胡國(guó)強(qiáng) 向陽(yáng) 方軍 楊力 冷芳 葉長(zhǎng)根 葉家潤(rùn)

社會(huì)生活節(jié)奏越來(lái)越快，人民生活水平不斷提高，近10年來(lái)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率在逐年上升且呈現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)，以40~49歲人群高發(fā)，成人患病率約15%~25%，NAFLD已成為慢性肝病愈來(lái)愈重要的病因，嚴(yán)重危害公眾健康[1]。NAFLD常與2型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥密切相關(guān)，是以代謝紊亂為中心（胰島素抵抗）的臨床病理綜合征[2]，幾乎80%以上患者都存在胰島素抵抗（IR）[3]，其確切的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，其中IR及其代謝紊亂在NAFLD的發(fā)生過(guò)程中起重要作用[4]。由于NAFLD與IR密切相關(guān)，本研究采用吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病患者，從不同途徑改善胰島抵抗，并評(píng)估其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月-2014年6月在本院消化內(nèi)科就診并被診斷為非酒精性脂肪肝（除外肝硬化期）70例患者，按隨機(jī)雙盲法分為治療組（吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍組，35例）和對(duì)照組（安慰劑，35例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，或2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。NAFLD主要診斷依據(jù)需符合以下3項(xiàng)條件：（1）無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（3）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于肝組織學(xué)診斷難以獲得，本研究診斷依據(jù)肝臟彩超及肝臟CT值/脾臟CT值（0.75~0.95為輕度脂肪肝；0.50~0.75為中度脂肪肝；<0.50為重度脂肪肝）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）酒精性脂肪肝；（2）各種病毒性肝炎；（3）脂肪性肝硬化失代償期；（4）藥物性肝炎；（5）遺傳性代謝性肝病；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）未成年人及>75歲老人；（8）多臟器功能障礙者（尤其出現(xiàn)心、腦、腎功能障礙）；（9）不同意進(jìn)入該臨床研究者；（10）不能按方案隨訪者；（11）曾經(jīng)在多家醫(yī)院診療，效果不佳、不能接受糖尿病教育及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)者；（12）HOMA-IR<1.32者。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者計(jì) 算 HOMA-IR 值（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）， 且HOMA-IR>1.32者入選，入選前1周停用任何藥物。治療組35例，男20例，女15例，年齡27~60歲，平均（43.5±15.4）歲，體重指數(shù)（BMI）（26.6±2.6）kg/m2；對(duì)照組35例，男23例，女12例，年齡30~71歲，平均（45.5±16.7）歲，BMI（26.4±2.3）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均進(jìn)行以下基礎(chǔ)治療：（1）飲食教育及指導(dǎo)（嚴(yán)格按照糖尿病飲食），統(tǒng)一按照本院營(yíng)養(yǎng)科根據(jù)患者個(gè)體特點(diǎn)制定的飲食計(jì)劃，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，限制膽固醇、飽和脂肪、糖類及乙醇的攝入，日熱卡攝入限制在35 kCal/kg左右。（2）運(yùn)動(dòng)治療（有氧運(yùn)動(dòng)），自由選擇慢跑步、打羽毛球、競(jìng)走、韻律操或健身館健身運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等運(yùn)動(dòng)，以心率增加50%或不超過(guò)150次/min為限，單次運(yùn)動(dòng)時(shí)間40~60 min為宜，每周運(yùn)動(dòng)不得少于3次，最好3~5次。（3）由于所有入選病例均具有肝功能異常，從倫理上必須給予一定的護(hù)肝、降酶治療，為了具有可比性、排除護(hù)肝藥物偏差，采用共同護(hù)肝降酶藥物（天晴甘平100 mg，3次/d）。在以上共同治療方案的基礎(chǔ)上治療組服用吡格列酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），15 mg，1次/d，口服6個(gè)月及二甲雙胍（格華止）（中美上海施貴寶制藥有限公司），500 mg，1次/d，口服6個(gè)月。對(duì)照組口服安慰劑2片，1次/d，口服6個(gè)月，所有藥物分發(fā)由藥師根據(jù)分組方案執(zhí)行，均在早餐前口服。（4）隨訪（科研小組專人負(fù)責(zé)）：所有患者每周隨訪1~2次，督促飲食、運(yùn)動(dòng)及口服藥物的執(zhí)行，每月復(fù)查肝功能、血糖、血脂、監(jiān)測(cè)體重等項(xiàng)目；第3個(gè)月及第6個(gè)月除全面復(fù)查上述相關(guān)指標(biāo)外，還要復(fù)查肝臟CT或B超及胰島素，這些指標(biāo)用于統(tǒng)計(jì)對(duì)照分析。（5）其他情況醫(yī)囑：建議所有患者運(yùn)動(dòng)均在餐后且有家人或朋友陪同進(jìn)行，對(duì)于年齡較大（年齡>60歲）的患者，運(yùn)動(dòng)量適當(dāng)減少，以心率增加30%左右為宜，體重減輕速度不宜超過(guò)2.5 kg/月，避免不必要的相關(guān)并發(fā)癥。

1.3 療效評(píng)價(jià) 顯效：癥狀、體征消失，B超檢查無(wú)脂肪肝表現(xiàn)，CT檢查肝臟密度恢復(fù)正常，肝臟CT值等于或高于脾臟；生化檢查ALT、GGT、TG均恢復(fù)正常或轉(zhuǎn)氨酶1.5 UN以下。有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，CT檢查肝臟密度有所增高，但CT值仍低于脾臟5~10 HU；ALT、GGT、TG下降治療前的2/3或轉(zhuǎn)氨酶在2 UN以下。無(wú)效：癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)，CT檢查肝臟密度增高，但CT值仍低于脾臟10 HU以上，ALT、GGT、TG下降未超過(guò)治療前的2/3或轉(zhuǎn)氨酶3~5 UN，記錄用藥期間患者發(fā)生的任何不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療3個(gè)月時(shí)，與治療前比較兩組ALT、GGT、TG均有下降，胰島素抵抗程度亦較治療前下降，治療組下降更為顯著，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療6個(gè)月時(shí)，除GGT、BMI兩指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余指標(biāo)包括ALT、TG、肝臟CT/脾臟CT值、HOMA-IR，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間，兩組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，見表1。

表1 兩組治療前后各觀察指標(biāo)比較（x-±s）

3 討論

NAFLD是隱源性肝硬化的常見原因[8]。范建高[9]調(diào)查脂肪肝的病因中與代謝綜合征相關(guān)的NAFLD占78.1%；Donatl等[10]發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中30%有NAFLD；張建華等[11]調(diào)查1302人群，NAFLD發(fā)病率約11.03%；趙麗琴等[12]分析130例NAFLD患者臨床表現(xiàn)，提示NAFLD明顯與體重指數(shù)、腰圍、血壓、FPG、TG、ALT等水平相關(guān)。這些研究均提示NAFLD的發(fā)病率在上升，其發(fā)病與2型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥密切相關(guān)，需要引起足夠重視。目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但普遍接受Day等[13]提出的“二次打擊學(xué)說(shuō)”，第一次打擊主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等伴隨的胰島素抵抗，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量沉積；IR及其代謝紊亂在NAFLD的發(fā)生過(guò)程中起重要作用，胰島素抵抗時(shí)，由于胰島素對(duì)脂肪分解的抑制作用減弱，產(chǎn)生大量的FFA，脂肪組織的分解大于合成，儲(chǔ)脂能力下降而造成脂肪在肝臟的異位沉積，使肝臟承受二次打擊（脂質(zhì)過(guò)量沉積的肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，肝星狀細(xì)胞的激活，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞的炎癥壞死和纖維化），易于發(fā)生更嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷。CYP2E1是氧化酶系中最重要的氧化酶，高表達(dá)后降低抗氧化系統(tǒng)的保護(hù)作用，損傷肝細(xì)胞，參與NAFLD的形成[14-15]。吡格列酮為過(guò)氧化物酶增殖體的受體（PPARy）的激動(dòng)劑，調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，即通過(guò)提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平、脂肪代謝的調(diào)節(jié)。二甲雙胍為一線降糖藥物，通過(guò)多種機(jī)制達(dá)到抑制肝臟葡萄糖輸出、抑制腸道葡萄糖吸收、促進(jìn)骨骼肌攝取葡萄糖進(jìn)行氧化分解；通過(guò)增加糖代謝，減少糖吸收而達(dá)到減輕體重目的。

本研究結(jié)果顯示，所有患者在給予嚴(yán)格飲食、運(yùn)動(dòng)等基本治療后，3個(gè)月后所有觀察指標(biāo)（ALT、GGT、TG、BMI、 肝 臟 CT/脾 臟 CT值、HOMA-IR）均能得到改善，提示有效的糖尿病飲食教育、運(yùn)動(dòng)治療及監(jiān)管在NAFLD治療中顯得與單純糖尿病患者的治療同樣重要[16-18]。但是進(jìn)一步分析第6個(gè)月的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管6個(gè)月后，兩組所有觀察指標(biāo)（ALT、GGT、TG、BMI、 肝 臟 CT/脾 臟 CT值、HOMA-IR）均能得到進(jìn)一步改善，但是吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療6個(gè)月后，NAFLD患者的糖脂代謝、肝功能等（ALT、TG、肝臟CT/脾臟CT值、HOMA-IR）指標(biāo)，同對(duì)照組相比較，療效更明顯，按照預(yù)定療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且復(fù)查B超脂肪肝消失率達(dá)30%，提示NAFLD患者除給予飲食、運(yùn)動(dòng)、有效的監(jiān)管與隨訪等基礎(chǔ)治療外，給予吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療，效果更佳；由于本研究觀察時(shí)間為6個(gè)月，1年后的遠(yuǎn)期療效，兩組還有無(wú)差異值得進(jìn)一步研究。

國(guó)內(nèi)外研究[13，19-22]證實(shí)，胰島素增敏劑可有效的改善NAFLD的脂肪肝程度、肝功能及肝臟組織病理學(xué)，二甲雙胍及吡格列酮治療NAFLD有效可能與其對(duì)CYP2E1調(diào)節(jié)有關(guān)。Sanyal等[23]吡格列酮聯(lián)合維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎患者，發(fā)現(xiàn)肝組織脂肪變、氣球變和Mallory小體均有明顯改善。胰島素增敏劑是從分子水平改善胰島素功能，其療效具有時(shí)間依賴性。吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍組用藥期間，個(gè)別患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、納差、乏力及一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，但無(wú)一例患者因此退出實(shí)驗(yàn)，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，副反應(yīng)緩解，另外藥物其他遠(yuǎn)期副作用還需要進(jìn)一步觀察，提示NAFLD患者服用吡格列酮及二甲雙胍安全、有效，值得臨床推廣應(yīng)用。由于本研究入選的NAFLD患者HOMA-IR均>1.32，即血液中均有一定的胰島素水平，患者胰島具有分泌胰島素功能，吡格列酮才能發(fā)揮作用，對(duì)于血漿胰島素水平很低的NAFLD患者可能無(wú)效，故不建議NAFLD合并成人遲發(fā)型自身免疫性糖尿病（LADA）患者使用吡格列酮。

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