之間的區(qū)別及甲狀腺激素水平與患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月1日-2014年2月28日本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的確診為膿毒血癥或急性心肌梗死的患者作為研究對(duì)象。膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)及美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且血培養(yǎng)病原學(xué)結(jié)果陽(yáng)性者納入[3]；急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的急性心肌梗死和治療指南[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>95歲；合并有甲亢、甲減及其他甲狀腺內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；同一患者兩種疾病均可診斷；既往有陳舊性心肌梗死病史；入住ICU時(shí)間不足1 d未進(jìn)行甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)；長(zhǎng)期、連續(xù)、多次入住ICU；妊娠以及過(guò)去5年惡性腫瘤病史。據(jù)患者所患疾病分為膿毒血癥組和心肌梗死組，膿毒血癥組共納入74例，男54例，女20例，平均年齡（75.0±15.5）歲；心肌梗死組共納入90例，男77例，女13例，平均年齡（68.9±12.6）歲。根據(jù)患者出科時(shí)情況定義疾病轉(zhuǎn)歸，分為好轉(zhuǎn)出科、自動(dòng)出院（放棄治療）及臨床死亡3類，并據(jù)患者不同轉(zhuǎn)歸，分為好轉(zhuǎn)組（M組）、自動(dòng)出院組（Q組）及死亡組（D組）。

1.2 方法 記錄患者年齡、性別、轉(zhuǎn)歸、入科第2天測(cè)得甲狀腺功能五項(xiàng)指標(biāo)（T3、T4、FT3、FT4、TSH）及降鈣素原（PCT）、入科后24 h內(nèi)急性生理和慢性健康（APACHE-Ⅱ）評(píng)分。此外膿毒血癥組需記錄血培養(yǎng)病原學(xué)結(jié)果，而心肌梗死組需記錄肌鈣蛋白Ⅰ值、梗死范圍及是否行急診冠脈內(nèi)介入（PCI）治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 甲狀腺各功能指標(biāo)均采用免疫法 測(cè)， 臨 床 正 常 值 范 圍：T3（1.30~3.10 nmol/L）、T4（66.00~181.00 nmol/L）、TSH（0.27~4.20 mIU/L）、FT3（3.10~6.80 pmol/L）、FT4（12.00~22.00 pmol/L）、PCT（0~0.05 ng/mL）。所納入的病例中，甲狀腺激素水平提示均并發(fā)正常甲狀腺病態(tài)綜合征，甲狀腺激素水平較正常低值存在不同程度的降低，尤其是T3，TSH未見(jiàn)反饋性升高，位于正常范圍內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成，計(jì)量資料以（s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，滿足方差齊性的兩兩比較采用SNK法，如方差不齊則用Tambane’s T2檢驗(yàn)；因APACHE-Ⅱ評(píng)分、肌鈣蛋白Ⅰ均非正態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)比較組間差異，甲狀腺激素水平與APACHE-Ⅱ評(píng)分之間相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 膿毒血癥組血培養(yǎng)結(jié)果提示：鮑曼不動(dòng)桿菌24例，大腸埃希菌9例，屎腸球菌7例，肺炎克雷伯桿菌6例，頭狀葡萄球菌5例，溶血葡萄球菌4例，嗜麥芽窄食單胞菌2例，液化沙雷菌2例，表皮葡萄球菌2例，人葡萄球菌人亞種1例，白色念珠菌1例，熱帶假絲酵母菌1例，無(wú)乳鏈球菌1例，洋蔥伯克霍爾德菌1例，還有8例為多重病原菌感染，鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌2例，鮑曼不動(dòng)桿菌、鶉雞腸球菌1例，鮑曼不動(dòng)桿菌、木糖氧化無(wú)色桿菌1例，鮑曼不動(dòng)桿菌、屎腸球菌1例，鮑曼不動(dòng)桿菌、血性葡萄球菌1例，頭狀葡萄球菌、近平滑念珠菌1例以及鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌、木糖氧化無(wú)色桿菌1例。心肌梗死組肌鈣蛋白Ⅰ中位數(shù)為7.51（1.73，28.46）μg/L。其中非ST段抬高型心肌梗死24例，行急診PCI術(shù)2例，其余均為ST段抬高型，接受急診PCI術(shù)61例，僅5例由于高齡等原因拒絕行急診PCI術(shù)。梗死范圍：廣泛前壁20例，前壁及下壁各9例，前間隔9例，后壁3例；兩壁受累28例，三壁受累10例，以及2例廣前、下、高側(cè)及右壁均受累。

2.2 兩組甲狀腺激素及PCT水平比較 膿毒血癥組T3、T4、FT3及FT4均低于心肌梗死組，PCT高于心肌梗死組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.3 不同轉(zhuǎn)歸患者甲狀腺激素水平比較 三組TSH及FT4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；D組T3、T4、FT3水平均低于M組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Q組甲狀腺激素水平均值位于M組及D組之間，但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Q組、D組APACHE-Ⅱ評(píng)分高于M組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Q、D兩組APACHE-Ⅱ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組甲狀腺激素及PCT水平比較

表2 不同轉(zhuǎn)歸患者甲狀腺激素水平及APACHE-Ⅱ評(píng)分比較

2.4 甲狀腺激素水平與APACHE-Ⅱ評(píng)分相關(guān)性分析 T3、T4及 FT3與 APACHE-Ⅱ評(píng)分存在負(fù)相關(guān)（P<0.01），APACHE-Ⅱ評(píng)分與TSH存在正相關(guān)（P<0.05），APACHE-Ⅱ評(píng)分與 FT4無(wú)相關(guān)性（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 APACHE-Ⅱ評(píng)分與各甲狀腺激素水平相關(guān)性分析

3 討論

ESS或NTIS早在1980年就有大量學(xué)者進(jìn)行研究，經(jīng)典的ESS被稱之為低T3綜合征（Low triiodothyronine syndrome），也有學(xué)者綜述發(fā)現(xiàn)ESS還包括低T4綜合征，低T3、T4綜合征，高T3綜合征和高T3、T4綜合征[5]。本研究回顧性收集膿毒血癥及急性心肌梗死患者甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)，所有確診的患者均存在不同程度的血清甲狀腺激素水平下降的同時(shí)都沒(méi)有血清TSH水平的反饋性增高，多數(shù)該指標(biāo)表現(xiàn)為正常，少數(shù)低于正常值下限。

隨著數(shù)十年的不斷研究深入，ESS發(fā)生機(jī)制越來(lái)越透徹，可發(fā)生在甲狀腺激素生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移、代謝及效應(yīng)等的各個(gè)階段[6-8]。瘦素及炎癥介質(zhì)等可刺激下丘腦及垂體水平對(duì)甲狀腺激素釋放的調(diào)控；循環(huán)中甲狀腺結(jié)合球蛋白的改變對(duì)甲狀腺激素水平的影響；肝、腎及肌肉組織中脫碘酶1、2、3的異常影響甲狀腺激素種類及水平的改變；某些急性及慢性疾病可影響效應(yīng)細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素的敏感性。

膿毒血癥及急性心肌梗死均可以引起機(jī)體下丘腦-垂體-甲狀腺分泌軸改變、脫碘酶異常以及甲狀腺球蛋白水平下降，但本研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者甲狀腺激素水平，除TSH外，均顯著低于急性心肌梗死患者。納入本研究的膿毒血癥患者均達(dá)到病原學(xué)診斷，其區(qū)別于急性心肌梗死患者之處為機(jī)體存在嚴(yán)重的血流感染。PCT對(duì)感染性疾病具有診斷價(jià)值[9-10]。膿毒血癥患者感染嚴(yán)重程度明顯高于急性心肌梗死患者。膿毒血癥可引起強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成嚴(yán)重微循環(huán)障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致全身各器官臟器損傷[11]。內(nèi)分泌系統(tǒng)中的甲狀腺亦不能完全幸免。是否由于全身嚴(yán)重感染后繼發(fā)出現(xiàn)甲狀腺組織器質(zhì)性損傷，而進(jìn)一步使甲狀腺激素的生成與分泌減少？近年來(lái)，俄羅斯學(xué)者Yaglova[2]對(duì)內(nèi)毒素中毒動(dòng)物模型甲狀腺器質(zhì)性損害的研究進(jìn)行了大量工作，2009年，他研究發(fā)現(xiàn)，，注射亞致死量的脂多糖制造的Wistar大鼠內(nèi)毒素中毒模型中，甲狀腺的功能活動(dòng)的下降不依賴于促甲狀腺激素（thyrotropic hormone），而與體內(nèi)產(chǎn)生的IL-2及INF-γ的量呈相關(guān)關(guān)系。腹腔注射LPS制造膿毒血癥動(dòng)物模型，1 d后檢測(cè)大鼠血清，發(fā)現(xiàn)其中T4及TSH濃度下降明顯，表明已發(fā)展為甲狀腺病變綜合征，并且其甲狀腺外圍區(qū)細(xì)胞通過(guò)溶酶體自噬增多[12-13]。另一位俄羅斯學(xué)者Kalashnikova等[14]研究慢性內(nèi)毒素中毒的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，早期甲狀腺呈現(xiàn)規(guī)則的形態(tài)，隨著內(nèi)毒素中毒的發(fā)展，甲狀腺組織出現(xiàn)巨濾泡型改變，表現(xiàn)為數(shù)量不足的成簇存在的微小濾泡的轉(zhuǎn)變，以及基質(zhì)被大量的軟組織替代。這些改變表明濾泡上皮細(xì)胞高度及體積的下降，針對(duì)外周甲狀腺激素水平增加的情況下，膠體體積分?jǐn)?shù)增加。

然而，急性心肌梗死患者由于梗死范圍過(guò)大，可出現(xiàn)心源性休克，將引起全身血供進(jìn)行重新分布以保障重要臟器血液灌注，屆時(shí)甲狀腺組織血供必受影響而造成甲狀腺組織發(fā)生缺血性改變。嚴(yán)重膿毒血癥患者由于全身微循環(huán)滲透性增加，有效循環(huán)血量不足，亦可出現(xiàn)休克而影響甲狀腺組織血液供應(yīng)。但以上兩種不同病因所引起的全身性休克表現(xiàn)致使的甲狀腺組織血供減少，進(jìn)而發(fā)生的甲狀腺缺血性改變程度是否有差異尚無(wú)研究報(bào)道。

本研究中3種不同預(yù)后的患者所測(cè)得血清甲狀腺激素水平之間存在差異，除TSH及FT4外，余3項(xiàng)指標(biāo)均表現(xiàn)為D組低于M組，與已有的研究結(jié)果一致[15-16]。Yildizdas等[17]在對(duì)比細(xì)菌性膿毒血癥及膿毒性休克幸存患兒及死亡患兒甲狀腺激素水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)幸存者血TT3、FT3、TT4、FT4水平要顯著性高于死亡患者。而Ozcan等[18]發(fā)現(xiàn)ESS與經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后ST段抬高型心肌梗死預(yù)后有關(guān)。有學(xué)者報(bào)道，F(xiàn)T3水平的變化對(duì)急性心肌梗死患者住院期間心血管事件死亡率具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值[19]。在甲狀腺激素水平與APACHE-Ⅱ評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，T3、T4及FT3與該評(píng)分均存在負(fù)相關(guān)，提示甲狀腺激素水平與患者預(yù)后有關(guān)。但是，也有研究報(bào)道血中甲狀腺激素水平在膿毒血癥幸存者和死亡患者中是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的[20]。

綜上所述，臨床上膿毒血癥及急性心肌梗死患者均易并發(fā)ESS，且膿毒血癥患者血清各甲狀腺激素水平，除TSH外，均較急性心肌梗死患者低，原因是否為重癥感染引起甲狀腺組織出現(xiàn)器質(zhì)性損傷，尚需進(jìn)一步證實(shí)；甲狀腺激素水平與患者預(yù)后存在一定的相關(guān)性。

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