李艷紅 黎艷 李莉 代丹嬌

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見慢性并發(fā)癥之一，可最終發(fā)展為腎衰竭，是心血管事件及導致死亡的最常見原因之一，因此必須嚴格控制高血糖從而延遲糖尿病腎臟損害的發(fā)生發(fā)展[1]。糖尿病腎病的發(fā)病機制一直是糖尿病研究熱點，已有研究表明，炎性介質(zhì)參與是促進糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。本文通過觀察吡格列酮干預對早期糖尿病腎病患者的微量白蛋白尿及炎性因子等指標變化的影響，探討吡格列酮對早期糖尿病腎病的治療效果及可能機制，現(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年12月本院收治的2型糖尿病患者92例作為研究對象，所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標準[2]。排除糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病并發(fā)的各種慢性炎癥、急性感染、嚴重心肝腦腎疾病、周圍血管疾病、外傷、腫瘤、妊娠、長期服用糖皮質(zhì)激素或最近曾大劑量使用激素患者及其他內(nèi)分泌疾病。所選患者均為UAER在20~200 μg/min的糖尿病腎?、笃冢ㄔ缙谔悄虿∧I?。┗颊撸捎秒S機數(shù)字表法將其分為兩組，其中52例為對照組，40例為治療組，年齡39~73歲，病程5~18年，兩組治療前年齡、性別、病程、BMI、血壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組及治療組均予以低鹽、低脂、低蛋白、優(yōu)質(zhì)蛋白的糖尿病飲食，糖尿病健康教育及保持原有口服降糖藥或應用胰島素降糖治療，定期隨訪，密切監(jiān)測血壓、血糖，穩(wěn)定1周后，對照組維持治療，治療組在對照組的基礎上應用吡格列酮片（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，30 mg/片）30 mg口服，1次/d，各組均觀察12周。血糖控制目標為FBG 4.5~6.5 mmol/L，2 h BG 5.0~10.0 mmol/L。

1.3 觀察指標 每位病例于治療前和治療12周后分別檢測血壓、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h BG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝腎功能、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、超敏C反應蛋白（hs-CRP），并計算胰島素敏感指數(shù)（ISI）=-In（FBG×FINS）。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組治療前各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組治療后FBG、2 h BG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP均較治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組治療后Cr、ALT與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余指標均優(yōu)于治療前且優(yōu)于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

糖尿病腎?。―N）已成為終末期腎臟病的重要原因和糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究表明2型糖尿病患者的死亡率與早期微量蛋白尿的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，預防和早期干預減少尿白蛋白的排泄可延緩糖尿病腎病的進展，降低糖尿病患者的死亡率。近年來有研究表明炎癥介質(zhì)在DN的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要，DN被認為是一種炎癥性疾病[3]。文獻[4]表明，早期糖尿病腎病患者血清TNF-α等炎癥因子增加與蛋白尿的程度相關(guān)。DN患者炎性因子增高的可能機制：（1）高血糖狀態(tài)下，胰島細胞分泌IL-6增加；IL-6參與機體的炎癥反應和能量代謝。（2）慢性炎性反應可能是胰島素抵抗的啟動因子[5]。各種刺激如營養(yǎng)過剩等導致IL-6、TNF-α等分泌增加，作用于肝臟導致CRP增加；TNF-α濃度與胰島素敏感性指數(shù)（ISI）呈負相關(guān)[6]；TNF-α在胰島素抵抗中起重要作用。

表2 各組一般資料及治療前后各項指標的比較（x-±s）

續(xù)表2

超敏C反應蛋白（hs-CRP）是機體受到損傷或出現(xiàn)各種急慢性炎癥反應時肝臟合成的一種敏感性高、特異性低的急性期反應蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的hs-CRP濃度明顯高于正常對照組，且糖尿病患者的hs-CRP濃度升高與有無糖尿病腎病無關(guān)，但與糖尿病患者的尿白蛋白排泄率呈正相關(guān)[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血清hs-CRP濃度較正常值顯著升高，治療后治療組hs-CRP濃度較對照組患者下降，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。由此推測hs-CRP參與與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的可能機制為炎癥反應引起B(yǎng)細胞氧化應激，從而造成胰島素水平降低或胰島素抵抗的高血糖狀態(tài)，進而直接損傷腎小球內(nèi)皮細胞，參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。慢性炎癥的長期刺激引起CRP合成增加，致使血液凝固、纖溶系統(tǒng)活性異常，從而造成血管細胞相關(guān)因子的產(chǎn)生進一步引起腎臟損傷。

胱抑素C（CysC）是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在有核細胞中恒速合成并釋放入血，血循環(huán)中的CysC可自由通過腎小球濾過膜并被腎臟清除，是反映內(nèi)源性腎小球濾過率（GFR）的理想內(nèi)源性物質(zhì)[9]。有研究顯示，血清中CysC濃度可反映腎功能的損害程度，在評價早期腎功能改變中，其敏感性及特異性均較高[10]。同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸和半胱氨酸的代謝中間產(chǎn)物，是一種含硫非必需氨基酸，在人體含量較少，有研究表明甲硫氨酸代謝紊亂可引起高Hcy血癥，生成大量氧自由基造成腎小球內(nèi)皮細胞及基底膜破壞，促進腎小球血管內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓形成，致使腎小球濾過率升高引起蛋白尿[11]。有研究證實高Hcy血癥是DN及心腦血管疾病的獨立危險因素，是參與糖尿病代謝異常及微血管并發(fā)癥的重要因素[12-13]。本研究中DN患者血清Hcy濃度較正常值顯著升高，治療后治療組較對照組患者血清Hcy水平下降，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示血清Hcy水平與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，吡格列酮對DN的發(fā)生發(fā)展具有保護作用。

吡格列酮屬于噻唑烷二酮衍生物，其作用主要是選擇性激活核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPAR-γ），該藥已被證實通過發(fā)揮多重機制如調(diào)節(jié)糖脂代謝中的一些基因表達水平以增加外周組織對胰島素的敏感性、減少胰島素抵抗、降低血糖、提高葡萄糖耐量、肝糖代謝、脂質(zhì)代謝、內(nèi)皮保護功能、抗動脈粥樣硬化形成、抗炎癥介質(zhì)、纖維蛋白溶解、減少尿蛋白及增強免疫功能等從而達到治療效果作用[14-16]。目前主要應用于糖尿病的治療。本研究表明，早期糖尿病腎病患者使用吡格列酮干預12周后，血糖、血脂、血清高胰島素水平、hs-CRP、CysC、Hcy、24 h尿微量白蛋白的排泄率等均較治療前下降且低于對照組治療后，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組治療后Cr、ALT均正常且與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明吡格列酮可通過增加胰島素敏感性、降糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕炎癥反應、降低24 h尿微量白蛋白排泄、改善β細胞應激、抑制腎小球系膜細胞增殖等作用從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，并且對肝腎功能無損害，其具體作用機制尚需進一步研究。

[1] Barbosa J M，Steffes M W，Sutherland D，et al.Effect of glycemic control on early diabetic renal lesions：a 5-year randomized controlled clinical trail of insulin-dependent diabetic kidney transplant recipients[J].JAMA，1994，272：600-606.

[2]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：341-342.

[3] Mora C，Navarro J F.The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal disease in diabetes[J].Curr Diab Rep，2005，5（6）：399-401.

[4] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T，et al.Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）：10-17.

[5] Pickup J C，Crook M A.Is type Ⅱ diabetes mellitus a disease of the innate immune system？[J].Diabetologia，1998，41（10）：1241-1248.

[6] Kern P A，Ranganathan S，Li C，et al.Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in obesity and insulin resistance[J].Am J Physiol Endocrinol M etab，2001，280（5）：E745-E751.

[7]鄒曉清，粟文堂.血液超敏C反應蛋白和白細胞介素-6與2型糖尿病腎病的關(guān)系[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2010，5（1）：131-132.

[8]李文平，趙群，趙海燕.血清CysC、RBP、Hcy和hs-CRP聯(lián)合檢測在糖尿病腎病診斷中的應用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（23）：43-45.

[9] Filler G，Bkenkamp A，Hormann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR-history，indications，and future research[J].Clin Biochem，2005，38（1）：1-8.

[10]朱槿宏，元淑巧，于海濤，等.胱抑素C在腎功能評價中的臨床意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011，21（6）：1569-1570.

[11] Hucks D，Thuraisingham R C，Raftery M J，et al.Homocystcine induced impairment of nitric oxide-dependent vasorelaxation is reversible by the superoxide dismutase mimetic TEMPOL[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（8）：1999-2005.

[12]何俊，張曉清，王文娟，等.終末期腎病患者血漿同型半胱氨酸及其他氨基硫醇物濃度變化[J].中華醫(yī)學檢驗雜志，2009，32（3）：296-299.

[13]趙迎春.血漿同型半胱氨酸與冠心病的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥導報，2010，7（14）：28-29.

[14] Fidan E，Onder E H，Yilmaz M，et al.The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2011，48（4）：297-302.

[15] Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios A I，et al.Pioglitazone：a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（10）：1457-1461.

[16]周宇，張慶梅，薛萌.吡格列酮對原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響[J].黑龍江醫(yī)學，2011，3（35）：165-167.