陳素華 馬天江 崔巍 張智慧 張磊

厄洛替尼在老年非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的臨床應(yīng)用

陳素華 馬天江 崔巍 張智慧 張磊

目的 探討厄洛替尼(TKI)在老年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 腦轉(zhuǎn)移治療中的臨床療效與毒副作用。方法 32例臨床確診的老年非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者, 應(yīng)用厄洛替尼150 mg/d, 直到病情進(jìn)展。觀察近期臨床療效和毒副作用。結(jié)果 厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移完全緩解(CR)3例, 部分緩解(PR)10例, 穩(wěn)定(SD)10例, 進(jìn)展(PD)9例, 中位總生存率(OS)為10.3 個(gè)月, 臨床緩解率90.6%, 臨床受益率(CR+PR+SD)71.9%, 1年生存率為35.9%, 2年生存率為18.6%, 性別、病理類型和吸煙史與臨床受益率有一定關(guān)聯(lián)。厄洛替尼毒副作用主要是皮疹、腹瀉、座瘡、皮膚干燥等。結(jié)論 上皮生長因子細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)受體(EGFR)突變、腺癌、女性、不吸煙的老年肺癌患者選用厄羅替尼臨床獲益較多, 野生型和未檢測突變的老年肺癌患者選用厄羅替尼也可部分受益, 具有較好的臨床療效, 毒副反應(yīng)輕, 可耐受。

非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；老年患者

近年來, 隨著腫瘤治療方法的改進(jìn)及新藥的不斷出現(xiàn),肺癌的生存期延長, 肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率亦明顯升高, 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)約占30%～ 60%, 其中年齡＞70歲的老年患者約占30%［1,2］。老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì),且伴發(fā)疾病較多, 各器官功能衰退, 一般情況相對(duì)較差, 能夠耐受細(xì)胞毒藥物化療聯(lián)合放療的機(jī)會(huì)大大減少。近4年來,本科采用厄洛替尼單藥治療老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者, 療效較滿意。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年6月～ 2013年6月漯河市第一人民醫(yī)院收治非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移老年患者32例, 其中男20例, 女12例, 年齡65～82歲, 中位年齡73歲, 其中腦轉(zhuǎn)移灶≥2個(gè)。均經(jīng)病理學(xué)確診及影像學(xué)檢查證實(shí)。臨床上滿足以下條件：年老或體弱不能耐受放化療的；拒絕放化療的；預(yù)計(jì)生存期＞1個(gè)月。病理類型為腺癌15例, 鱗癌12例, 腺鱗癌5例。吸煙者18例, 不吸煙者14例。EGFR突變者15例, EGFR未突變者10例, 未檢測者7例。均無嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能損害。

1.2 治療方法 32例患者均口服厄羅替尼150 mg/d, 直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒副作用。若皮疹或腹瀉等較重,給予積極的輔助治療。治療期間每2周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能1次, 每月行影像學(xué)檢查了解病灶變化。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO制定的實(shí)體瘤療效測量指標(biāo)與毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。臨床療效分為CR、PR、SD和PD。臨床受益率以CR+PR+SD計(jì)算。毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià), 分為0～Ⅳ度［3］。通過治療使臨床癥狀減輕甚至緩解或自覺癥狀得到改善均認(rèn)為臨床獲益。

1.4 毒副反應(yīng)觀察指標(biāo) 記錄所有不良事件, 包括皮疹、腹瀉、納差乏力、惡心嘔吐、瘙癢、皮膚干燥等。根據(jù)美國NCI制定的毒性價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC, 第3版)評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效 32例患者均堅(jiān)持口服厄洛替尼直至病情進(jìn)展或無法耐受毒副作用, 隨訪時(shí)間最短1個(gè)月, 最長4年。其中CR 3例, PR 10例, SD 10例, PD 9例, 中位OS為10.3個(gè)月, 臨床緩解率90.6%, 臨床受益率(CR+PR+SD)71.9%, 1年生存率為35.9%, 2年生存率為18.6%。性別、病理類型和吸煙史與臨床受益率有一定關(guān)聯(lián), 其中女性、腺癌、基因突變和不吸煙者對(duì)臨床受益率有一定影響, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05), 見表1。29例患者臨床癥狀有不同程度的改善,表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣喘、頭痛、頭暈等減輕或緩解, 食欲和體力得到改善, 生活質(zhì)量有所提高。

表1 厄洛替尼在32例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移老年患者中的臨床療效分析(n)

2.2 毒副反應(yīng) 32例患者中, 最主要的不良反應(yīng)主要是皮疹、座瘡、瘙癢, 其次是白細(xì)胞低下、腹瀉、納差、乏力,對(duì)肝腎功能及心臟影響較小。未觀察到Ⅳ度毒性反應(yīng)。其中有3例出現(xiàn)3級(jí)皮疹, 1例出現(xiàn)3級(jí)腹瀉, 2例出現(xiàn)3級(jí)座瘡,經(jīng)對(duì)癥處理后, 癥狀緩解, 不影響繼續(xù)治療。未出現(xiàn)一例相關(guān)死亡事件。

3 討論

近幾十年來, 隨著全球逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì), 肺癌的生存期延長, 肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率亦明顯升高, 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)約占30% ～60%, 其中年齡＞70歲的老年患者約占30%［1,2］。老年患者大多合并慢性老年性疾病, 且老年人的各種生理機(jī)能逐漸減退, 造成肝臟合成解毒功能逐漸衰弱,腎臟排泄、清除功能以及骨髓再生能力及儲(chǔ)備能力也相應(yīng)減弱, 因此機(jī)體對(duì)化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、鉑類等的耐受性和順應(yīng)性相應(yīng)性較差, 且化療藥物極難通過血腦屏障［3］,在這種環(huán)境因素下, 靶向治療藥物吉非替尼、厄洛替尼等應(yīng)運(yùn)而生。

厄洛替尼是小分子絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI),選擇性作用于EGFR受體, 通過抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)絡(luò)氨酸激酶磷酸化, 阻斷EGFR信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤的作用。多樣本研究發(fā)現(xiàn), 厄洛替尼作為小分子可以透過部分血腦屏障礙(BBB)。白皓等［4］應(yīng)用厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者, 1年生存率均＞38%, 臨床緩解率＞ 80%。Kunimasa等對(duì)2例吉非替尼治療失敗的NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移病人, 給予厄洛替尼治療后顱腦病灶顯著改善。多因素分析顯示女性、腺癌、不吸煙以及一線使用厄洛替尼的患者其RR較高,對(duì)于老年患者生活質(zhì)量的改善以及癥狀的緩解也很好［4］。

本組32例患者均為老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者, 因各種原因選擇厄洛替尼作為一線治療藥物。其中CR 3例, PR10例, SD10例, PD9例, 中位OS為10.3個(gè)月, 臨床緩解率90.6%,臨床受益率(CR+PR+SD)71.9%, 1年生存率為35.9%, 2年生存率為18.6%。性別、病理類型和吸煙史與臨床受益率有一定關(guān)聯(lián), 其中女性、腺癌、基因突變和不吸煙者對(duì)臨床受益有一定影響, 29例患者臨床癥狀有不同程度的改善。最主要的不良反應(yīng)主要是皮疹、座瘡、瘙癢, 對(duì)肝腎功能及心臟影響較小, 安全性較好。以上數(shù)據(jù)符合當(dāng)前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究所統(tǒng)計(jì)的結(jié)果。此外, 該藥可以院外服藥, 比較方便, 節(jié)省個(gè)人及國家資源, 做到利益最大化。

綜上所述, 厄洛替尼一線治療老年非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移具有較好的臨床有效性、緩解率及安全性, 值得推廣應(yīng)用。

［1］ Khimani NB, Ng AK, Chen YH, et al.Salvage radiotherapy in patientswith recurrent or refractory primary or secondary central nervoussystem lymphoma after methotrexate-base chemotherapy.Annals of Oncology, 2011, 22(4):979-984.

［2］ 萬雙艷, 金祥秋, 劉馨.厄洛替尼單藥一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌32 例臨床觀察.中國生化藥物雜志, 2012, 33(3): 294-296.

［3］ 樊衛(wèi)飛, 王峻, 孟麗娟.厄洛替尼一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察.腫瘤學(xué)雜志, 2012, 18(3):174-177.

［4］ 白皓, 韓寶惠.厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移初步分析.中國肺癌雜志, 2009(12):1271-1275.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.02.092

2014-04-15］

462000 漯河市中心醫(yī)院腫瘤科