仇立干，錢存衛(wèi)，黃海軍，費(fèi)正皓，顧 翔，宗乾收

(1.鹽城師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，江蘇鹽城 224007;2.鹽城利民農(nóng)化有限公司，江蘇 鹽城 224002;3.嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江嘉興 314001)

噻唑類化合物是含氮雜環(huán)類藥物研發(fā)的主流方向之一。其殺蟲［1］、除草［2］、殺菌［3－4］、抗炎［5］及抗腫瘤［6－7］等生物活性，在藥物開發(fā)和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等領(lǐng)域得到了廣泛地應(yīng)用。目前，國(guó)內(nèi)外藥物化學(xué)公司已成功研發(fā)了多種含噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥新品種，如殺蟲劑噻蟲胺［8］、殺菌劑苯噻菌胺［9］和抗植物病毒劑毒氟磷［10］等。

含氧醚類化合物也具有良好的抗菌活性［11］，其研究工作是新藥合成的熱點(diǎn)之一。

為尋找新型的含噻唑雜環(huán)先導(dǎo)化合物，本文根據(jù)活性基團(tuán)拼接原理，以對(duì)羥基硫代苯甲酰胺(1)和 4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯(2)為原料，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得中間體2-(4'-羥基)苯基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(3);3與取代芐基氯(4a～4d)或氯乙酸(4e)反應(yīng)合成了5個(gè)新型的含醚結(jié)構(gòu)噻唑類化合物(5a～5e，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，ESI-MS和元素分析表征。并用離體平皿法考察了5a～5e對(duì)小麥赤霉病和紋枯病細(xì)菌的抑菌活性。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Dpx 400 Hansun 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));AB SCIEX Triple 5600型液質(zhì)聯(lián)用儀;Yanaco-CHN CORDER MT-3型元素分析儀;KQ-250DB型數(shù)控超聲波清洗器;GXZ型智能光照培養(yǎng)箱。

1［12］和 2［13］按文獻(xiàn)方法合成;其余所用試劑均為分析純，使用前經(jīng)常規(guī)無(wú)水處理。

1.2 合成

(1)3的合成

在三口燒瓶中加入1 3.0 g(19.6 mmol)和無(wú)水乙醇25 mL，攪拌使其溶解;加熱至回流，緩慢滴加2 5.0 g(22.8 mmol)，滴畢，回流反應(yīng) 10 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，旋干濾液溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5］純化得淡黃色固體3，收率57%，m.p.141℃ ～143 ℃;1H NMR δ:7.89(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.83(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.96(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.89(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，4.61(s，1H，OH)，4.19(q，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.23(t，J=6.8 Hz，3H，CH3);ESI-MS m/z:318.042 6{［M+H］+}。

(2)5的合成(以5a為例)

在三口燒瓶中加入3 634 mg(2 mmol)，氯芐(4a)250 mg(2 mmol)，K2CO3330 mg和 DMF 8 mL，攪拌下于60℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。過(guò)濾，濾液蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶10)純化得白色固體2-(4'-芐氧基苯基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯5a。

用類似方法合成白色固體5b～5e。

5a:收率 67%，m.p.132℃ ～134℃;1H NMR δ:7.93(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，7.45 ～7.33(m，5H，ArH)，7.04(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，5.13(s，2H，CH2in Bn)，4.40(q，J=6.8 Hz，2H，α-H)，1.40(t，J=7.2 Hz，3H，β-H);ESI-MS m/z:408.088 5{［M+H］+};Anal.calcd for C20H16NO3SF3:C 58.96，H 3.96，N 3.44;found C 58.94，H 3.99，N 3.43。

2-(4'-對(duì)氟芐氧基苯基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5b):收率74%，m.p.121℃ ～123℃;1H NMR δ:7.94(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，7.40～7.34(m，1H，ArH)，7.21～7.15(m，2H，ArH)，7.05 ～7.02(m，3H，ArH)，5.13(s，2H，CH2in Bn)，4.40(q，J=6.8 Hz，2H，α-H)，1.40(t，J=7.2 Hz，3H，β-H);ESI-MS m/z:426.078 7{［M+H］+};Anal.calcd for C20H15NO3SF4:C 56.47，H 3.55，N 3.29;found C 56.49，H 3.51，N 3.27。

2-(4'-間氟芐氧基苯基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5c):收率61%，m.p.114℃ ～116℃;1H NMR δ:7.94(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，7.40～7.34(m，1H，ArH)，7.21～7.15(m，2H，ArH)，7.05 ～7.02(m，3H，ArH)，5.13(s，2H，CH2in Bn)，4.40(q，J=6.8 Hz，2H，α-H)，1.40(t，J=7.2 Hz，3H，β-H);ESI-MS m/z:426.077 8{［M+H］+};Anal.calcd for C20H15NO3SF4:C 56.47，H 3.55，N 3.29;found C 56.34，H 3.59，N 3.31。

2-(4'-對(duì)甲氧基芐氧基苯基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5d):收率59%，m.p.102℃ ～104 ℃;1H NMR δ:8.00(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.92(d，J=9.2 Hz，1H，ArH)，7.37 ～7.34(m，2H，ArH)，7.03(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，6.98(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，6.94 ～6.91(m，2H，ArH)，5.03(s，2H，CH2in Bn)，4.34(q，J=7.2 Hz，2H，α-H)，3.82(s，3H，OCH3)，1.38(t，J=6.8 Hz，3H，β-H);ESI-MS m/z:438.098 8{［M+H］+};Anal.calcd for C21H18NO4SF3:C 57.66，H 4.15，N 3.20;found C 57.65，H 4.15，N 3.22。

2-(4'-羧甲氧基苯基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5e):收率76%，m.p.109℃ ～111℃;1H NMR δ:7.37 ～7.34(m，2H，ArH)，6.94 ～6.91(m，2H，ArH)，4.93(s，2H，CH2in Ac)，4.32(q，J=7.2 Hz，2H，α-H)，1.39(t，J=6.8 Hz，3H，β-H);ESI-MS m/z:374.030 8{［M －H］－};Anal.calcd for C15H12NO5SF3:C 48.00，H 3.22，N 3.73;found C 48.01，H 3.23，N 3.72。

1.3 抑菌活性

采用離體平皿法考察5a～5e的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)菌體為小麥赤霉病和紋枯病兩種菌體，測(cè)試濃度50 μg·mL－1。無(wú)菌條件下，稀釋5a ～5e 至一定濃度，分別吸取藥液(500 μg·mL－1)1 mL注入培養(yǎng)皿，加入9 mL 培養(yǎng)基，搖勻制得 50 μg·mL－1含藥平板，以滅菌水為空白組。用直徑4 mm的打孔器沿菌絲外緣切取菌盤，移至含藥平板上，每次處理重復(fù)三次。將培養(yǎng)皿置于(25±1)℃恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)72 h，統(tǒng)計(jì)處理組各菌盤擴(kuò)展直徑(D)，計(jì)算平均值，與空白組比較計(jì)算相對(duì)抑菌率［相對(duì)抑制率/%=(D對(duì)照－D藥液)/D對(duì)照×100%］。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

由于5a～5d中含有兩個(gè)苯環(huán)，導(dǎo)致部分芳環(huán)氫的δ發(fā)生重疊，但其他特征氫的δ仍易于辨認(rèn)。如芐基中的亞甲基氫的δ位于5.03～5.13，特征峰為單峰;再如 α-H 的 δ位于4.32～4.40，特征峰為四重峰;β-H 的 δ位于1.38～1.40，特征峰為三重峰。

2.2 抑菌活性

表1為5a～5e的抑菌活性。由表1可見，5a～5e具有一定的抑菌活性，但均低于對(duì)照藥噻氟菌胺。其中，5c對(duì)小麥赤霉病和紋枯病細(xì)菌的抑制率分別為37.8%和53.3%。

表1 5a～5e的抑菌活性Table 1 Anti-fungal activities of 5a～5e

3 結(jié)論

以對(duì)羥基硫代苯甲酰胺和 4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯為原料，合成了5個(gè)新型的含醚結(jié)構(gòu)噻唑類化合物5a～5e。初步的抑菌活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，5a～5e具有一定的抑菌活性，其中2-(4'-間氟芐氧基苯基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5c)的抑菌活性最強(qiáng)，對(duì)小麥赤霉病和紋枯病細(xì)菌的抑制率分別為37.8%和53.3%。

5a～5e的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究正在進(jìn)行中。

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