王健 宋莉 佟小強 楊敏 王超 牛國晨 閆子光 呂天石 關(guān)海濤 呂永興 鄒英華

肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療直徑＞5 cm的原發(fā)性肝癌*

王健 宋莉＊＊佟小強 楊敏 王超 牛國晨 閆子光 呂天石 關(guān)海濤 呂永興 鄒英華

(北京大學第一醫(yī)院介入血管外科，北京100034)

目的探討肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)對于直徑＞5 cm的肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治療效果。方法回顧性分析2007年1月～2014年1月30例直徑＞5 cm的HCC患者資料，年齡34～83歲，(58.4±12.7)歲。肝內(nèi)腫瘤均為單發(fā)，直徑5～17 cm，(7.0±2.6)cm。肝功能Child-Pugh評分A級19例，B級11例?；颊咭话銧顟B(tài)卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分70～100分，(88.6±10.3)分。治療順序:先行TACE治療，TACE后適時給予RFA。隨訪過程中如發(fā)現(xiàn)腫瘤局部殘存或復發(fā)，仍行TACE結(jié)合RFA治療。隨訪終點事件為患者死亡或隨訪期結(jié)束(2014年1月)。采用Kaplan-Meier法進行生存期分析，并對隨訪結(jié)束時尚存活患者的Child-Pugh評分和KPS評分進行治療前后的統(tǒng)計學比較。結(jié)果經(jīng)TACE和RFA聯(lián)合治療后，30例初始病灶中完全滅活23例(76.7%)，未完全滅活7例(23.3%)。隨訪期內(nèi)24例(80%)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，6例(20%)未再出現(xiàn)新發(fā)病灶。至隨訪終止，完全緩解(complete remission，CR)9例(30%)，部分緩解(partial remission，PR)1例(3.3%)，疾病進展(progression of disease，PD)7例(23.3%)，死亡13例(43.3%)。存活患者隨訪期內(nèi)Child-Pugh評分及KPS評分變化無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。全組隨訪時間13～60個月，(34.1±14.1)月。中位生存期48個月(95%CI34～62個月)。1、3、5年生存率分別為96.7%、69.5%、33.2%。結(jié)論本研究進一步證實TACE聯(lián)合RFA安全有效，可以控制HCC患者肝內(nèi)病變的進展，改善其生活質(zhì)量，生存期數(shù)據(jù)滿意。對于直徑＞5 cm的HCC患者，TACE聯(lián)合RFA是有效的治療手段之一。

肝臟;肝細胞肝癌;射頻消融術(shù);經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，對于確診的HCC病例，僅有10%～54%的患者適于手術(shù)治療［1～3］。除手術(shù)之外，經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)都是治療HCC的有效手段［4～6］。Ni等［7］2013年的薈萃研究表明，TACE聯(lián)合RFA可以有效改善大肝癌(直徑＞5 cm)患者的預后，延長生存期。TACE與RFA聯(lián)合治療對于大肝癌的意義重大。本文回顧性分析2007年1月～2014年1月我科經(jīng)TACE與RFA聯(lián)合治療的30例大肝癌患者的資料，旨在就我單位經(jīng)驗，進一步評價其效果，并探討其臨床應用價值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

HCC的診斷根據(jù)中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》［8］。病例選擇標準:單發(fā)HCC，直徑＞5 cm，不適宜手術(shù)切除。排除標準:多個或彌漫性病灶;嚴重肝功受損;重度肝功受損導致黃疸、腹水或凝血功能障礙。

本組30例，男26例，女4例。年齡34～83歲，(58.4±12.7)歲。均有乙型肝炎、肝硬化病史，主要臨床癥狀為乏力、腹脹、腹部不適。均行增強CT或MR、腹部多普勒彩超檢查，均為肝內(nèi)單發(fā)腫瘤，直徑5～17 cm，(7.0±2.6)cm，有典型HCC血供特點［8］。腫瘤位于肝右葉23例，中葉2例，左葉5例。甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)水平:＜20μg/L 6例，20～400μg/L 11例，＞400μg/L 13例。肝功能Child-Pugh A級19例(63.3%)，B級11例(36.7%)?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分70～100分，(88.6±10.3)分。

1.2 方法

1.2.1 TACE常規(guī)股動脈入路，5 F造影導管肝總動脈造影明確腫瘤區(qū)域供血動脈后，以2.8F微導管超選腫瘤供血動脈后給予化療藥物(吡柔比星40～60 mg)與碘油乳劑及顆粒型栓塞劑適量。根據(jù)血供多少決定碘油的用量，其總體用量不超過20 ml。顆粒型栓塞劑采用明膠海綿或PVA顆粒。

1.2.2 RFA TACE術(shù)后2～3周，待患者栓塞后綜合征充分緩解，復查各項化驗指標無RFA禁忌時及時進行。均采用經(jīng)皮經(jīng)肝途徑，于局麻+靜脈基礎麻醉下完成。RFA系統(tǒng)采用美國RITA公司生產(chǎn)的1500X型射頻發(fā)生儀，最大輸出功率150 W。射頻針為StarBurst可張開式多極RFA集束針，集束針群由9根電極組成。根據(jù)病灶位置選擇RFA影像引導方式，其中26例采用B超結(jié)合CT定位，2例采用B超結(jié)合X線透視定位(采用美國GE公司angio-4100血管造影機)，2例采用單純CT定位。RFA術(shù)后給予心電監(jiān)護12小時，同時給予保肝、抗炎、對癥、支持治療。

1.2.3 后續(xù)治療及隨訪TACE與RFA聯(lián)合治療術(shù)后第1個月行腹部CT增強掃描，此后每月行彩色多普勒超聲復查及生化全項(肝腎功能)、血常規(guī)、腫瘤標記物(甲胎蛋白)檢查，每3個月行腹部CT增強掃描。對于隨診期間影像學檢查提示病灶有殘存征象，或出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者繼續(xù)TACE與RFA治療。隨訪終點設為患者死亡或2014年1月31日。隨訪結(jié)束之前行CT或MRI增強掃描，血生化全項，血常規(guī)，腫瘤標記物檢查。于隨訪終點時間對生存患者行KPS評分，Child-Pugh評分評價患者一般狀態(tài)及肝功情況。

1.2.4 療效判定總體療效判定參考歐洲肝病協(xié)會推薦標準［9］。以患者開始聯(lián)合治療前影像資料為起始點，以隨訪結(jié)束時影像資料為終點進行比較。隨訪結(jié)束時影像學檢查提示初治病灶未見腫瘤性強化表現(xiàn)為原發(fā)病灶滅活，肝內(nèi)未見任何腫瘤性強化表現(xiàn)為完全緩解(complete remission，CR)，腫瘤性強化范圍減?。?0%為部分緩解(partial remission，PR)，腫瘤性強化范圍＞起始25%或肝內(nèi)存在新發(fā)病灶為疾病進展(progression of disease，PD)，PR和PD之間為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)。

1.2.5 統(tǒng)計學分析采用SPSS14.0軟件，以配對t檢驗比較治療起始及隨訪結(jié)束時Child-Pugh評分以及KPS評分的變化。Kaplan-Meier法進行生存分析。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

經(jīng)TACE與RFA聯(lián)合治療，初始病灶完全滅活23例(76.7%)，未完全滅活7例(23.3%)。除初始病灶外，隨訪期內(nèi)24例(80%)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，6例(20%)未再出現(xiàn)新發(fā)病灶。對于新發(fā)病灶均給予TACE+RFA治療，于隨訪期內(nèi)TACE+RFA治療1～7次，(4.4±1.7)次。至隨訪終止，死亡13例(43.3%)，生存時間13～54個月，(30.9±13.3)月，死亡原因均為肝癌廣泛進展及其相關(guān)并發(fā)癥;生存17例(56.7%)，KPS評分90.0±14.6(50～100)，肝功能Child-Pugh A級15例(88.2%)，B級1例(5.9%)，C級1例(5.9%)，治療前和隨訪期結(jié)束時肝功能Child評分和KPS評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。以隨訪期截止時間點計算，CR 9例(30%)，PR 1例(3.3%)，PD 7例(23.3%)，死亡13例(43.3%)。全組隨訪時間13～60個月，(34.1±14.1)月。中位生存期48個月(95%CI 34～62個月)。1、3、5年生存率分別為96.7%、69.5%、33.2%(圖1)。典型病例見圖2、3。

表1 治療前后KPS評分和Child-Pugh評分的比較(x±s，n=17)

圖1 生存曲線，中位生存期48個月，1、3、5年生存率分別為96.7%、69.5%、33.2%

2.2 并發(fā)癥及術(shù)后反應

1例RFA術(shù)后第2天突然右上腹痛，頭暈，血紅蛋白較術(shù)前降低20 g/L，急診腹部CT平掃提示肝臟被膜下積液，緊急肝動脈造影，未發(fā)現(xiàn)明確活動性、動脈性出血征象，給予保肝、抗炎、止血藥物處理后病情穩(wěn)定，復查血紅蛋白未再降低，2周后出院。余29例無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。30例均有腹痛，肌內(nèi)注射止痛藥物后均于24小時內(nèi)緩解。發(fā)熱5例，最高39.5℃，給予抗炎、對癥處理，于術(shù)后1周內(nèi)體溫恢復正常。

3 討論

盡管目前肝癌篩查以及早期診斷的方法日趨成熟，但大肝癌在臨床上并不少見，在肝癌的眾多分期及預后判斷的標準中，腫瘤的大小被認為是重要的獨立影響因素。無論是作為被廣為接受的肝移植米蘭標準，還是UICC肝癌TNM分期，或是我國全國肝癌防治研究協(xié)會肝癌CS分期標準，對腫瘤直徑5 cm均有重要的描述及臨床意義。對于直徑＞5 cm的肝癌，可供選擇的治療手段因人而異，TACE和RFA聯(lián)合治療HCC成為近期研究熱點。Peng等［10］以TACE聯(lián)合RFA治療HCC獲得的1、3、5年生存率分別為94%、69%、46%。Cheng等［11］報道為82%、47%、36%，Yang等［12］為83%、55%、31%，本研究為96.7%、69.5%、33.2%。本組30例原發(fā)病灶均＞5 cm，治療過程中存在病灶新發(fā)，但經(jīng)過聯(lián)合治療仍得到令人滿意的結(jié)果。

對于TACE、RFA聯(lián)合治療，在療效判定上，考慮到原發(fā)性肝癌可在肝內(nèi)不同部位反復發(fā)生，對于任何HCC，即使在初始治療后達到CR，也可能在治療隨訪期內(nèi)多次、多部位出現(xiàn)新發(fā)病灶，并接受重復治療。若以WHO改良實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)判斷療效，則可能出現(xiàn)從CR到PD再到CR再PD的反復循環(huán)過程，這樣會造成療效判定上的混亂。因此本研究中，我們忽略中間過程，僅以治療起始和隨訪終點為統(tǒng)計時間點，以歐洲肝病研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)標準進行療效判定。同時比較在治療起點和終點的患者肝功能Child-Pugh評分、KPS身體功能狀態(tài)評分。這樣能夠簡單而有效地判定RFA、TACE聯(lián)合治療的效果。同樣，因為HCC具有多中心起源及肝內(nèi)反復發(fā)生的特點，本研究不設無瘤生存期(tumor-free survival，DFS)指標，只將總生存期(overall survival，OS)作為研究對象。

本研究中，直徑＞5 cm的大肝癌經(jīng)1次或多次聯(lián)合治療后初始病灶得到完全滅活的達到23例(76.7%)，其中一例肝內(nèi)病灶直徑17 cm(圖3)，經(jīng)過2次TACE、RFA治療，病灶完全滅活，并經(jīng)24個月隨訪未再出現(xiàn)新發(fā)病灶而達到CR。另一例大肝癌直徑13 cm(圖2)，位于肝門區(qū)，首次就診時已經(jīng)出現(xiàn)梗阻性黃疸，肝功Child B級，經(jīng)2次TACE、RFA治療，原發(fā)病灶完全滅活，肝功恢復到A級，但由于隨診期間出現(xiàn)肝內(nèi)其他部位新生病灶，最終歸類于病變PD，經(jīng)繼續(xù)介入微創(chuàng)治療，患者已經(jīng)生存36個月，目前處于帶瘤生存狀態(tài)，生活質(zhì)量滿意。本組9例在隨訪期結(jié)束時達到CR，其中6例在原發(fā)病灶得到完全滅活后，未再出現(xiàn)新生病灶，另外3例在隨訪期內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，經(jīng)多次聯(lián)合治療最終達到CR。

圖2 男，42歲，治療前CT示肝內(nèi)巨大占位，腫塊直徑13 cm(A);動脈造影可見肝內(nèi)腫瘤血供豐富(B); TACE治療后腫塊血供未顯影(C);行末次TACE、RFA治療時肝內(nèi)腫塊體積已明顯縮小(D);隨訪3年增強CT提示初治病變完全滅活(E);但肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，提示疾病PD(F)圖3女，46歲，治療前CT提示肝內(nèi)巨大占位，腫瘤直徑17 cm(A);TACE治療后腫瘤血供未顯示(B)，經(jīng)2次TACE、RFA治療后2年，CT提示病灶完全滅活(C)，肝內(nèi)未出現(xiàn)新發(fā)病灶，疾病CR

本研究進一步證實RFA聯(lián)合TACE安全有效，可以控制肝內(nèi)病變的進展，改善大肝癌患者的生活質(zhì)量，生存期數(shù)據(jù)滿意。對于直徑＞5 cm的原發(fā)性肝癌，TACE聯(lián)合RFA是有效的治療手段之一。

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Transarterial Chemoembolization Combined with Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma Bigger Than 5 cm

WangJian，SongLi，TongXiaoqiang，etal.
DepartmentofInterventionalRadiologyandVascularSurgery，PekingUniversityFirst Hospital，Beijing100034，China

:SongLi，E-mail:vanjian0987@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of radiofrequency ablation(RFA)combined with transarterial chemoembolization(TACE)for hepatocellular carcinoma(HCC)bigger than 5 cm.MethodsFrom January 2007 to January 2014，thirty HCC patient with lesion diameter bigger than 5 cm were enrolled in this study.The age ranged 34-83 years old(mean，58.4± 12.7 years old).The tumor size was 5-17 cm(mean，7.0±2.6 cm).The liver function was assessed by the Child-Pugh scores，with A in 19 cases and B in 11 cases.And clinical status of each patient was evaluated by the Karnofsky performance status(KPS) scores showing 70-100 points(mean，88.6±10.3 points).For all the lesions，RFA was given at appropriate time after TACE.If residual lesions or recurrent lesions were found during follow-up period，TACE+RFA was given repeatedly when possible.The KPS scores and Child-Pugh scores were evaluated by the end of the follow up.The estimated overall survival and medians for survival time was analyzed statistically.ResultsAmong the 30 initial lesions，complete ablation was achieved in 23 cases(76.7%)and partial ablation in 7(23.3%).During the follow-up period，new lesions developed in 24 patients(80%)and no reemergence oflesions in 6 patients(20%).Among the whole group，complete remission(CR)was obtained in 9 cases(30%)，partial remission(PR)1 case (3.3%)，progression of disease(PD)in 7 cases(23.3%)，and death in 13 cases(43.3%).The follow-up time was 13-60months(mean，34.1±14.1 months).The estimated median survival time was 48 months(95%CI:34-62 months).The 1-，3-and 5-year survival rates for whole group were 96.7%，69.5%，and 33.2%，respectively.Conclusions For patients with HCC bigger than 5 cm，RFA+TACE can effectively control the local lesion.The estimated overall survival is excellent.

Liver;Hepatocellular carcinoma;Radiofrequency ablation;Transarterial chemoembolization

R735.7

A

:1009-6604(2015)10-0878-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.10.005

2015-03-12)

(

2015-07-23)

(責任編輯:王惠群)

北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心臨床青年人才培育項目(201301018)

＊＊通訊作者，E-mail:vanjian0987@sina.com