侯小霞 婁丹 喬召華

·論著·

生長(zhǎng)激素治療兒童特發(fā)性矮身材的促生長(zhǎng)療效與血清IGF-1、IGFBP-3關(guān)系研究

侯小霞 婁丹 喬召華

目的 分析基因重組人生長(zhǎng)激素(r-hGH)治療特發(fā)性矮身材(ISS)兒童的促生長(zhǎng)療效與血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)的關(guān)系。方法 50例ISS兒童給予國(guó)產(chǎn)r-hGH治療12個(gè)月。治療前、治療后的每3個(gè)月分別測(cè)定身高、體重、血糖、甲狀腺功能、IGF-1及IGFBP-3等, 并在治療前、治療后的6個(gè)月及12個(gè)月測(cè)定骨齡。結(jié)果 治療后的身高、生長(zhǎng)速率(GV)均較治療前增高(P＜0.05)；骨齡與年齡之比(BA/CA)在治療后6、12個(gè)月與治療前相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后每3個(gè)月的IGF-1、IGFBP-3均較治療前增加, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前IGF-1、IGFBP-3與治療后每3個(gè)月的GV增加量均呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。治療后每3個(gè)月IGF-1、IGFBP-3增加量與同期GV增加量均呈正相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論 r-hGH治療ISS兒童總體安全有效, IGF-1及IGFBP-3對(duì)預(yù)測(cè)r-hGH治療ISS的療效有一定的價(jià)值。

基因重組人生長(zhǎng)激素；特發(fā)性矮身材；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 ；胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3

特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature , ISS)是指各種臨床因素不明所致的身高低于-2 SDS, 或者身材比例對(duì)稱(chēng), 但低于預(yù)期成年終身高的- 2 SDS, 并排除先天因素所導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。ISS目前是一個(gè)排除性診斷, 需要結(jié)合臨床、生化、內(nèi)分泌等研究, 以明確原因［1］。2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)r-hGH可以用于ISS兒童的治療, 其機(jī)制主要通過(guò)外源性生長(zhǎng)激素(GH)刺激機(jī)體產(chǎn)生IGF-1, 并主要與IGFBP-3結(jié)合, 最終發(fā)揮促生長(zhǎng)作用；本研究旨在探討ISS兒童應(yīng)用r-hGH的促生長(zhǎng)療效與IGF-1、IGFBP-3之間的關(guān)系, 從而判定IGF-1、IGFBP-3預(yù)測(cè)r-hGH療效的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月～2013年10月在本院兒童生長(zhǎng)發(fā)育門(mén)診就診的ISS兒童50例, 女17例, 男33例, 年齡4.2～14.6歲, 平均年齡(9.65±5.34)歲, 均符合ISS診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.2 方法 所有ISS兒童均由同一人使用同一儀器在同一時(shí)間段測(cè)量身高、體重, 有經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師評(píng)估發(fā)育和骨齡情況。骨齡采用GP圖譜法評(píng)估。采集清晨空腹靜脈血使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定IGF-1、IGFBP-3。均給予r-hGH(長(zhǎng)春金賽)治療, 劑量0.15 IU/(kg·d), 療程為12個(gè)月。

1.3 觀察及隨訪指標(biāo) 治療前及治療后每3個(gè)月檢測(cè)身高、體重、空腹血糖、甲狀腺功能、IGF-1及IGFBP-3等, 觀察注射部位及一般情況, 并在6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)復(fù)查骨齡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 組內(nèi)比較采用單因素方差分析；相關(guān)性采用線(xiàn)性相關(guān)分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生長(zhǎng)療效指標(biāo) 治療后的身高、GV均較治療前增高(P＜0.05)；BA/CA在治療后6、12個(gè)月與治療前相比, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 50例ISS兒童治療前后觀察指標(biāo)的變化(±s)

表1 50例ISS兒童治療前后觀察指標(biāo)的變化(±s)

指標(biāo)基礎(chǔ)值3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月身高(cm)122.70±17.05 125.34±16.68a127.81±16.44a130.26±16.25a132.65±16.03aGV(cm/年) 3.54±0.57 10.53±2.02a9.89±1.53a9.81±1.62a9.52±1.62a體重(kg)23.44±7.5323.49±6.9423.44±6.6923.63±6.0523.51±5.66 BA/CA 0.91±0.05未測(cè) 0.92±0.06b未測(cè) 0.92±0.06b

2.2 IGF-1及IGFBP-3治療前后的變化 治療后每3個(gè)月的IGF-1、IGFBP-3均較治療前增加, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 50例ISS兒童IGF-1、IGFBP-3治療前后的變化(±s)

表2 50例ISS兒童IGF-1、IGFBP-3治療前后的變化(±s)

注：與治療前比較,aP＜0.05

時(shí)間IGF-1(ng/ml)IGFBP-3(μg/ml)基礎(chǔ)值187.78±122.214.14±1.43 3個(gè)月 256.46±116.71a5.19±0.99a6個(gè)月 269.96±117.87a5.79±0.99a9個(gè)月 261.74±118.13a5.23±0.92a12個(gè)月 254.11±111.28a5.40±0.79a

2.3 IGF-1、IGFBP-3與生長(zhǎng)速率的關(guān)系 ISS兒童治療前IGF-1、IGFBP-3與治療后每3個(gè)月的GV增加量均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.49、-0.46、-0.327、-0.31、-0.44、-0.03、-0.37、-0.43, P＜0.05)。治療后每3個(gè)月IGF-1、IGFBP-3增加量與同期GV增加量均呈正相關(guān)(r=0.47、0.28、0.09、0.30、0.27、0.19、0.27、0.42), IGF-1增加量與GV的增加量在治療后的3、6、12個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), IGFBP-3的增加量與GV的增加量在治療后12個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 2例出現(xiàn)輕微頭痛, 1例出現(xiàn)局部紅斑, 均于1周后自行消失；2例出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能低下, 給予補(bǔ)充甲狀腺素后恢復(fù)正常。

3 討論

隨著社會(huì)各界對(duì)ISS兒童關(guān)注的提高, 其治療的療效及安全性問(wèn)題也逐漸受到臨床醫(yī)生的重視。國(guó)外學(xué)者研究認(rèn)為適量r-hGH可以改善ISS兒童的最終成人身高［3,4］。本研究顯示50例ISS兒童在治療后整體身高及生長(zhǎng)速率與治療前相比明顯增高, 具有生長(zhǎng)追趕效應(yīng), 提示r-hGH治療ISS在促進(jìn)生長(zhǎng)方面的有效性。

r-hGH主要是通過(guò)IGF-1間接作用于骨骼細(xì)胞, 促使其增殖、分化, 最終使身體增長(zhǎng)。IGF-1在體內(nèi)主要以結(jié)合蛋白的形式存在；另一種是以游離狀態(tài)存在, 是其主要的活性形式［5］。機(jī)體內(nèi)IGFBP-3與IGF-1結(jié)合最多、作用最強(qiáng),可以調(diào)節(jié)IGF-1的水平, 使其更好的發(fā)揮作用。兩者在血液中的水平基本不受GH脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化的影響。Wang等［6］認(rèn)為身高與血清IGF-1的水平呈正相關(guān)。本研究ISS兒童在接受r-hGH治療后的3、6、9、12個(gè)月IGF-1和IGFBP-3水平均較治療前明顯增高, 考慮機(jī)體接受大量外源性GH刺激后IGF-1及 IGFBP-3水平也相應(yīng)增加。

由于應(yīng)用r-hGH的持續(xù)性, 其費(fèi)用昂貴, 使用r-hGH的療效監(jiān)測(cè)亟需一個(gè)科學(xué)合理的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。血清IGF-1、IGFBP-3的動(dòng)態(tài)變化與療效的關(guān)系在生長(zhǎng)激素缺乏(GHD)兒童已經(jīng)證實(shí), 但關(guān)于ISS兒童的長(zhǎng)期研究相對(duì)較少, 國(guó)外有研究認(rèn)為非生長(zhǎng)激素缺乏的兒童在使用r-hGH后血清IGF-1顯著增高, 提示IGF-1與r-hGH的療效有相關(guān)性［7］。張宇等［8,9］研究認(rèn)為IGF-1有助于青春期前ISS兒童r-hGH治療療效的判斷, 并可作為評(píng)判r-hGH治療青春后期ISS兒童療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果提示IGF-1及IGFBP-3的血清水平對(duì)r-hGH治療后的生長(zhǎng)趨勢(shì)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。與楊立礎(chǔ)等［10］觀點(diǎn)一致。

r-hGH治療ISS的安全性已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。本研究有2例出現(xiàn)頭痛, 考慮可能與r-hGH引起的一過(guò)性顱內(nèi)壓增高有關(guān)。2例出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能低下, 可能為大量GH反饋性抑制促甲狀腺素的分泌, 最終導(dǎo)致甲狀腺素分泌減少所致。本次研究未發(fā)現(xiàn)骨齡提前發(fā)育。

綜上所述, r-hGH治療ISS兒童總體安全有效, IGF-1及IGFBP-3對(duì)r-hGH治療ISS的療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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Research of relationship between growth promotion effect by growth hormone in the treatment of children idiopathic short stature with serum IGF-1 and IGFBP-3

HOU Xiao-xia, LOU Dan, QIAO Zhao-hua.
Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China

Objective To analyze relationship between growth promotion effect by recombinant human growth hormone (r-hGH) in the treatment of children idiopathic short stature (ISS) and serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3). Methods There were 50 children with ISS receiving domestic r-hGH in treatment for 12 months. Their height, weight, blood glucose, thyroid function, IGF-1, and IGFBP-3 were detected before and every 3 months after treatment. Their bone ages were detected before and in 6, 12 months after treatment. Results Height and growth velocity (GV) were higher after treatment than those before treatment (P＜0.05). There was no statistically significant difference of the ratio between bone age and chronological age (BA/CA) before and in 6, 12 months after treatment (P＞0.05). Every 3 months after treatment, IGF-1 and IGFBP-3 were all higher than those before treatment, and their differences had statistical significance (P＜0.05). Both IGF-1 and IGFBP-3 before treatment were negatively correlated with GV increments in every 3 months after treatment (P＜0.05). IGF-1 and IGFBP-3 increments in every 3 months after treatment were negatively correlation with GV increments in the same period (P＜0.05). Conclusion r-hGH is safe and effective in treating ISS children. IGF-1 and IGFBP-3 contains certain value for prediction of curative effect by r-hGH for ISS.

Recombinant human growth hormone; Idiopathic short stature; Insulin-like growth factor-1; Insulin-like growth factor binding protein-3

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.001

2015-02-27］

471003 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院

婁丹