肖震宇 楊藩 童兵 黃志勇

?；切苋パ跄懰犷A(yù)防肝膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機(jī)對照研究

肖震宇*楊藩 童兵 黃志勇

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院普外科，武漢430030)

目的探討肝膽管結(jié)石手術(shù)后口服?；切苋パ跄懰?tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的有效性及臨床價值。方法我院2010年1月～2012年1月90例手術(shù)治療的肝膽管結(jié)石患者，術(shù)后采用完全隨機(jī)化分組法分為2組，每組45例。TUDCA組口服TUDCA(500 mg，每天1次，每月連續(xù)服用5天后停藥25天，治療期為2年)，對照組不服藥。2組隨訪方法相同，比較術(shù)后2年肝膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率和因結(jié)石復(fù)發(fā)的再手術(shù)率。結(jié)果術(shù)后2年TUDCA組膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率為6.7%(3/45)，對照組為26.7%(12/45)(χ2=6.480，P=0.011);TUDCA組再手術(shù)率為2.2%(1/45)，對照組為20.0% (9/45)(χ2=7.200，P=0.007)。結(jié)論肝膽管結(jié)石手術(shù)后口服?；切苋パ跄懰崮軌蛴行ьA(yù)防膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)。

肝膽管結(jié)石;術(shù)后復(fù)發(fā);牛磺熊去氧膽酸

肝膽管結(jié)石以患病率高、術(shù)后結(jié)石易復(fù)發(fā)以及再手術(shù)率高的特點，成為肝膽外科常見的復(fù)雜疾?。?］。隨著對肝膽管結(jié)石認(rèn)識的不斷深入以及膽道鏡在術(shù)中廣泛應(yīng)用，對該病外科治療水平有了很大提高，然而肝膽管結(jié)石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)始終是一個尚未解決的難題。肝膽管結(jié)石90%是膽色素結(jié)石，是由膽紅素與鈣形成的膽紅素鈣鹽和高聚物為主要成分。?；切苋パ跄懰?tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)具有增加膽汁中膽汁酸的濃度、助溶膽紅素并與鈣離子結(jié)合，從而減少不溶性膽紅素鈣形成的作用［2］。因此，探討肝膽管結(jié)石手術(shù)后口服TUDCA能否預(yù)防結(jié)石再生，降低復(fù)發(fā)率，對于提高該疾病的治愈率具有重要的臨床意義。我們對2010年1月～2012年1月90例肝膽管結(jié)石術(shù)后患者采用隨機(jī)分組，45例口服TUDCA，45例不口服TUDCA者為對照組，并隨訪2年，結(jié)果表明術(shù)后口服TUDCA對于預(yù)防肝膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)具有較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn):患者既往有輕～中度黃疸(總膽紅素34.2～342μmol/L)、反復(fù)發(fā)作的右上腹疼痛、畏寒、發(fā)熱等膽石癥狀;術(shù)前均經(jīng)B超、CT、MRI等明確診斷及手術(shù)適應(yīng)證;無嚴(yán)重心腦血管疾病;無嚴(yán)重藥物過敏史;排除術(shù)后2周內(nèi)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)石殘留者。

共90例患者入組，年齡22～74歲。其中單純肝內(nèi)膽管結(jié)石60例，單純肝外膽管結(jié)石11例，肝內(nèi)合并肝外膽管結(jié)石19例。結(jié)石位于左肝46例，右肝18例，左右肝均有結(jié)石26例。24例合并肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，12例合并肝內(nèi)膽管狹窄。

隨機(jī)分組法:采用完全隨機(jī)化分組，首先將患者按照治療先后進(jìn)行編號，然后利用隨機(jī)數(shù)表獲取隨機(jī)數(shù)字，然后利用excel軟件函數(shù)隨機(jī)分為兩組，即術(shù)后服用TUDCA組及對照組，每組45例。2組基本臨床資料比較見表1，2組術(shù)式及病理結(jié)石性質(zhì)比較見表2，具有可比性(P＞0.05)。

表1 2組一般資料比較(n=45)

表2 2組術(shù)式及結(jié)石性質(zhì)比較(n=45)

1.2 服藥和隨訪方法

術(shù)后給予常規(guī)抗炎支持治療。對照組術(shù)后按常規(guī)護(hù)理及合理飲食指導(dǎo)，未進(jìn)行預(yù)防性治療。TUDCA組術(shù)后1周排氣排便完全恢復(fù)后，開始口服TUDCA膠囊500 mg［滔羅特(Taurolite)，批號: 1374，規(guī)格:每粒250 mg，意大利Bruschettini S.r.l.公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號:H20110233］，每天1次，每月連續(xù)服用5天后停藥25天，治療期為2年。2組每間隔3個月復(fù)查一次B超或CT。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后2年復(fù)查統(tǒng)計下述指標(biāo):①結(jié)石復(fù)發(fā):術(shù)后2周內(nèi)B超或CT檢查判斷無結(jié)石殘留，術(shù)后3個月后B超或CT檢查提示有結(jié)石復(fù)發(fā);②再次手術(shù)率:結(jié)石復(fù)發(fā)并出現(xiàn)膽道梗阻或急性化膿性膽管炎癥狀經(jīng)保守治療效果不佳者需要再次手術(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS17.7軟件，計量資料用x±s表示，2組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

90例均隨訪滿術(shù)后2年，TUDCA組均遵循治療方案服藥。TUDCA組術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)3例(6.7%)，對照組12例(26.7%，χ2=6.480，P= 0.011)，TUDCA組由于膽管結(jié)石復(fù)發(fā)需要再次手術(shù)1例(2.2%)，對照組9例(20.0%，χ2=7.200，P= 0.007)。

3 討論

肝膽管結(jié)石的主要治療手段是外科治療。對于尚未發(fā)生膽汁淤積性肝硬化的局限性病變，行規(guī)則性肝切除術(shù)可達(dá)到治愈目的;對于已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化的結(jié)石患者行以規(guī)則性肝切除術(shù)為主的聯(lián)合手術(shù)方式，以阻止及延緩病情進(jìn)一步發(fā)展為目的;對終末期膽管結(jié)石可行肝移植治療。然而手術(shù)治療肝膽管結(jié)石后結(jié)石復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～40%［3，4］，仍然是肝膽外科所面臨的棘手問題。肝膽管結(jié)石在我國大多為膽色素結(jié)石，其形成主要與膽汁的成分構(gòu)成改變、膽道流體動力學(xué)異常及膽管壁炎癥有關(guān)，其中最關(guān)鍵的原因是膽汁成分失衡，膽汁中膽紅素濃度升高、膽汁酸濃度下降、鈣離子濃度升高均能促進(jìn)肝膽管結(jié)石的形成。膽汁從肝臟分泌，在膽囊儲存，繼而排入腸道，在末端回腸被重吸收，最后經(jīng)門靜脈回流到肝臟形成循環(huán)。膽色素肝腸循環(huán)中脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為可能是肝膽管結(jié)石發(fā)病的重要機(jī)制之一［5］。Tazuma等［6］通過實驗證明，膽道不全梗阻并感染可引起肝臟高密度脂蛋白合成減少與成熟障礙，從而造成膽汁酸的原料膽固醇的轉(zhuǎn)運及代謝異常。所以，膽汁酸合成減少、膽汁中游離膽紅素濃度升高是膽色素結(jié)石形成的決定性因素，其發(fā)生可能與膽道壁損傷及感染有關(guān)。在生理情況下，膽汁中的膽汁酸對游離膽紅素有助溶作用。當(dāng)膽汁酸濃度過低，與膽紅素的比值下降時，膽汁中可生成較多的膽色素沉淀，進(jìn)而形成結(jié)石。另外，當(dāng)膽汁中膽汁酸濃度顯著降低時，便不能有效溶解游離膽紅素及膽固醇，也不能有效地與膽汁中Ca2+結(jié)合形成可溶性鈣鹽，使Ca2+濃度增高。而膽汁中增多的Ca2+，為非結(jié)合膽紅素鈣、軟脂酸鹽及硬脂酸鹽增高提供了底物，導(dǎo)致膽汁中較易形成微膠粒，微膠粒達(dá)過飽和后形成結(jié)晶析出，最終導(dǎo)致結(jié)石形成［7］?？梢娂m正膽汁成分的失衡，提高膽汁中膽汁酸濃度十分重要，是預(yù)防肝膽管結(jié)石形成及術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

在本研究中，我們采用TUDCA膠囊口服預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)，取得了良好效果。術(shù)后2年TUDCA組的膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率及再手術(shù)率均顯著低于對照組。在生理環(huán)境下，熊去氧膽酸在胃內(nèi)酸性環(huán)境下不易溶解，至小腸內(nèi)堿性環(huán)境下緩慢溶解，大部分被小腸吸收，少量進(jìn)入結(jié)腸。在門脈血內(nèi)，熊去氧膽酸與蛋白質(zhì)結(jié)合，并被肝細(xì)胞攝取，進(jìn)而與氨基酸結(jié)合，合成可溶性牛磺熊去氧膽酸和甘氨酸熊去氧膽酸，后兩者分泌入膽汁進(jìn)入腸后，經(jīng)腸肝循環(huán)再次進(jìn)入肝內(nèi)［8］。口服TUDCA膠囊無須進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化而直接參與肝腸循環(huán)，顯著增加膽汁中膽汁酸的濃度，溶解游離膽紅素及膽固醇，同時與膽汁中Ca2+結(jié)合形成可溶性鈣鹽，降低膽紅素鈣的溶度積，從而減少不溶性膽紅素鈣的形成，有效預(yù)防肝膽管結(jié)石的形成［9］。同時由于TUDCA是膽汁酸之一，其親水性較熊去氧膽酸強(qiáng)，具有良好的溶解性和較低的膜損傷效應(yīng)，因此能夠有效提高膽色素肝腸循環(huán)的效能，從而增強(qiáng)消化功能，顯著改善病人術(shù)后消化道并發(fā)癥狀，提高病人生活質(zhì)量。

值得注意的是，本研究TUDCA組每月只需服藥5天，大大方便了病人，提高依從性，也大大減少了費用，提高性價比。

綜上所述，針對預(yù)防手術(shù)治療后肝膽管結(jié)石復(fù)發(fā)，我們總結(jié)出以下經(jīng)驗:①術(shù)前進(jìn)行有效的影像學(xué)檢查，明確診斷及手術(shù)適應(yīng)證;②正確的手術(shù)方式選擇極為重要;③提高手術(shù)技巧，術(shù)中行膽道造影、B超檢查或膽道鏡檢查，盡量取盡結(jié)石，同時應(yīng)減少對膽管的損傷;④術(shù)后持續(xù)口服相應(yīng)的藥物，預(yù)防再次形成結(jié)石。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后口服TUDCA膠囊能夠有效預(yù)防肝膽管結(jié)石復(fù)發(fā)。

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(修回日期:2015-09-24)

(責(zé)任編輯:王惠群)

A Randomized Controlled Study on Tauroursodeoxycholic Acid for the Prevention of Postoperative Relapse of Hepatic Calculus

XiaoZhenyu，YangFan，TongBing，etal.
DepartmentofGeneralSurgery，TongjiHospitalofTongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

:XiaoZhenyu，E-mail:xiaozhenyu58@163.com

ObjectiveTo study the efficacy and application value of tauroursodeoxycholic acid(TUDCA)for the prevention of postoperative relapse of hepatic calculus.MethodsA total of90 hepatic calculus patients surgically treated in our hospital were divided into two groups randomly，with 45 patients in each group.The patients in the therapeutic group were given TUDCA after surgery for two years(500 mg/day for 5 days every month)，whereas the patients in the control group received the same nursing and diet therapies without medication.Both groups were followed up for 2 years.The statistics of the relapse rate of hepatic calculus and reoperation rate were conducted，and the comparison between the two groups was performed.ResultsThere was significant difference between the therapeutic group and the control group at two years after surgery in terms of the relapse rate of hepatic calculus［6.7%(3/45)vs.26.7%(12/45)，χ2=6.480，P=0.011］and reoperation rate［2.2%(1/45)vs.20.0%(9/45)，χ2= 7.200，P=0.007］.ConclusionThe application of TUDCA in patients after hepatic calculus surgery can prevent the relapse of hepatic stones.

Hepatic calculus;Relapse after surgery;Tauroursodeoxycholic acid

R657.4

A

:1009-6604(2015)10-0891-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.10.008

2015-08-31)

*通訊作者，E-mail:xiaozhenyu58@163.com