張曉勝 史敏

戈謝病(gaucher disease)是一種葡萄糖腦苷脂酶(GBA)缺乏引起的常染色體隱性遺傳性疾?。?］。臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)異常包括外周血細胞減少、肝脾腫大［2］以及骨質(zhì)損害、神經(jīng)系統(tǒng)異常。此病可發(fā)生于從幼兒到老年的任何年齡，癥狀從輕度血小板減少癥到脾大或缺血性壞死［3］。最常見的表現(xiàn)是癥狀性脾腫大或血小板減少癥，因此患者常以血液系統(tǒng)疾病就診。本文介紹兩例無明顯臨床癥狀的患者，由于出現(xiàn)不同感染去醫(yī)院就診，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少和脾腫大，進一步骨穿發(fā)現(xiàn)戈謝細胞而確診為GD。因此加強GD細胞形態(tài)學認識對防止GD 漏診和誤診有非常重要的作用。

1 病例資料

例1，女，27 歲，因腰痛、尿頻就診于當?shù)蒯t(yī)院，當時無發(fā)熱、無尿中泡沫增多，無夜尿增多及肉眼血尿，無尿急、尿痛，當?shù)乜紤]為泌尿系感染，同時查體發(fā)現(xiàn)脾臟增大，當?shù)蒯t(yī)院給予抗感染治療后腰痛、尿頻癥狀好轉(zhuǎn)，為進一步明確脾臟腫大原因就診于我院。門診行骨穿，結果回報后考慮戈謝病，無智力障礙，無胸骨壓痛、無腹痛、腹瀉，無出血傾向。大便正常、無血便、黑便等，體重無明顯減輕。體檢:發(fā)育正常，體型偏瘦，神志清楚，T 36.9 ℃，P 80 次/min，R 20 次/min，Bp 121/74 mm Hg。全身皮膚無黃染、出血點及瘀斑，淺表淋巴結未及腫大。頭顱無畸形，眼瞼無浮腫，結膜無蒼白，鞏膜無黃染，兩側瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，耳鼻無畸形及異常分泌物。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音，心律整，未聞及雜音。腹平坦，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及包塊。肝肋下可觸及邊緣，脾肋下10 cm，質(zhì)中偏硬，無觸痛;肝區(qū)、雙腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音正常存在。肛門及外生殖器未見異常。脊柱四肢無畸形，活動自如。

血常規(guī):WBC 2.4 × 109/L，Hb 106 g/L，PLT 51 g/L。骨髓細胞形態(tài)學檢查:有核細胞增生活躍，片尾易見戈謝細胞，占3%，該細胞體積較大，形態(tài)不規(guī)則，胞核小，偏于一側，呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形，可見雙核、多核，染色質(zhì)粗糙，偶見核仁，胞質(zhì)量豐富，染藍色或灰紅色，呈波紋狀或洋蔥皮樣結構(圖1 ～3)。細胞化學染色:PAS(+)(圖4)，POX(－)，ACP(+)(圖5)，酒石酸抑制(－)，SBB 弱(+)(圖6)，NAP(－ )，鐵染色(+ )(圖 7)。β-葡萄糖苷酶2.0 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:6.0 ～16.7)，β-半乳糖苷酶149.7 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:88 ～220)。肝炎篩查:HBS Ab (+ )，鐵蛋白400.5 ng/ml，免疫球蛋白IgG 20.5 g/L，IgM 3.70 g/L。腹部B 超:肝大，巨脾、脾門靜脈增寬，余未見異常。上消化道造影:胃炎。臨床診斷戈謝病。家屬自動要求前往上級醫(yī)院診治。

例2，女，5 歲，主因發(fā)現(xiàn)腹部腫塊1 月余、流涕、輕咳2 d入院。查體T 36.5℃，P 92 次/min，R 22 次/min，無貧血貌，無皮膚出血點及瘀斑，淺表淋巴結不大，咽充血，扁桃體不大。心肺查體未見異常，腹部膨隆，無壓痛，脾肋下約7.5 cm 可及，質(zhì)硬，肝肋下未及，腸鳴音正常存在。雙下肢無水腫，活動自如。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。

血常規(guī):WBC 2.52 × 109/L，Hb 112 g/L，PLT 62 g/L。骨髓細胞形態(tài)學檢查:有核細胞增生明顯活躍，涂片中多見戈謝細胞。細胞化學染色:POX 染色陰性，SBB 陰性，PAS 強陽性，ACP 強陽性。生化檢查:ALT 15 U/L，AST 43 U/L，ALP 134 U/L。腎功能正常。β-葡萄糖苷酶3.1 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:6.0 ～16.7)，β-半乳糖苷酶109.3 nmol·h－1·mg－1Pr(正常范圍:88 ～220)。腹部B 超:巨脾、脾門靜脈增寬，腹腔多發(fā)淋巴結腫大，肝、膽、胰、雙腎未見占位性病變。臨床診斷戈謝病。給予抗感染對癥支持治療，家屬要求前往上級醫(yī)院診治。

2 討論

戈謝病為常染色體隱性遺傳病，是由于β-葡萄糖腦苷脂酶缺乏導致葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨髓等處沉積的一種少見的遺傳性糖脂代謝異常疾病。Brady 等在1964 年證明溶酶體酸性β-葡萄糖腦苷脂酶(gluccocerebrosidase，GC 酶)缺乏引起葡萄糖腦苷脂的貯積。該病由于基因突變導致機體GC 苷酶活性缺乏，形成貯積細胞即戈謝細胞，導致受累組織器官出現(xiàn)病變［2］。臨床上以肝脾腫大，全血細胞減少，智力低下，反復癲癇和共濟失調(diào)、骨骼受累為主要表現(xiàn)。根據(jù)戈謝病發(fā)病的急緩和內(nèi)臟受累程度及有無神經(jīng)系統(tǒng)將其分為三種類型:慢性型(Ⅰ型、非神經(jīng)型、成人型)、急性型(Ⅱ型，神經(jīng)型，嬰兒型)和亞急性型(Ⅲ型，神經(jīng)型，幼兒型)。

本病在我國發(fā)病率較低，北方多于南方［4］。近年來國內(nèi)3 型均有報道，雖以兒童和青少年為主［5，6］，但仍以Ⅰ型多見。Ⅰ型為最常見的類型，兒童和成人均可發(fā)病，無神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，預后較好。起病緩慢，病程長，輕型可無癥狀，在任何年齡均可發(fā)現(xiàn)脾大。重型在兒童期發(fā)病，進展緩慢，常以肝脾大和貧血就診。骨骼受損以股骨下端受累最為明顯。Ⅱ型及Ⅲ型患者除有與I 型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，均有神經(jīng)系統(tǒng)受累，如共濟失調(diào)、精神錯亂、行為改變、腦電圖廣泛異常，亦常見骨骼病變及病理性骨折。2 例患者均脾大，白細胞、血小板減低，但不貧血，癥狀較輕，骨髓中出現(xiàn)戈謝細胞，符合Ⅰ型特點。此病以對癥治療為基礎，有條件者可進行酶替代治療。

由于戈謝病多以脾腫大及全血細胞減少為主要表現(xiàn)，可能會使臨床誤診為脾功能亢進。故對原因不明的脾腫大，外周血三項減少者應及時作全面、詳細的檢查。本病診斷主要依靠患者白細胞或成纖維細胞中葡萄糖腦苷脂酶活性明顯缺乏和骨髓或脾穿刺涂片找到戈謝細胞確定，只要熟悉戈謝細胞的形態(tài)學特征，診斷本病并不困難。組化染色中戈謝細胞的PAS(+ + ++)、ACP(+ +)、SB(－)、POX(－)、ALP(－)，可以將戈謝細胞與類似細胞如尼曼-匹克細胞、海藍細胞相鑒別，尼曼-匹克細胞ACP 陰性，PAS 陰性;海藍細胞ACP 陰性，PAS 強陽性。本例患者PAS 和ACP 均陽性，符合戈謝細胞特征。高血脂癥、急慢性粒細胞白血病、泛發(fā)的神經(jīng)節(jié)苷脂沉著及多發(fā)性骨髓瘤可出現(xiàn)類戈謝細胞，需要通過臨床表現(xiàn)加以鑒別。

GBA 基因突變類型已報道近300 種。不同種族其常見的突變等位基因的比例不同，其臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同。到目前為止已發(fā)現(xiàn)中國人GD 突變類型40 種，L444P 為最常見的突變類型，其次為F213I、N188S、V375L 和M416V 突變類型，與亞洲地區(qū)的報道相似［7］，而與高加索人、猶太人不同，如超過70%的Ashkenazi Jewish 人突變類型為N370S［8］。

1 Brady RO，Kanfer JN，Shapiro D.Metabolism of glucocerebrosides.II.Evidence of an enzymatic deciency in Gaucher’s disease.Biochemical and Biophysical Research Communications，1965，18:221-225.

2 Cox TM，Scho eld JP.Gaucher’s disease:clinical features and natural history.Baillieres Clinical Haematology，1997，10:657-689.

3 Thomas AS，Mehta A，Hughes DA.Gaucher disease:haematological presentations and complications.British Journal of Haematology，2014，165:427-440.

4 叢玉隆，李順義，盧興國主編.中國血細胞診斷學.第1 版.北京:人民軍醫(yī)出版社，2010.310-314.

5 王秀敏，梁黎.戈謝病12 例臨床分析.浙江預防醫(yī)學，2005，17:43-50.

6 王玨，顧中華，李天宇.幼年型戈謝病一例.中華檢驗醫(yī)學雜志，2009，32:493.

7 Yoshikatsu E，Hiroyuki I.Clinical and molecular characteristics of Japanese Gaucher Disease.Neurochemical Research，1999，24:207-211.

8 Beutler E，Nguyen NJ，Henneberger MW，et al.Gaucher disease:gene frequencies in the Ashkenazi Jewish population.Am J Hum Genet，1993，52:85-88.