趙 粟，李志敏，王 鮮

(1.貴州醫(yī)科大學 眼科學教研室，貴州 貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學附院 眼科，貴州 貴陽 550004)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age－related macular degeneration，AMD)是黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變，有明顯的年齡相關(guān)性，是一種威脅老年人視力的疾?。?］。最新調(diào)查顯示，在我國50 歲以上人群患病率為15.5%［2］。根據(jù)眼底表現(xiàn)，AMD 可以分為干性和濕性。濕性AMD(wAMD)以黃斑區(qū)玻璃膜疣，或視網(wǎng)膜色素上皮細胞和光感受器改變?yōu)樘卣?，晚期主要表現(xiàn)為色素上皮(RPE)及病變區(qū)的光感受器萎縮，稱為地圖狀萎縮［3］。wAMD 以脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成為特點，是多數(shù)老年患者視力損害的主要原因。臨床主要治療方式有光動力療法、經(jīng)瞳孔熱療、抗氧化營養(yǎng)補充劑等，但是治療效果不理想。雷珠單抗是一種抗新生血管形成新藥，能夠與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，對血管滲透和新血管的形成具有抑制作用，從而抑制CNV 的形成［4］。本研究對38 例wAMD 的患者玻璃體腔注射雷珠單抗，觀察其在治療wAMD的有效性及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年1 月～2014 年12 月就診并進行治療的wAMD 患者38 例(共38 只眼)為研究對象，男10 例，女28 例，年齡61 ～89 歲，平均(64.3±7.21)歲，所有患者對本次研究均知情，并自愿參與本次研究(研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意)。納入標準:(1)經(jīng)國際標準視力表測量最佳矯正視力(BCVA)≥0.1、眼壓、熒光素眼底血管熒光造影(Fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA)、光學相干斷層成像(Optical Coherence Tomography，OCT)等技術(shù)確診為WAMD;(2)年齡＞55歲;(3)了解本身疾病和具體治療方法，同意手術(shù)并簽訂手術(shù)協(xié)議書;(4)能夠按照醫(yī)囑進行后續(xù)護理，并按時復查的患者。排除全身患有心腦血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及泌尿系統(tǒng)疾病等其他系統(tǒng)嚴重疾病的患者，排除患過眼底疾病和有過眼病手術(shù)既往史的患者。

1.2 治療方法 所有患眼玻璃體腔注射雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG)0.5 mg/0.05 mL，1 次/月，連續(xù)3 月。注射前對患者進行心理輔導，防止患者產(chǎn)生焦慮緊張等不良情緒，手術(shù)前3 d 患者自行點妥布霉素眼液(托百士，3 次/d)，手術(shù)當天手術(shù)室外患眼行結(jié)膜囊生理鹽水沖洗。注射方法:患者平臥，行眼球表面麻醉(鹽酸愛爾卡因眼液2 次)，常規(guī)消毒鋪巾，開眼器開瞼，5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊90 s，林格氏液沖洗結(jié)膜囊，以1 mL 注射器抽取0.05 mL(0.5 mg)雷珠單抗，顳下或者鼻下方距角鞏緣3.5 ～4.0 mm經(jīng)睫狀體平坦部垂直眼球進針(如需多次注射避免同一象限注射)，將雷珠單抗注射于玻璃體腔內(nèi)，出針后用棉簽輕壓進針口片刻，觀察眼底視盤有無動脈搏動及患者有無光感。術(shù)畢妥布霉素地塞米松眼膏涂眼并包扎，休息0.5 h 后檢測眼壓;次日清晨復查并給予妥布霉素眼液滴眼3次/d，連續(xù)5 d，預(yù)防感染。

1.3 觀察指標 (1)分別于治療前，治療后2 周、1 月及3 月時使用國際標準視力表測定患眼BCVA，采用OCT 對患眼黃斑中心凹厚度(CFT)進行檢查并記錄。(2)記錄患眼眼壓升高、炎癥、前房積血、視網(wǎng)膜出血、白內(nèi)障等術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥及治療轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用統(tǒng)計軟件SPSS13.0 進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析(One Way ANOVA)，兩兩比較采用配對設(shè)計t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 BCVA 及CFT 治療后2 周、1 月及3 月BCVA 均高于治療前，并隨著時間的增加，有好轉(zhuǎn)趨勢，治療后2 周、1 月及3 月與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。治療后2 周、1 月及3 月CFT 呈下降趨勢，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見表1、圖1。

表1 wAMD 患者治療前后BCVA 和CFT 比較(n=38)Tab.1 Comparison of BCVA and CFT of AMD patients before and after treatment(n=38)

2.2 不良反應(yīng)和并發(fā)癥 注射雷珠單抗后，5 例患眼出現(xiàn)眼內(nèi)異物感，未經(jīng)處理休息后自行好轉(zhuǎn);有1 例患者出現(xiàn)術(shù)后30 min 發(fā)生一過性眼壓升高，為25.7 mmHg，休息30 min 后眼壓降至正常(16.9 mmHg)，以后復查眼壓均正常;還有4 例患者發(fā)生球結(jié)膜下出血，充分休息后癥狀消失。不良反應(yīng)的發(fā)生率為26.3%，無眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

圖1 wAMD 治療前后患者的眼底圖及OCTFig.1 Fundus images and OCT of wAMD patients before and after treatment

3 討論

AMD 是一種嚴重影響患者日常生活質(zhì)量的退行性病變，治療不及時可能會給患者帶來不可逆的視力損傷，全球范圍內(nèi)的AMD 患病人數(shù)已達5 千萬，足以引起醫(yī)學界的重視［5］。AMD 的發(fā)病機制目前尚未定論，但是可以確定年齡是其影響因素之一。另外，個體因素、抗氧化劑的攝入、吸煙、光暴露、眼部及全身性疾病、種族、家族遺傳基因等也與AMD 的發(fā)生有關(guān)［6］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，AMD 與CNV 的形成有密切的關(guān)系，尤其是wAMD 具有活躍的CNV，這些血管比較容易發(fā)生出血和滲漏現(xiàn)象，使患者的中心視力下降，隨著病情的發(fā)展，損壞的CNV 形成瘢痕，進一步破壞視網(wǎng)膜和正常的脈絡(luò)膜組織［7］。研究顯示，VEGF 對CNV 的形成有著較強的促進作用，屬于誘生CNV 的重要因素，同時對于患者眼內(nèi)CNV 的活動也有著促進作用［4］。VEGF 生物學特性主要表現(xiàn)在增加血管通透性和促進血管內(nèi)皮細胞增殖2 個方面，其過度釋放在眾多視網(wǎng)膜血管疾病中都扮演著重要角色。雷珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，于2006 年6 月被美國FDA 批準用于治療wAMD。2011 年12 月在我國用于治療wAMD，這是在我國第1 個用于眼科抗VEGF 的類生物制劑，也是較為常見的已用于眼科的VEGF 抑制劑。雷珠單抗能夠與VEGF110等多種VEGF－A 的結(jié)合，阻止了其與血管內(nèi)皮細胞表面的結(jié)合，內(nèi)源性的VEGF 失去生物活性，內(nèi)皮細胞的有絲分裂過程受到抑制，從而減少了CNV 的形成，達到治療wAMD 的目的［8］。

本次研究的結(jié)果表明，注射雷珠單抗后，患者的視力會在2 周后有很大程度的提高，之后的視力也基本穩(wěn)定。另外，通過對黃斑中心凹的檢測，在注射雷珠單抗2 周后的黃斑中心凹厚度明顯下降，之后的3 個月，基本處于穩(wěn)定。說明玻璃體腔注射雷珠單抗的起效較快，能夠在較短的時間內(nèi)使患者的病情得到明顯的改善。雷珠單抗的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)在眼部，經(jīng)過常規(guī)處理后(或無需處理)全部患者不良反應(yīng)恢復都較好，沒有由于不良反應(yīng)造成不良后果，因此雷珠單抗是安全的。玻璃體腔注射雷珠單抗常見的并發(fā)癥有視覺障礙、眼脹、黑影飄動、眼部刺激、眼部干澀等，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)貧血、焦慮、頭痛等全身其他部位的不良反應(yīng)，臨床上一般只需進行簡單的對癥處理便可消除不良反應(yīng)的危害［9］。眼內(nèi)炎是玻璃體腔注射的主要不良反應(yīng)之一，患者常常術(shù)眼會出現(xiàn)明顯的紅腫、脹痛以及異物感，視力比原來有所下降，中重度的眼內(nèi)炎要要引起足夠的重視，必要時應(yīng)立即在玻璃體腔內(nèi)注射萬古霉素進行消炎處置，并取玻璃體的標本進行病原菌的檢測，還應(yīng)每天采用地塞米松和復方托吡卡胺眼液滴眼，重度患者需要給予頭孢他啶和萬古霉素進行輸液治療及玻璃體切除術(shù)，嚴重時還有摘除眼球可能［10］。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗治療wAMD起效快療效明顯，能夠較好的對病情進行有效的控制，患者的視力均有不同程度的明顯提高，并且安全、副作用小，在臨床值得推廣，但由于該項治療方法推行時間短，還缺少長期、大樣本量、多中心隨機對照研究，所以在治療適應(yīng)證選擇和長期治療的有效性和安全性等方面尚需要進一步觀察、研究。

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