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        屠呦呦,非常諾獎之路

        2015-04-29 00:00:00李靜濤朱東君曹磊劉仲華
        環(huán)球人物 2015年27期

        2015年10月6日,屠呦呦在北京的家中。

        諾貝爾獎像神話里的魔法杖,所指之處,冷板凳變成燙手熱,小眾的科學家轉(zhuǎn)眼街知巷聞。

        屠呦呦的生活被突如其來的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎改變了。8年前,《環(huán)球人物》記者與她相識時,她的家是京城一隅平靜的書齋,幾無訪客,偶爾登門的記者得從“什么是青蒿素”這種掃盲級問題開始采訪。當時的屠呦呦有充裕的時間耐心講述,攀高俯低打開一格格的抽屜,拿出一沓沓的資料佐證。

        10月5日獲得諾獎后,屠呦呦的家里日日貴客盈門。蜂擁而來的中外記者在樓梯口一邊等候一邊高談闊論青蒿素的發(fā)現(xiàn)史。訪客們個個喜氣洋洋,85歲的屠呦呦反倒表情嚴肅,言簡意賅。她的先生李廷釗代行話務(wù)員和接待員之責,不斷向來客解釋:“實在太累了,實在沒時間……抱歉,請回吧。”

        這熱鬧來得太急太歡,以至于大家都沒留意到一個細節(jié)——諾貝爾獎評委會還找不到屠呦呦。當屠呦呦從電視上知道自己得獎時,在瑞典斯德哥爾摩,評委會的新聞官見到《環(huán)球人物》記者,立即拜托道:“你能幫我們找到屠教授的聯(lián)系電話嗎?”第二天上午,評委會常務(wù)秘書終于打通了屠家的電話,親口告訴她授獎決定,并邀請她12月赴瑞典參加頒獎儀式。

        從往日的寂靜到今日的喜慶,中國人的諾貝爾科學獎情結(jié)終于找到了宣泄的出口。然而科學本身應(yīng)是寂靜的,一場場“寂靜的革命”推動了人類社會的持續(xù)進步。更何況屠呦呦走的是一條比其他科學家更寂靜的路。40多年前,她在“文革”中埋首實驗室;40多年來,“出國熱”“博士熱”“院士熱”“SCI熱”(美國《科學引文索引》的縮寫,是科技文獻檢索系統(tǒng),其收入量是中國科學界重要的評定依據(jù))里都沒有她。青蒿素是一份來自特殊年代的禮物,循著特殊的路徑,把屠呦呦帶入諾貝爾獎的殿堂。

        軍工項目中的年輕人

        1965年,在發(fā)動針對越共的“特種戰(zhàn)爭”4年后,美國終于坐不住了,開始直接派美軍前往越南參戰(zhàn)。在越南的熱帶叢林中,交戰(zhàn)雙方飽受瘧疾折磨,裝備落后的越共軍隊更是苦不堪言。北京大學醫(yī)學部醫(yī)學史專家張大慶告訴《環(huán)球人物》記者:“當時越南共產(chǎn)黨向中國求援,希望中國幫助他們研制抗瘧藥物。為了支援越南,也為了消除中國南方存在的瘧疾疫情,毛澤東和周恩來親自指示,以軍工項目的名義緊急啟動抗瘧新藥的研發(fā)。這意味著,研制新型抗瘧藥不再是單純的科研工作,更是一項政治任務(wù)?!?967年5月23日,國家科委和解放軍總后勤部等部門召開了“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”,制定了研究計劃?!盀榱吮C埽鸵浴?23’作為任務(wù)的代名詞。”

        一年多過去了,“523”任務(wù)進展并不順利?!搬t(yī)學研究作為高端的科學研究,需要專業(yè)的精英人才。但是在‘文革’期間,許多醫(yī)藥領(lǐng)域的專家都被打倒了,正蹲在牛棚里?!睆埓髴c說。在這種情況下,“523”任務(wù)四處尋找年輕的研究人員加入。

        1969年初,“523”任務(wù)的負責人來到中醫(yī)研究院(現(xiàn)中醫(yī)科學院),希望能得到科研支持,39歲的屠呦呦也參加了會談。中醫(yī)研究院在接受任務(wù)后,很快成立了課題組?!巴肋线袭敃r很年輕,在單位屬于第二代科研人員,但科研能力受到廣泛認可?!迸c屠呦呦共事多年的中醫(yī)科學院首席研究員姜廷良告訴《環(huán)球人物》記者。

        但正式進入軍工項目“523”任務(wù)之前,屠呦呦遇到了些許波折。政審時,有人提出屠呦呦親戚中有海外關(guān)系,不能參與機密項目。好在屠呦呦大學畢業(yè)后不久就在防治血吸蟲病的研究上取得成果,還曾被評為“社會主義建設(shè)積極分子”,于是負責的領(lǐng)導(dǎo)以此為證,批準屠呦呦加入了項目,還擔任了課題組組長?!坝腥私型老壬裏o科學家’,調(diào)侃她沒有國外留學經(jīng)歷。在那個時代,她要真留過學的話,也就進不了這個項目了?!睆埓髴c說。

        上世紀五六十年代,引起瘧疾的瘧原蟲已經(jīng)對原有的藥物產(chǎn)生了抗藥性,導(dǎo)致原有藥物效果不佳,因此屠呦呦的主要任務(wù)是尋找新藥。姜廷良對《環(huán)球人物》記者說:“接受任務(wù)后,屠呦呦整理歷代醫(yī)藥書籍,請教老中醫(yī)專家,還仔細查閱了各地群眾的獻方。在此基礎(chǔ)上她精編了包含640個方藥的《抗瘧方藥集》。”后來,屠呦呦被派往海南瘧區(qū)工作了一段時間。在瘧區(qū)的臨床試驗中,她發(fā)現(xiàn)研究人員之前關(guān)注的胡椒并不能根治瘧疾。

        古籍中的靈感

        這時,屠呦呦開始整理先前的研究思路:歷代醫(yī)學典籍中經(jīng)常提到青蒿能有效治療瘧疾,為什么在試驗中效果不佳?“從1969年1月開始,我們的研發(fā)工作經(jīng)歷了380多次試驗、190多個樣品。其實我們很早就注意到了青蒿提取物的作用,但后續(xù)的實驗結(jié)果顯示,青蒿提取物對鼠瘧原蟲的抑制率只有12%到40%。我們分析,抑制率上不去的原因可能是提取物中的有效成分濃度太低?!蓖肋线蠈Α董h(huán)球人物》記者說。

        屠呦呦沉下心來,重新翻看一本本中醫(yī)古籍。當她讀到東晉醫(yī)藥學家葛洪所著的《肘后備急方》時,其中的一句話引起了她的注意——青蒿一握,水一升漬,絞取汁,盡服之。屠呦呦回憶道:“當時我就想,這書里說的為什么和中藥常用的煎熬法不同?原來里面用的是青蒿汁。后來順著這個思路,改在較低溫度下提取?!?/p>

        早先,屠呦呦用過乙醇等物質(zhì)做實驗,沒有成功。后來,改用乙醚冷浸法進行,效果有了明顯提升,這證明低溫提取是保證青蒿提取物效果的關(guān)鍵所在。1971年10月,在第191次試驗中,屠呦呦發(fā)現(xiàn)提取物對瘧原蟲實現(xiàn)了100%的抑制。

        在外行人看來,改用乙醚提取這微小的一步就是關(guān)鍵,似乎青蒿素的發(fā)現(xiàn)也沒有想象中難。事實遠非如此。當換了一批青蒿時,實驗效果又出現(xiàn)了反復(fù)。屠呦呦回憶:“不同品種的青蒿效果并不相同,而且只有青蒿葉子里才有青蒿素。因此只有找對了青蒿品種,選準了采收季節(jié),才能從葉子里提取出青蒿素。取得這些進展,也是經(jīng)歷了很長的研究過程?!碑敃r的科研條件非常艱苦,很多藥廠都停產(chǎn)了,提純熬制設(shè)備緊缺,屠呦呦等人只有采用土辦法,把大量青蒿葉收集起來,用乙醚泡,再回收乙醚。屠呦呦的先生李廷釗至今記得,她當時回家總是一身酒精味。

        1972年,屠呦呦在抗瘧藥研究內(nèi)部會議上報告了她的研究成果。后來,屠呦呦和她的同事們將其命名為青蒿素。著名醫(yī)學家、諾貝爾獎得主戈爾斯坦曾說,“發(fā)現(xiàn)和發(fā)明是生物醫(yī)學進步的兩條不同路徑”。青蒿素誕生,屠呦呦完成了發(fā)現(xiàn),下一步便要著手發(fā)明,也就是將青蒿素用于臨床試驗,轉(zhuǎn)化為治療瘧疾的有效藥物。

        臨床實驗首先要制備大量的青蒿素。屠呦呦買來盛水大缸當提取鍋使用,所有工作人員都要三班倒,周末也不休息。中醫(yī)科學院中藥研究所副所長朱曉新向《環(huán)球人物》記者講述了當時的情形:“由于每天要接觸大量乙醚,乙醚又會對身體多個系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。當時的實驗室防護很差,再加上通風條件不好,屠老師一天工作下來時常頭暈眼漲,還因此得了中毒性肝炎?!?/p>

        從青年時期開始,屠呦呦一直把大量時間留在實驗室里,至今仍進行科研工作。圖為她在不同時期的工作照。

        新的問題又出現(xiàn)了。在個別動物的病理切片中,提取物出現(xiàn)了疑似的毒副作用。有人認為還必須對提取物反復(fù)試驗,確保無毒后才能上臨床。屠呦呦于是要求自己試藥,并且后果自負。朱曉新說:“當時任務(wù)緊急,屠老師希望快速驗證青蒿素是否有效。再加上瘧疾是季節(jié)性疾病,錯過發(fā)病季節(jié),研究就得耽誤一年。這么做雖然也是無奈的選擇,但她的科學獻身精神是毋庸置疑的?!?/p>

        獲得領(lǐng)導(dǎo)同意后,屠呦呦和課題組的另外兩位同事一同在自己身上做起了試驗,最終三人都無大礙。今天提及此事,屠呦呦的先生李廷釗很平靜:“人家抗美援朝還志愿犧牲呢,吃藥算什么!”

        “青蒿素臨床試驗的第一種藥劑是片劑,病人服用后出現(xiàn)了不適反應(yīng),這讓屠呦呦有些失望。后來他們發(fā)現(xiàn)失敗原因是片劑分解有問題,影響了藥物的吸收,就轉(zhuǎn)而采用青蒿素原粉直接裝膠囊的形式,最終取得了滿意的效果?!苯⒘颊f。1973年,屠呦呦在評估青蒿素的衍生化合物時,發(fā)現(xiàn)了更加穩(wěn)定、有效的雙氫青蒿素。

        1977年,我國以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作小組”的名義在學術(shù)性刊物《科學通報》上首次發(fā)表了青蒿素的化學結(jié)構(gòu)。第二年,“523”任務(wù)的科研成果鑒定會最終認定:青蒿素的研制成功,“是我國科技工作者集體的榮譽,6家發(fā)明單位各有各的發(fā)明創(chuàng)造……”在這個長達數(shù)頁的結(jié)論中,只字未提發(fā)現(xiàn)者是誰。

        在那個特殊的年代,一項科研成果很少會署上個人的名字,科學家個人的努力被淹沒在巨大的集體之下。這給日后的青蒿素之爭埋下了隱患。

        從故紙堆里打撈起這個名字

        瘧病被稱為“窮人的疾病”,青蒿素被發(fā)現(xiàn)后,拯救了越南及非洲大陸數(shù)百萬瘧疾患者的生命。然而在長達幾十年的時間里,他們并不知道自己的救星是誰,屠呦呦的名字湮沒無聞。從歷史的故紙堆里打撈起這個名字的功臣之一,是北京大學生命科學學院終身講席教授饒毅。

        2011年8月22日,饒毅發(fā)表了一篇博文——《今日中國誰最該做院士》。開篇,他就為“標題是為了吸引眼球”而抱歉,真正的標題是《中藥的科學研究豐碑》。他介紹了兩位中國科學家,并說這兩位都不是院士,但他們的貢獻都值得獲諾貝爾醫(yī)學獎。其中一人,就是屠呦呦?!斑@篇文章的主旨就是希望中國重視一些在國內(nèi)做了工作,而未獲得適當承認的科學家。”饒毅說。

        早在本世紀初,饒毅就開始關(guān)注青蒿素了。他對《環(huán)球人物》記者說:“那時,我讓中國科學院自然科學史研究所的一個研究生做青蒿素的歷史,但他后來改行當記者去了。2007年我全職回國后,與北大醫(yī)學部的張大慶老師聯(lián)合指導(dǎo)研究生黎潤紅,我再次建議她研究青蒿素的歷史。”饒毅還提醒黎潤紅,國內(nèi)研究經(jīng)常把科學史變成宣傳,所以一開始就要做到只重事實,不重任何個人,要以事實理清中國科學的一個經(jīng)典。

        當時,多家曾經(jīng)參與“523”任務(wù)的科研機構(gòu)都自覺對青蒿素的發(fā)現(xiàn)、提取起到了重要作用,事實也確實如此。但青蒿素的發(fā)現(xiàn)究竟有沒有代表人物?誰是代表人物?這才是饒毅等人所關(guān)心的。

        黎潤紅對《環(huán)球人物》記者說:“在梳理過往文獻時,我發(fā)現(xiàn)多篇文獻都提到了屠呦呦的名字。”

        2009年4月21日,黎潤紅第一次敲開屠呦呦辦公室的門。長談中,屠呦呦詳細回顧了青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程,還提到一件事:“1981年WHO(世界衛(wèi)生組織)來中國開會,安排我做青蒿素化學研究的報告。會議高度認可青蒿素的貢獻。一位法國記者問,當時是為了戰(zhàn)爭,現(xiàn)在世界都用青蒿素救命,你有什么感想?我說,我很高興,作為一個醫(yī)藥科技人員,工作就是要為人類健康服務(wù)?!?/p>

        黎潤紅十分直接地向屠呦呦提到了有關(guān)國家發(fā)明獎的爭議——1979年,抗瘧新藥青蒿素獲國家二等發(fā)明獎,當時對外公布了包括中醫(yī)研究院在內(nèi)的6家主要研究單位,此后對獲獎單位和發(fā)明人的排名問題一直存有爭議。屠呦呦回應(yīng)道:“出現(xiàn)不同認識也不奇怪,但客觀事實不會是多版本的。首先要認定事實,不然只能浪費時間和精力做無謂的爭論。我們需要向前看,國家需要大力促進科學發(fā)展,實現(xiàn)科教興國??萍脊ぷ髡咭胸熑胃校?chuàng)新。”

        同時,黎潤紅走訪了北京、上海、云南、四川等地多位“523”任務(wù)的參與者,并從他們手中獲得了不少內(nèi)部資料。這些講述和資料完整地串起了青蒿素的研發(fā)歷史。2011年,黎潤紅發(fā)表了論文?!拔覀兙褪前亚噍锼匕l(fā)現(xiàn)過程中誰做了什么,做對了什么都羅列出來,至于其中誰最重要,就由大家來評判吧。”黎潤紅對《環(huán)球人物》記者說。

        在黎潤紅前期調(diào)研的基礎(chǔ)上,饒毅進行了再次梳理、提煉?!袄铦櫦t接觸了很多‘523’任務(wù)的參與者,都有筆錄,我看過筆錄,看過材料,還有他們的來信?!别堃銓Α董h(huán)球人物》記者說,他據(jù)此和黎潤紅、張大慶合作寫就了《中藥的科學研究豐碑》一文。由于饒毅一向敢言,是科學界的明星人物,此文又發(fā)表于他宣布不再參加院士評選之際,當即被廣泛傳播,屠呦呦的名字得到了一次社會化的普及。

        屠呦呦獲得諾貝爾獎后的第二天,饒毅來到屠呦呦家,向她表示祝賀。屠呦呦對他笑道:“別人都以為我們應(yīng)該很熟啊,其時我們沒有說過話,也沒見過面。”饒毅大笑著補充說:“好在通過電話?!边@是他們第一次見面。饒毅向《環(huán)球人物》記者強調(diào):“我沒有直接接觸個人,我不希望變成個人關(guān)系,這是歷史研究。我們是科學史的研究者,是根據(jù)事實、進行分析而得出結(jié)論,不是對個人進行宣傳或者推舉,不是推手?!?/p>

        饒毅認為,把屠呦呦視作“發(fā)現(xiàn)青蒿素的代表性人物”,依據(jù)有三:“一、屠呦呦提出用乙醚提取,對于發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都很關(guān)鍵;二、具體分離純化青蒿素的鐘裕容,是屠呦呦研究小組的成員;三、其他提取到青蒿素的小組是在會議上得知屠呦呦小組發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進行的,獲得純化分子也晚于鐘裕容?!?/p>

        2011年9月23日,屠呦呦在美國紐約與拉斯克獎評委、其他獲獎人員合影。

        美國瘧疾專家年年推薦她

        在《中藥的科學研究豐碑》發(fā)表的幾乎同一時間,另一篇介紹青蒿素及屠呦呦貢獻的文章——《青蒿素:源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》發(fā)表在大洋彼岸的《細胞》雜志上?!都毎肥巧镱I(lǐng)域的頂級期刊,這篇文章的影響力可想而知。文章的作者是美國國家科學院院士路易斯·米勒和美國國家衛(wèi)生研究院資深研究員蘇新專。也正是這兩位,將屠呦呦推向了榮譽的巔峰。

        諾貝爾獎評選的第一步是推薦候選人,推薦者包括諾貝爾獎得主、諾貝爾獎評委會委員和一些有資格的教授等?!叭绻麤]有被推薦,自然不可能獲獎?!碧K新專對《環(huán)球人物》記者說,“米勒就是推薦人之一,從2010年起,他所推薦的候選人年年都是屠呦呦?!泵桌沼捎谏碓跉W洲,所有接受采訪的事宜都交給了蘇新專處理。

        “米勒對瘧疾的研究是全心全意的,幾乎對所有與瘧疾相關(guān)的東西都感興趣。21世紀初,青蒿素類藥物開始在國際市場上大量投放。米勒認為,青蒿素的發(fā)現(xiàn)非常重要,救了很多人的命?!碧K新專說,“一次,我們在吃飯時聊天,說青蒿素的發(fā)現(xiàn)可以得諾貝爾獎,但又不知道該推薦誰。米勒對我說,你懂中文,幫我查一查,問一問?!?/p>

        蘇新專與“523”任務(wù)參與者之一、廣州中醫(yī)藥大學教授李國橋相識多年?!拔抑苯雍屠顕鴺蚵?lián)系,他寄給我一些資料,我也進行了一些搜索。我看到1996年香港的‘求是獎’獎勵了屠呦呦等10位為青蒿素的發(fā)現(xiàn)做出貢獻的科學家,另外還有包括牛津大學學者在內(nèi)的一些人也在文章中提到了她。知道了屠呦呦這個人后,我就直接打電話給她單位,聯(lián)系上了她的助手。助手寄來了一些材料,包括屠呦呦的簡歷、‘523’任務(wù)的會議記錄、屠呦呦的發(fā)言稿以及相關(guān)證書等?!?/p>

        2011年,蘇新專在北京見到了屠呦呦和其他幾位“523”任務(wù)的參與者?!澳谴瓮肋线辖o我的感覺是一個蠻好的老太太,蠻熱情,對瘧疾研究也很有興趣。她那幾年在關(guān)注抗藥性問題,她一直說,青蒿素是好藥,但不能濫用,有一些商家希望把青蒿素做成預(yù)防藥,她對此并不支持?!闭劦阶约旱呢暙I時,屠呦呦說得并不多,她給了蘇新專一本書——《青蒿及青蒿素類藥物》?!八f,我要說的東西都在那本書上。那本書的開篇部分簡要提到了她的研發(fā)經(jīng)歷,內(nèi)容和我收集到的資料差不多。李國橋也和我說過好幾次,要論‘523’任務(wù)里誰貢獻最大,屠呦呦應(yīng)該是第一個?!?/p>

        在推薦屠呦呦參評諾貝爾獎的同時,米勒也推薦屠呦呦參評了拉斯克獎,這是美國最具聲望的生物醫(yī)學獎項?!袄箍霜劮矫嬉竺桌盏韧扑]人寫一篇介紹被推薦人的文章,米勒就和我一起寫了《青蒿素:源自中草藥園的發(fā)現(xiàn)》?!碧K新專說。這篇文章的發(fā)表與屠呦呦獲得2011年拉斯克獎幾乎同步?!澳谴晤C獎典禮,我也在現(xiàn)場。自那之后,我和屠呦呦就沒有聯(lián)系了?!?/p>

        “今年的諾貝爾獎,可能也有別人提名屠呦呦,可能也有人推薦了其他參加‘523’任務(wù)的科學家。重要的是,諾貝爾獎評委會最終選擇了屠呦呦和青蒿素?!碧K新專說,“米勒曾經(jīng)告訴我一個例子。人乳頭狀瘤病毒的研究成果曾經(jīng)獲得諾貝爾獎,但獎頒給了發(fā)現(xiàn)病毒的人,而不是研發(fā)疫苗的人。這說明諾貝爾獎更看重原始的發(fā)現(xiàn)。如果不是屠呦呦1972年在會議上提出有關(guān)青蒿素作用的報告,其他人可能就研究別的藥去了。當然,不可否認的是,這個項目是很多人共同做出來的,全靠中醫(yī)研究院一家單位也不能走到今天。”

        2015年10月8日,屠呦呦在國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、國家中醫(yī)藥管理局、國家食品藥品監(jiān)督管理總局共同舉辦的座談會上。

        屠呦呦獲得諾貝爾獎,除了讓爭議雜音再現(xiàn),也引發(fā)了各種討論。其一是中國的院士制度,因為屠呦呦并沒有被評上院士。蘇新專1986年就到美國學習和工作,熟悉兩國不同的科研機制:“美國院士評選時,候選人都是保密的,中國則是公開的,這也許給被提名人留下了活動的空間。但實際上,中外院士的提名都受人際關(guān)系的影響,西方有的院士也不是自己領(lǐng)域內(nèi)最頂尖的。”

        其二是中國科學界的創(chuàng)新能力,有人稱青蒿素是國際上唯一認可的中國原創(chuàng)新藥。蘇新專卻不這么看。“青蒿素發(fā)現(xiàn)的同時,其實還研發(fā)了很多其他藥,也很好用。中國人的創(chuàng)新能力絕對是有的,比如我比較熟知的生物領(lǐng)域,中國發(fā)展就很快,很多回國人員做的工作和歐美學者沒什么差別,甚至更好。只是現(xiàn)在做得比較好的是基礎(chǔ)研究,普通人看不到。”

        “當然,當下的中國學術(shù)圈也存在一些問題,比如,大家太在乎發(fā)什么文章,發(fā)多少文章,有時候把時間都折騰在文章上了,而忽略了真正該做什么。”當年,屠呦呦和她的同事們所能做的,只是一心撲在自己的實驗上。在蘇新專看來,這恰是屠呦呦乃至任何科學家成功的根本:“你真的得白天也干,黑夜也干。在科研領(lǐng)域,想每天只工作8小時是不可能成功的。如果能做到在8小時外也在想你的研究,那就說明你是真心喜歡正在做的這件事,那才有可能獲得真正的成功?!?/p>

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