劉發(fā)明，蘇佳鵬，范為正，馮柏年

(江南大學 藥學院，江蘇無錫 214122)

雷美替胺{(S)-N-［2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基)］丙酰胺［(S)-1，Chart 1］}［1］是由日本武田公司研發(fā)，于2005年7月通過美國FDA批準上市的口服催眠藥物。是第一個應用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動劑，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效，是首個不作為特殊管制的非成癮性失眠癥治療藥物。

目前，對于(S)-1的合成，主要有不對稱催化氫化［2］、生物酶拆分［3］及手性柱色譜分離等。但以上方法都存在一些缺陷，如不對稱催化合成需要制備手性催化劑，如 Ru2Cl4［(R)-BINAP］2NEt3，Ru(OAc)2［(S)-BINAP］等。由于這些手性催化劑中過渡金屬和手性配體的昂貴，加之反應中需絕對無水無氧和操作繁瑣，不易大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，使其應用受到限制。生物酶拆分法的酶催化條件要求較高，酶的穩(wěn)定性較差，也限制了該方法的應用［4－5］。手性色譜柱分離方法要用到手性柱，手性柱價格昂貴，且不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，只適合實驗室少量規(guī)模的拆分。

化學拆分法是制備手性藥物的有效方法。對于1的拆分研究，文獻［6］方法采用(R)-苯乙胺［(R)-Ⅰ］為拆分劑對其進行拆分研究。但該方法需經(jīng)多次重結(jié)晶才能得到較高ee值的(S)-1，實驗重現(xiàn)性不好，產(chǎn)率不高。

本文以(S)-Ⅰ為拆分劑，對合成雷美替胺(1)的中間體(R，S)-2-{1，6，7，8-四氫-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙酸［(R，S)-2］進行拆分得(S)-2;(S)-2再經(jīng)3步反應合成了(S)-1(Scheme 1)，ee值為97%。以L-(－)-二苯甲酰酒石酸(Ⅱ)為拆分劑，對(R，S)-2-{1，6，7，8-四氫-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙胺［(R，S)-3］進行拆分得(S)-3;(S)-3再與丙酰氯反應合成了(S)-1(Scheme 2)，ee值為99%。1的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。并對(R，S)-2和(R，S)-3的拆分條件進行了優(yōu)化。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BRUKER AVⅢ-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Grace自動過柱機;Waters型高效液相色譜儀(手性O(shè)J柱)。

(R，S)-2［7］和(R，S)-3［6］按文獻方法制備;其余所用試劑均為化學純。

1.2 拆分

(1)(R，S)-2的拆分

在反應瓶中加入(R，S)-2 3 g(10 mmol)，異丙醇15 mL和水10 mL，攪拌使其溶解;攪拌下于60 ℃ ～65 ℃慢慢滴加(S)-Ⅰ.2.5 g(20 mmol)，滴畢，于60℃ ～65℃反應1 h;于5℃ ～10℃反應至逐漸有固體析出。過濾，濾餅用稀鹽酸溶解，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥;旋蒸除溶后真空干燥得白色固體(S)-2 1.3 g。

濾液旋蒸除溶得白色固體，攪拌下用混合溶劑［V(丙酮)∶V(水)=15 ∶1］20 mL加熱使其溶解;于5℃～10℃慢慢攪拌至逐漸有固體析出。過濾，濾餅用稀鹽酸溶解，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥;旋蒸除溶后真空干燥得白色固體(S)-2 0.8 g。

合并兩次(S)-2，按上述方法進行第二次拆分得白色固體(S)-2 0.8 g 和0.5 g(即1.3 g)。

(2)(R，S)-3的拆分

在反應瓶中加入Ⅱ 11 g(1.2 eq.)和乙腈300 mL，于室溫攪拌使其溶解;滴加(R，S)-3 5 g(1.0 eq.)的乙腈(50 mL)溶液(有固體析出)，滴畢，于55℃ ～60℃反應3 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用混合溶劑A［V(乙腈)∶V(甲醇)=10∶3］結(jié)晶［先于65℃(浴溫)中用A將其溶解，自然冷卻至室溫，再置冰箱中冷藏結(jié)晶過夜］。過濾，濾餅再用A進行重復結(jié)晶四次(操作過程同前)。

過濾，濾餅用乙腈洗滌，用二氯甲烷30 mL和1 mol·L－1NaOH溶液20 mL溶解，攪拌2 h。用混合溶劑［V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1］萃取(2×20 mL)，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥;旋蒸除溶得(S)-3 600 mg，產(chǎn)率12%。

按文獻［6］方法制得白色固體(S)-1 0.5 g，收率 78.4%，純度 99%(HPLC);1H NMR δ:1.14(t，J=7.6 Hz，3H)，1.55 ～2.05(m，3H)，2.18(q，J=7.6 Hz，2H)，2.20 ～ 2.35(m，1H)，2.70～ 2.99(m，2H)，3.05 ～ 3.50(m，5H)，4.48 ～4.60(m，2H)，5.46(br，1H)，6.61(d，J=8.0 Hz，1H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 2 的拆分

實驗中發(fā)現(xiàn)，重結(jié)晶溶劑對拆分效果有較大影響?？疾炝巳軇?乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、異丙醇和丙酮及其與水的混合溶劑)對拆分效果的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)混合溶劑對拆分效果最好。為此進一步考察其比例對拆分效果的影響，結(jié)果見表1。

表1 重結(jié)晶溶劑和拆分劑用量對2拆分效果的影響*Table 1 Effect of recrystallization solvent and resolution agent amount on resolution efficient of 2

實驗中還考察了拆分劑種類對拆分效果的影響，如(S)-或(R)-對甲基苯乙胺，(S)-或(R)-鄰甲氧基苯乙胺，(S)-或(R)-間甲氧基苯乙胺，(S)-或(R)-對甲氧基苯乙胺，(S)-或(R)-對氯苯乙胺，(S)-或(R)-間氯苯乙胺以及(S)-或(R)-對溴苯乙胺等等拆分劑對(R，S)-2拆分效果的影響。實驗結(jié)果表明:以(S)-Ⅰ為拆分劑時，拆分效果最佳。為此，進一步考察了(S)-Ⅰ的用量［r(當量比)=(S)-Ⅰ ∶(R，S)-2］對拆分效果的影響，結(jié)果見表1。從表1 可見，當 r=1.0 ∶1.0，重結(jié)晶溶劑為 A=V(異丙醇)∶V(水)=1.5 ∶1.0，B=V(丙酮)∶V(水)=3.0 ∶1.0 時，拆分效果最佳。

實驗中還發(fā)現(xiàn)，(S)-構(gòu)型的手性胺的拆分效果要比(R)-構(gòu)型的拆分效果好，且結(jié)構(gòu)越簡單，重結(jié)晶越容易。在以(S)-Ⅰ為拆分劑拆分時，(R)-構(gòu)型的雷美替胺中間體較易析出，在對其過濾后，剩下的母液進行二次拆分后即獲得 ee值高達97%的光學構(gòu)型。有效解決了文獻［7］方法中以(R)-Ⅰ為拆分劑時需要多次重結(jié)晶，拆分產(chǎn)率低下等缺點。

2.2 (R，S)-3 的拆分

以Ⅱ為拆分劑，對(R，S)-3的拆分條件進行優(yōu)化，結(jié)果見表2。從表2可見，以C［V(乙腈)∶V(甲醇)10∶3］為重結(jié)晶溶劑時，經(jīng)過四次重結(jié)晶制得的(S)-3;(S)-3再與丙酰氯反應合成的(S)-1，其ee值達98%。與文獻［6］方法相比，要想達到同樣的ee值，需要四次重結(jié)晶，但是，合成路線較短，共11步，而(S)-Ⅰ拆分路線則需要.14步。該拆分方法具有一定的優(yōu)勢。

3 結(jié)論

(R，S)-2-{1，6，7，8-四氫-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙酸［(R，S)-2］的最佳拆分條件為:以(S)-苯乙胺為手性拆分劑，r=1.0 ∶1.0，重結(jié)晶溶劑 A=V(異丙醇)∶V(水)=1.5 ∶1.0，B=V(丙酮)∶V(水)=3.0 ∶1.0 時，拆分效果最佳。經(jīng)過兩次重結(jié)晶后經(jīng)3步反應合成的雷美替胺的ee值達97%，而文獻［7］方法則需要多次重結(jié)晶才能得到同樣的ee值的雷美替胺。

表2 重結(jié)晶溶劑對3拆分效果的影響*Table 2 Effect of recrystallization solvent on resolution efficient of 3

(R，S)-2-{1，6，7，8-四氫-2H-茚并［5，4-b］呋喃-8-基}乙胺［(R，S)-3］的最佳拆分條件為:以L-(－)-二苯甲酰酒石酸為手性拆分劑，重結(jié)晶溶劑為C=V(乙腈)∶V(甲醇)10∶3。經(jīng)過四次重結(jié)晶后與丙酰氯縮合得到雷美替胺，ee值為99%。

本文報道的化學拆分法避免了昂貴的手性催化劑的使用，具有高效簡便、價格低廉、綠色環(huán)保等優(yōu)點。適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

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