劉東升，劉小娟，李瑞明

(1.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100;2.辰欣藥業(yè)股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272073;3.濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272049 )

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硫普羅寧注射液處方組成及關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)研究

劉東升1,2，劉小娟3，李瑞明2

(1.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100;2.辰欣藥業(yè)股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272073;3.濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272049 )

目的：探索硫普羅寧注射液處方組成及制備工藝。方法：以pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)影響硫普羅寧注射液的穩(wěn)定性因素分別進(jìn)行研究，優(yōu)選出其制備工藝。結(jié)果：篩選出了影響硫普羅寧注射液穩(wěn)定性的因素并優(yōu)化了制備工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)。結(jié)論：根據(jù)篩選出的關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)制定工藝能夠制備出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的硫普羅寧注射液。

硫普羅寧注射液； 處方組成； 工藝控制

以硫普羅寧為有效成分的制劑產(chǎn)品中，水針劑占了絕大數(shù)市場(chǎng)，其他制劑有凍干粉針劑[1]、膠囊劑[2]等。其主要用于治療各類(lèi)急慢性肝炎、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷、降低放化療不良反應(yīng)、預(yù)防化療所致外周血白細(xì)胞減少，還可用于老年性早期白內(nèi)障和玻璃體渾濁[3-5]。其不良反應(yīng)常見(jiàn)有過(guò)敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)[6]。其不良反應(yīng)的產(chǎn)生可能與該產(chǎn)品的雜質(zhì)相對(duì)較高有關(guān)，本文擬對(duì)影響本品穩(wěn)定性的因素進(jìn)行研究，以確定最優(yōu)處方工藝，為相關(guān)工作者提供依據(jù)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

電子天平(梅特勒-托利多儀器公司)、高效液相色譜儀(日本島津公司)、烘箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)、電熱恒溫水浴鍋(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械公司)。

1.2 試劑與樣品

磷酸二氫鉀(天津市河?xùn)|區(qū)紅巖試劑廠，批號(hào)：20140223)；磷酸(萊陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)精細(xì)化工廠，批號(hào)：2014031501)；乙腈(山東禹王實(shí)業(yè)有限公司化工分公司，批號(hào)：2014051105)；硫普羅寧(山東濰坊制藥廠有限公司，批號(hào)：21220140401)；硫普羅寧對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：1001-20001)。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 影響因素確定

2.1.1 酸 取硫普羅寧適量制備約50mg/mL對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20mL，加入20mL濃度為1moL/L的HCl溶液，得酸破壞樣品。后分別取對(duì)照溶液與酸破壞溶液灌封于安瓿中。同時(shí)煮沸1h對(duì)比檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在硫普羅寧峰相對(duì)保留時(shí)間2倍處的峰酸破壞樣品比對(duì)照溶液顯著增加。

2.1.2 堿 取硫普羅寧適量制備約50mg/mL對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20mL，加入20mL濃度為1moL/L的NaOH溶液，得堿破壞樣品。后分別取對(duì)照溶液與堿破壞溶液灌封于安瓿中。同時(shí)煮沸15min后對(duì)比檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在硫普羅寧峰相對(duì)保留時(shí)間約3倍處的峰堿破壞樣品比對(duì)照溶液顯著減小。

2.1.3 氧化破壞 取硫普羅寧適量制備約50mg/mL對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液5mL，后加入3%的H2O2溶液5mL，得氧化破壞樣品。后分別取對(duì)照溶液與氧化破壞溶液灌封于安瓿中27℃水浴1h，對(duì)比檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在硫普羅寧峰相對(duì)保留時(shí)間約3倍處的峰氧化破壞樣品比對(duì)照溶液顯著增加。

上述實(shí)驗(yàn)表明，影響硫普羅寧溶液穩(wěn)定性的因素有pH值、氧。因此為提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，在研究處方工藝時(shí)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的pH值及抗氧劑進(jìn)行篩選。

2.2 處方工藝篩選

2.2.1 pH值篩選 取硫普羅寧22.5g于500mL燒杯中，后加入煮沸后的水450mL,后平均分到3個(gè)燒杯中，每個(gè)150mL。分別用NaOH調(diào)節(jié)pH至4.5、5.0、5.5后攪拌15min。再用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，灌封于洗凈的玻璃安瓿中。灌封時(shí)通N2排除液面上的空氣, 煮沸滅菌15min。取部分樣品于60℃條件下加速考察，分別取樣檢測(cè)半成品、成品及加速10天后pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明，本品在pH值4.5～5.5范圍內(nèi)，pH值越低，本品越穩(wěn)定。

表1 pH值篩選檢測(cè)結(jié)果

2.2.2 抗氧劑篩選 (1)抗氧劑種類(lèi)篩選：對(duì)注射劑常用抗氧劑進(jìn)行篩選，設(shè)計(jì)表2，溶液制備過(guò)程同“2.2.1”項(xiàng)，但要在加入抗氧劑并溶解后再加入硫普羅寧原料。

表2 抗氧劑種類(lèi)篩選

分別取上述樣品的半成品、成品、60℃加速考察10天樣品檢測(cè)pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表3。

分析表3檢測(cè)數(shù)據(jù)，在精氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸賴(lài)氨酸和亞硫酸氫鈉幾種抗氧劑中最有利于硫普羅寧穩(wěn)定的為鹽酸賴(lài)氨酸，因?yàn)槠湓诩铀倏疾旌笥嘘P(guān)物質(zhì)增加最小。通過(guò)對(duì)常用抗氧劑種類(lèi)的篩選，鹽酸賴(lài)氨酸樣品有關(guān)物質(zhì)增加最小，其他指標(biāo)基本不變，說(shuō)明鹽酸賴(lài)氨酸對(duì)硫普羅寧注射液穩(wěn)定性最有效，下一步對(duì)鹽酸賴(lài)氨酸的用量進(jìn)一步考察以確定最優(yōu)用量。

(2)抗氧劑用量篩選：對(duì)注射劑抗氧劑用量進(jìn)行篩選，設(shè)計(jì)表4，溶液制備過(guò)程同抗氧劑種類(lèi)篩選過(guò)程。

分別取上述樣品的半成品、成品、60℃加速考察10天樣品檢測(cè)pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表5。

分析表5檢測(cè)數(shù)據(jù)，處方二通過(guò)加速有關(guān)物質(zhì)增加最小，說(shuō)明處方二中抗氧劑用量最有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

表3 抗氧劑種類(lèi)篩選檢測(cè)結(jié)果

表4 抗氧劑用量篩選

3 小結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)影響硫普羅寧注射液穩(wěn)定性的因素進(jìn)行了分析并對(duì)各因素的影響情況進(jìn)行了詳細(xì)研究，為制定硫普羅寧注射液的處方組成和制備工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)提供了理論依據(jù)，將為本品規(guī)模化生產(chǎn)提供重要依據(jù)。

表5 抗氧劑用量篩選檢測(cè)結(jié)果

[1] 張敏娟.注射用硫普羅寧的制備與含量測(cè)定[J].華西藥學(xué)雜志，2008,23(4)：500-501.

[2] 許重遠(yuǎn)，楊凌，湯文艷，等.硫普羅寧腸溶膠囊的人體生物等效性研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,29(8)：1632-1634.

[3] 肖琳，買(mǎi)買(mǎi)提·艾力，孫曉風(fēng),等.硫普羅寧治療慢性肝炎臨床觀察[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004,27(4)：377-378.

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[5] 陳莉.硫普羅寧的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，2012,14(28)：19.

[6] 郭美華，馬滿玲，尹海燕.114例硫普羅寧不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)新藥雜志，2006,15(16)：1403-1405.

(責(zé)任編輯：宋勇剛)

Prescription Composition and Critical Process Control Points Research of Tiopronin Injection

Liu Dongsheng1,2，Liu Xiaojuan3，Li Ruiming2

(1.Shan dong University School of Pharmacy, Jinan 250100，China ;2.Cisen Pharmaceutical Co.Ltd. Shandong 272073 ，China; 3. Jining Second People's Hospital, Shandong 272049，China)

Objective:Through studiedied on Tiopronin injection formulation composition and preparation process;Methods:By pH, content and related substances for evaluation of the factors affecting the Tiopronin injection were studied separately , preferably out of the preparation process;Results:Screened out the factors that influence the stability tiopronin injection and optimized preparation process critical control points; Conclusion:The formulation process according to filter out critical process control points can be prepared to meet quality standards tiopronin injection.

Tiopronin Injection ;Prescription;Critical Process Control

2014-09-28

劉東升，男，山東大學(xué)碩士研究生,研究方向?yàn)樗幬镏苿?/p>

TQ460.6

A

1673-2197(2015)03-0032-02

10.11954/ytctyy.201503013