楊家林，章嘉麗，黃焰根

(東華大學化學化工與生物工程學院，上海 201620)

α-雜環(huán)取代胺類化合物用途十分廣泛，既可作為合成抗癌藥物的中間體［1］，也可直接作為神經(jīng)類藥物［2］和金屬催化劑 Pd的配體［3］。目前，對該類化合物的α-位進行化學修飾制得含氟和雜環(huán)取代的衍生物報道較少，且方法單一，產率不高。

本課題組長期從事含氟胺類化合物的不對稱合成研究［4－5］。研究表明，在三氟甲基誘導效應作用下，α-三氟甲基醛亞胺的親核加成活性提高，從而可與不同的親核試劑加成制得含不同取代基的脂肪胺類化合物。這些胺類化合物活性較強，可作為合成前體［6－8］。

本文嘗試以2-甲基吲哚(1)為原料，在堿性條件下與α-三氟甲基醛亞胺(2)經(jīng)加成反應合成了關鍵中間體——含三氟甲基的(S)-叔丁基亞磺酰胺(3)，收率95%，d/r＞99/1;3脫除保護基得(S)-2，2，2-三氟-1-(2-甲基-1H-1-吲哚基)乙胺(4，Scheme 1)，收率 97%，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，19F NMR，F(xiàn)T-IR，EI-MS和 HR-EI-MS確證。4的合成，為類似化合物的合成探索提供參考。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點儀(溫度未校正);Bruker AV 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicolet 380 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Finnign-MAT-8430型質譜儀。

2按文獻［9］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

氮氣保護下，在反應試管中加入1 197 mg(1.5 mmol)的 THF(5 mL)溶液，攪拌下于 －42℃注入 2.5 mol·L－1正丁基鋰 0.67 mL(1.67 mmol)，滴畢，反應1 h(反應液變?yōu)榧t棕色);依次滴加2 214 mg(1.0 mmol)和 Ti(OPri)4284 mg(1.0 mmol)的 THF(5 mL)溶液，滴畢，反應至終點(TLC檢測)。加入飽和NH4Cl溶液10mL淬滅反應，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用Na2SO4干燥，旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］純化得淡黃色固體3 338 mg，收率95%，m.p.108℃ ～110 ℃，［α］26D－21.8°(c 0.50，CHCl3);1H NMR δ:8.49(s，1H)，7.58(dd，J=14.1 Hz，10.8 Hz，1H)，7.35 ～7.20(m，1H)，7.17 ～7.04(m，2H)，5.06(qd，J=7.8 Hz，4.0 Hz，1H)，3.93(d，J=3.8 Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.33(s，9H);13C NMR(101 MHz)δ:135.33(d，J=8.7 Hz)，134.62(d，J=5.9 Hz)，125.78 ～ 125.72(d，J=11.0 Hz)，121.71(d，J=18.8 Hz)，120.41，118.44，56.79，55.36 ～ 53.94(m)，22.42，11.96;19F NMR(377 MHz)δ:－ 74.06(d，J=7.8 Hz);IR ν:3 398，3 264，2 969，1 663，1 460，1 064，744 cm－1;EI-MS m/z:355.1{［M+Na］+};HR-EI-MS m/z:Calcd for C15H19N2OSF3Na{［M+Na］+}355.106 8，found 355.106 2。

(2)4的合成

在三口瓶中加入3 178 mg(0.5 mmol)，1，4-二氧六環(huán)2.0 mL和甲醇2.0 mL，攪拌使其溶解;加入 6 mol·L－1鹽酸 1.2 mL，于室溫反應 6 h。用 2 mol·L－1NaOH 溶液調至 pH 8.5，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用 Na2SO4干燥，旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑A)純化得淡黃色固體4 111 mg，收率97%，m.p.106℃ ～110 ℃，［α］26D－12.3°(c 0.25，CHCl3);1H NMR δ:8.10(s，1H)，7.76(d，J=7.7 Hz，1H)，7.35～ 7.25(m，1H)，7.23 ～ 7.04(m，2H)，4.71(q，J=8.1 Hz，1H)，3.79 ～3.69(m，1H)，2.43(s，3H)，2.05(s，2H);13C NMR δ:135.23，134.02，126.73，126.73，121.55，119.99，119.45(d，J=1.6 Hz)，110.55，67.09，51.60(q，J=31.5 Hz)，12.12;19F NMR δ:－76.23(d，J=8.6 Hz);IR ν:3 401，3 064，2 925，1 617，1 458，1 156，747 cm－1;EI-MS m/z:228.1［M+］;HR-EI-MS m/z:Calcd for C11H11N2F3［M+］228.087 9，found 228.087 4。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)2的合成

2在室溫下很活潑，遇酸極易分解，故合成后必須經(jīng)減壓蒸餾提純，并于－10℃密封保存。

(2)3的合成

用正丁基鋰作有機堿，脫除1的N－H，形成氮負離子與2進行親核加成反應合成了3，產率95%，d/r＞99/1。3的19F NMR譜圖中僅在 δ－74.51處有單一的氟信號，結合文獻［5］分析，推測合成3的反應機理經(jīng)歷六元環(huán)過渡態(tài)(A，Chart 1)。大位阻的叔丁基處于e鍵，三氟甲基在其與硫原子孤對電子之間的斥力作用下，也處于e鍵，路易斯酸與叔丁基亞磺?；系腛和N配位，導致過渡態(tài)A形成。根據(jù)以上分析可知，3中新形成的手性中心為R構型。

Chart 1

此外，我們也考察了1和2的反應條件。實驗結果表明，采用K2CO3作堿，乙腈為溶劑，于室溫反應也可合成3，但產率略有下降(92%)。

(3)4的合成

研究表明［4］，叔丁基亞磺酰基可在溫和條件下高效脫除，且不會影響手性中心構型。因此，實驗中3在6 mol·L－1HCl溶液中于室溫反應6 h，順利脫除叔丁基亞磺?；频?，收率97%，d/r＞99/1。比旋光測試顯示無消旋現(xiàn)象發(fā)生。

在純化4的過程中我們發(fā)現(xiàn):與三氟甲基相鄰的氨基仍顯堿性，當pH＜8.0時，純化得4·HCl;當 pH ＞8.0 時，純化得4。

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