李文斐 郭建昇

新輔助治療在進(jìn)展期低位直腸癌中臨床效果觀察

李文斐 郭建昇

目的 觀察新輔助治療用于治療低位進(jìn)展期直腸癌臨床療效及意義。方法 32例進(jìn)展期低位直腸癌患者, 給予新輔助治療, 采用FOLFOX6方案化療2個周期, 放療方案采用2 Gy/d, 每周照射5 d, 持續(xù)5周, 照射總劑量為50 Gy, 化療結(jié)束4～6周進(jìn)行手術(shù)治療, 觀察臨床治療效果。結(jié)果 經(jīng)治療后,腫瘤TNM分期出現(xiàn)不同程度的下降, 腫瘤距肛緣的距離由平均(5.10±1.4)cm增加至(6.45±1.6)cm, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；腫塊體積均不同程度縮小, 平均最長徑由(4.6±1.4)cm縮小至(2.8±1.2)cm,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；血清CEA值化療前(46.5±17.2)ng/ml降至化療后(21.4±11.2)ng/ml, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。27例患者接受Dixon手術(shù), 5例患者接受Miles手術(shù), 手術(shù)保肛率達(dá)84.38%。結(jié)論 術(shù)前實施新輔助治療是一種治療低位進(jìn)展期直腸癌有效方法, 可以達(dá)到降低腫瘤分期、提高保肛率、降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的目的, 隨著新化療藥物的研發(fā)及新輔助治療方案的提出, 對于直腸癌治療將取得進(jìn)一步的效果。

新輔助治療；直腸癌；進(jìn)展期

直腸癌(rectal cancer, RC)是消化道常見的惡性腫瘤之一,近年來隨著生活習(xí)慣的改變及飲食結(jié)構(gòu)的變化, 我國的直腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢, 其發(fā)病部位以中低位直腸癌為主,約占全部病例70%。根治性的手術(shù)切除是治療直腸癌的主要方法。有研究顯示, 對于許多患者來說, 手術(shù)后復(fù)發(fā)率高, 5年存活率約為50%［1］, 且術(shù)后生活質(zhì)量下降, 嚴(yán)重影響到患者生活。如何降低直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率, 如何提高保肛率及改善長期預(yù)后一直是直腸癌治療的研究方向。新輔助治療是指在手術(shù)切除惡性腫瘤前對患者實行局部放療和局部或全身化療, 使腫物體積減小便于切除, 降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提升遠(yuǎn)期生存率等, 其包括新輔助化療, 新輔助放療及新輔助放化療。新輔助化療的概念于1982年Frei首次提出, 1989年Wikle等［2］報道了新輔助化療在胃癌患者治療中的術(shù)前應(yīng)用。隨著社會的進(jìn)步及放化療技術(shù)的發(fā)展, 新輔助治療在臨床治療惡性腫瘤中越來越被重視, 已經(jīng)應(yīng)用于直腸癌的治療中。本研究通過對山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科2012年7月～2013年12月32例進(jìn)展期低位直腸癌患者的治療進(jìn)行觀察, 觀察術(shù)前實施新輔助治療后腫瘤體積、腫瘤病理學(xué)的改變, 觀察新輔助化療對于手術(shù)切除根治率及保肛率的影響,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年7月～2013年12月本院共收治進(jìn)展期低位直腸癌患者32例, 全部患者經(jīng)腸鏡及病理檢查確診為直腸癌患者, 經(jīng)CT、MRI或TRUS檢查證實為進(jìn)展期直腸癌, 通過X線、CT、B超及骨掃描等排除肝臟、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中男19例, 女13例, 年齡33～72歲, 中位年齡54.4歲, 觀察組中患者M(jìn)RI顯示腫瘤距肛緣4.40～6.50 cm,平均(5.10±1.4)cm；腫塊最長徑3.2～6.8 cm, 平均最長徑(4.6±1.2)cm, 分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國癌癥協(xié)會(AJCC)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,其中T2N1～2M0患者7例, T3N0M0患者8例, T3N1～2M0患者5例, T4N0M0患者9例, T4N1～2M0患者3例。

1.2 治療方法 全部患者均給予手術(shù)前先給予新輔助治療,化療方案采用FOLFOX6方案, 第1天, 奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注, 亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注, 5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注, 隨即給予5-氟尿嘧啶2400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h。每2周重復(fù)1次, 治療2個療程。放療方案采用小劑量長程放療方式, 采用三維適形放射治療, 照射區(qū)域包括原發(fā)病灶及盆腔淋巴引流區(qū)域, 減少肛門照射, 2 Gy/d, 每周照射5 d, 持續(xù)5周, 照射總劑量為50 Gy。施行術(shù)前放化療期間,注意嚴(yán)密檢測不良反應(yīng), 每周檢測血常規(guī)、肝腎功能、相關(guān)腫瘤標(biāo)志物, 給于對癥營養(yǎng)治療, 必要時給予保肝、護(hù)胃治療。術(shù)前新輔助治療結(jié)束后4～6周, 復(fù)查腫瘤標(biāo)志物及盆腔MRI, 評價治療效果, 對腫瘤再次進(jìn)行TNM分期, 制定最佳手術(shù)治療方案, 依據(jù)全直腸系膜切除術(shù)(TME)原則對患者進(jìn)行直腸癌根治手術(shù), 術(shù)后常規(guī)化療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察新輔助治療前后, 依據(jù)直腸MRI結(jié)果,分別記錄腫瘤TNM分期, 對術(shù)后病例資料進(jìn)行統(tǒng)計, 進(jìn)行術(shù)后TNM分期。分別記錄新輔助治療前后腫瘤最長徑、腫塊距肛緣距離、治療前后血中CEA值進(jìn)行并進(jìn)行比較。對于手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)觀察, 評價新輔助治療前后腫瘤的病理學(xué)改變, 對治療前后療效進(jìn)行評價。觀察手術(shù)情況、手術(shù)保肛率及新輔助的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤病理消退分級依據(jù)Dworak腫瘤消退分級(tumor regression grading, TRG)［3］, 其主要依靠病理標(biāo)本中有生機的腫瘤細(xì)胞數(shù)量和組織纖維變性程度進(jìn)行分級,共分為五級, TRG0：腫瘤細(xì)胞無消退；TRG1：腫瘤輕微消退,腫瘤組織中纖維變性組織＜25%；TRG2：腫瘤中度消退, 腫瘤組織中有26%～50%的組織發(fā)生明顯纖維變性；TRG3：明顯消退, 可以觀察到＞50%的腫瘤組織纖維化；TRG4：完全緩解, 腫瘤完全消退, 僅見纖維組織變性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗進(jìn)行分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤TNM分期變化 全部患者經(jīng)新輔助治療后, 腫瘤TNM分期均出現(xiàn)不同程度下降, 其中T4N0M0患者9例, T4N1～2M0患者3例全部降期, 經(jīng)新輔助放化療后, 無4N0M0、 T4N1～2M0患者。見表1。

2.2 治療前后腫瘤情況變化 全部患者化療前, MRI顯示腫瘤距肛緣4.40～6.50 cm, 平均(5.10±1.4)cm, 接受新輔助治療后, MRI顯示腫瘤距肛緣距離有不同程度增加, 為6.10～7.60 cm, 平均(6.45±1.6)cm, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。新輔助治療后,腫塊體積均不同程度縮小, 平均最長徑由(4.6±1.4)cm縮小至(2.8±1.2)cm, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。接受新輔助治療后,血清CEA值明顯下降, 化療前CEA平均值為(46.5±17.2)ng/ml,化療后CEA平均值為(21.4±11.2)ng/ml, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1 新輔助治療前后32例患者TNM分期變化(n)

表2 新輔助治療前后32例患者的腫瘤變化情況( x-±s)

2.3 新輔助治療后腫瘤消退情況 經(jīng)新輔助治療后, 手術(shù)后病理學(xué)檢測顯示, TRG4患者4例, TRG3患者9例, TRG2患者8例, TRG1患者5例, TRG0患者6例。經(jīng)新輔助治療后,約81.25%患者出現(xiàn)不同程度的腫瘤病理消退。

2.4 手術(shù)及不良反應(yīng)情況 全部32例患者均遵循TME原則進(jìn)行手術(shù)治療, 其中27例患者接受Dixon手術(shù), 5例患者接受Miles手術(shù), 手術(shù)保肛率達(dá)84.38%。全部患者均可耐受術(shù)前新輔助治療, 新輔助治療不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀及骨髓抑制, 無一例患者因治療死亡或無法耐受手術(shù)情況發(fā)生。術(shù)后1例患者出現(xiàn)切口感染, 無吻合口瘺、死亡等情況發(fā)生。

3 討論

直腸癌作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一, 近年來發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)上升趨勢, 有資料顯示［4］, 我國2006年結(jié)直腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌位于第3位, 結(jié)直腸癌的病死率位于肺癌、胃癌、肝癌及食管癌之后居第五位。而GLOBOCAN報道［5］, 僅2008年全球結(jié)直腸癌患者新增123.4萬例, 死亡60.8萬例, 相比于2007年分別增加了5.7%、0.8%, 結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率位于所有癌癥中的第3位與第4位。目前, 根治性手術(shù)仍然是治療直腸癌的主要方法,隨著醫(yī)療觀念的轉(zhuǎn)變和醫(yī)療手段的不斷進(jìn)步, 人們對于治療的期望越來越高, 不僅希望提高腫瘤切除率, 提升術(shù)后存活率, 還要保證術(shù)后的生活質(zhì)量。直腸在胚胎期具有系膜, 在發(fā)育完成后, 系膜由盆腔臟層筋膜包裹直腸側(cè)方、后方的淋巴、血管及脂肪組織, 與周圍器官有疏松筋膜相隔, 因此直腸癌大部分局限在這個范圍。1982年Heald提出的全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision, TME)就是將臟層筋膜及其包裹的惡性腫瘤及直腸系膜完全切除, 有助于降低直腸癌的局部復(fù)發(fā)率, 提高保肛率, 提高患者的生活質(zhì)量。隨著新輔助治療概念的提出及在臨床的應(yīng)用, 為直腸癌的治療帶來了新的希望。

本研究選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科2012年7月～2013年12月32例進(jìn)展期低位直腸癌患者的治療進(jìn)行觀察,均于手術(shù)前給予放化療, 觀察到全部32例患者, 經(jīng)新輔助治療后, 腫瘤TNM分期出現(xiàn)不同程度的下降, 腫瘤距肛緣的距離由平均(5.10±1.4)cm增加至(6.45±1.6)cm, 腫塊體積均不同程度縮小, 平均最長徑由(4.6±1.4)cm縮小至(2.8±1.2)cm,有助于改變手術(shù)方式及提高保肛率。血清CEA值也明顯降低, 病理學(xué)檢測顯示腫瘤消退, 患者對于新輔助治療毒副反應(yīng)均可耐受。證實新輔助治療可以達(dá)到腫瘤降期消退、提升保肛率等目的。所收集病例中, 1例患者腹腔、腸系膜、肝臟廣泛轉(zhuǎn)移, 新輔助治療后CT及術(shù)中示癌腫明顯縮小, 1例患者盆腔中腫物占滿盆腔, 行新輔助治療后, 產(chǎn)生明顯縫隙,提供了手術(shù)機會。在直腸癌的治療中, 有研究顯示, 術(shù)前放療的急慢性不良反應(yīng)小于術(shù)后［6］。美國NCCN指南對于進(jìn)展期低位直腸癌治療推薦進(jìn)行術(shù)前放化療, 認(rèn)為術(shù)前放化療可以縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期, 改善患者預(yù)后。

綜上所述, 通過本實驗研究證實術(shù)前實施新輔助治療是一種治療低位進(jìn)展期直腸癌有效方法, 可以達(dá)到降低腫瘤分期、提高保肛率、降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的目的, 隨著新化療藥物的研發(fā)及新輔助治療方案的提出, 對于直腸癌治療將取得進(jìn)一步的效果。

［1］ 高顯華.中低位直腸癌新輔助放化療后腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)的短期療效觀察.中華胃腸外科雜志, 2010, 13(4):285.

［2］ Wilke H, Preusser P, Fink U, et al.Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer:a phaseⅡstudy with etoposide, doxombicin, and cisplatin.J Clin Oncol, 1989, 7(9)1318-1326.

［3］ Dworak O, Keilholz L, Hoffmann A.Pathological features ofrectal cancer after preoperative radiochemothempy.Int J Colorectal Dis, 1997, 12(1):19-23.

［4］ 萬德森.我國結(jié)直腸癌的流行趨勢及對策.中華腫瘤雜志, 2011, 33(7):481-483.

［5］ Jemal A, Bray F, Center MM, et al.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin, 2011(61):69-90.

［6］ Amenos MC, Garcia MN, Rague JM, et al.Preoperative radiochemotherapy(RT-CT) in rectal cancer.Prospective study with Postoperative.RT-CT control group.Clin Transl Oncol, 2007, 9(3): 183-191.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.05.118

2014-10-15］

030000 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(李文斐)；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(郭建昇)