石桂珍，由文穎，張兆貴，孫建梅

（濰坊工程職業(yè)學(xué)院應(yīng)用化學(xué)與生物工程學(xué)院，山東青州 262500）

2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸則是合成咪唑黃隆的重要中間體，由于除草劑抗性問題的存在，新的除草劑中間體的設(shè)計和合成仍是農(nóng)業(yè)化學(xué)中一個持續(xù)的挑戰(zhàn)，日本專利[5]及劉長令[6]報道了該中間體的合成，但對其實驗條件未作深入探索。本文在此基礎(chǔ)上對實驗條件進行了探索，優(yōu)化了反應(yīng)條件，以期對其工業(yè)化生產(chǎn)提供可利用的數(shù)據(jù)。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

實驗中所用氯乙酸、無水乙醇和三乙胺均為分析純試劑，2-氨基吡啶為化學(xué)純試劑。

所用儀器包括X-6顯微熔點測定儀、Finigan LCQ Advantage型質(zhì)譜儀、PE-2400型元素分析儀（美國PEKIN-ELMER公司）、Varian INOVA 400 M NMR超導(dǎo)核磁共振波譜儀（美國Varian公司）、AVATAR 360型傅立葉變換紅外分光光度計（固體KBr壓片）及N-1001型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀等。

1.2 反應(yīng)原理

2-氨基吡啶在水和乙醇作溶劑，三乙胺作縛酸劑的條件下，與氯乙酸作用生成2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸。

由于氯的電負性較大，而羰基又是吸電子基，所以氯乙酸中的α碳帶部分正電荷，該碳原子與吡啶環(huán)上具有孤對電子的氮相互吸引形成中間過渡態(tài)，最終氯乙酸中的氯奪取氨基上的氫形成氯化氫離去，氨基吡啶發(fā)生雙鍵重排得亞胺結(jié)構(gòu)。

1.3 實驗過程

將氯乙酸（12.5 g）溶于20 mL水和5 mL無水乙醇的混合溶液中，冷卻攪拌下在10～15℃下加入18.5 mL三乙胺，撤去冷卻裝置，隨后加入2-氨基吡啶12.5 g。將反應(yīng)液加熱到75～80℃回流反應(yīng)5 h后（隨著反應(yīng)的進行，反應(yīng)液顏色不斷加深，由無色到橙紅色再到磚紅色），向其中加入25 mL無水乙醇（反應(yīng)液出現(xiàn)分層：上層紫紅色，下層橙色沉淀），冰水浴冷卻后過濾，并用乙醇（3×20 mL）洗滌濾餅，干燥得白色針狀固體16.0 g，收率79.2%（文獻值80%[5]），熔點249.5～251.1 ℃（文獻值250 ℃[5]）。

Anal.（%）C7H8N2O2，found（calcd）C：55.13（55.26），H：5.37（5.26），N：18.33（18.42）。

2 結(jié)果與討論

2.1 FTIR分析

圖1 2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的FTIR圖

由圖1可以看出：3424 cm-1處吸收為胺類N—H伸縮振動；3246 cm-1處吸收為羧酸O—H伸縮振動；3042 cm-1處吸收為芳環(huán)C—H伸縮振動；2872 cm-1處吸收為烷烴C—H伸縮振動；1697 cm-1處吸收為羧酸C—O伸縮振動；1649 cm-1處吸收為N—C—C—C共扼伸縮振動；1627 cm-1處吸收為亞胺N—H變形振動；1586、1524 cm-1處吸收為芳環(huán)C—C伸縮振動，780 cm-1處吸收為芳環(huán)—C—H的變形振動（面外）；1368 cm-1處吸收為—CH2—（—CH2—COO—）變形振動；1329 cm-1處吸收為C—N伸縮振動；1293 cm-1處吸收為羧酸C—O伸縮振動與O—H變形振動偶合。與2-氨基吡啶的紅外譜圖相比[7]，其伯胺基3300～3500 cm-1處的兩個中強吸收峰轉(zhuǎn)變?yōu)?424 cm-1處仲胺的一個中強吸收峰；產(chǎn)物中多了3246 cm-1處羧酸的O—H伸縮振動吸收峰。

2.2 MS分析

圖2 2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的MS圖

圖2為2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的MS圖，由于產(chǎn)物的相對分子質(zhì)量為152，故MS圖中的基峰（153.3）為M+1峰。

2.3HNMR分析

以TMS為內(nèi)標采用Varian INOVA 400 M NMR超導(dǎo)核磁共振波譜儀（美國Varian公司）測得2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸的化學(xué)位移值為：1H NMR（400 MHz,D2O）4.55（s，2H），6.70（t，J=15.2，1H），6.86（d，J=8.4，1H），7.55（d，J=7.6，1H），7.63（t，J=15.2，1H）。

3 反應(yīng)條件對產(chǎn)物收率的影響

3.1 反應(yīng)時間對2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸收率的因素

由圖3可見，隨著反應(yīng)時間的增加，該反應(yīng)的收率上升較快，反應(yīng)2 h收率達到56.3%，4～5 h后收率增加不明顯，因此該反應(yīng)的適宜反應(yīng)時間為4～5 h。

3.2 反應(yīng)溫度對2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸收率的因素

由圖4可見，隨溫度升高，收率呈上升趨勢，并且溫度越高，收率變化越明顯，故該反應(yīng)的適宜反應(yīng)溫度為該體系的極限溫度：75～78℃，此時反應(yīng)液處于沸騰狀態(tài)。主要是因為該步反應(yīng)生成固體，沸騰能夠使兩相更充分接觸，有利于提高產(chǎn)物收率。

圖3 反應(yīng)時間對收率的影響

此外，作者還考察了縛酸劑對產(chǎn)物收率的影響。縛酸劑即捕獲酸的試劑，在許多化學(xué)農(nóng)藥的合成反應(yīng)中，如果產(chǎn)物有酸生成又不便及時除去，可加入少量縛酸劑（大部分可回收），來大大提高反應(yīng)速度和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率[8]。在氨基吡啶與氯乙酸反應(yīng)的過程中要釋放氯化氫，而原料中又有游離的氨基存在，會發(fā)生如下副反應(yīng)：

圖4 反應(yīng)溫度對收率的影響

此反應(yīng)的發(fā)生降低了原料的反應(yīng)活性。因此，在這類反應(yīng)中一般都要加入一定量的縛酸劑來中和反應(yīng)生成的氯化氫。常用的縛酸劑有三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶等，本實驗選擇三乙胺為縛酸劑。通過實驗比較，不加縛酸劑時副產(chǎn)物明顯多于加縛酸劑時的副產(chǎn)物，且產(chǎn)物的顏色較深。不加縛酸劑時收率只有36%左右，加縛酸劑時收率可達70%以上。

3.3 正交試驗優(yōu)選

由前面的探索實驗結(jié)果，本文選取反應(yīng)溫度（A）為60、70、78 ℃，反應(yīng)時間（B）分別為2、4、6 h，投料比（C，即氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量之比）分別為1、1.2、1.5，以乙醇和水作溶劑，加入三乙胺作縛酸劑，正交實驗結(jié)果如表1所示。

表1 正交實驗結(jié)果與極差（R）分析

3.3.1 直觀分析

極差R的大小反映了因子影響指標的主次關(guān)系，由直觀分析可以看出，影響該步合成反應(yīng)收率的主次順序為：A＞B＞C；并得到最優(yōu)實驗條件為：反應(yīng)時間為6 h，投料比為1.5，反應(yīng)溫度為78℃。

3.3.2 方差分析

直觀分析不能給出誤差的大小，也就不知道結(jié)果的精度，而方差檢驗?zāi)軌蚍磻?yīng)數(shù)據(jù)的波動性，即數(shù)據(jù)的分散性，方差大小表明數(shù)據(jù)變化的顯著程度，也表明因素對指標影響的大小。氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量之比對反應(yīng)收率的影響較小，可并入誤差項，計算各均方及F值，列方差分析表見表2。

表2 方差分析

經(jīng)方差分析可知，A、B因素對收率的影響均很顯著，且顯著性次序為A＞B。結(jié)合生產(chǎn)實際，從降低成本、節(jié)約時間等方面考慮，可取適宜的水平為A3B2C1。

在選取的適宜水平下（反應(yīng)時間為4 h，反應(yīng)溫度為78℃，氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量比為1：1）做驗證實驗，所得產(chǎn)品收率為79.0%，收率較高，且降低了原料成本。

4 結(jié)論

4.1 實驗制得的2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸經(jīng)分析和表征，與預(yù)期結(jié)果相符。

4.2 影響2-亞氨基-1,2-二氫吡啶-1-乙酸收率的因素有反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度及縛酸劑等。通過單因素試驗、正交試驗及方差分析，并結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)實際，可選取適宜的反應(yīng)時間為4 h，適宜的反應(yīng)溫度為78℃，氯乙酸與氨基吡啶的物質(zhì)的量之比為1：1，乙醇和水作溶劑，加入三乙胺作縛酸劑。

4.3 對反應(yīng)條件的探索為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了可以參考的數(shù)據(jù)。

［1］TATSUO N,KAZUNARI O,SHIGEYUKI I,et al.Production of condensed heterocyclic rings：JP,1316379[P],1989-12-21.

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