梁鵬云，劉 旭，張 敏，周艷玲，周永紅，蔣敏捷，王立升

(廣西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣西南寧 530004)

苦參堿(1)是中藥苦參的主要活性成分之一，其生理活性主要包括清熱解毒、消腫利咽、抗腫瘤和抗心律失常等。然而1較低的生物利用度和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒副作用等缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用［1－3］。

取代哌嗪類化合物，如N-芳基哌嗪和N，N'-二芳基哌嗪等，雖具有較好的抗癌活性［4－5］，但也具有一定毒副作用。

1屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，其分子骨架可視作兩個(gè)喹嗪啶環(huán)稠合體，可修飾部位少，通常需先將1水解為苦參酸，產(chǎn)生兩個(gè)可修飾部位［6－7］，再根據(jù)基團(tuán)拼合原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)擴(kuò)展。

基于此，本文以1為原料，經(jīng)內(nèi)酰胺水解，酯化和氯代3步反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體——16-N-(氯乙?；?-苦參酸酯(5);5分別與N-苯基哌嗪衍生物(6a～6c，6e和6f)反應(yīng)合成了8個(gè)新型的苦參堿衍生物(7a～7h)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruke 600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));FIIR-8400S型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent-6330 IonTrap型質(zhì)譜儀。

Scheme 1

1，純度98%;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)苦參酸鉀(2)的合成

在圓底燒瓶中依次加入 1 10.0 g(40.3 mmol)，氫氧化鉀 42.0 g(0.75 mol)和水120 mL，攪拌下回流(120℃)反應(yīng)12 h。冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥得白色固體2，產(chǎn)率86%。2無(wú)需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

(2)4a和4b的合成(以4a為例)

冰浴冷卻，在圓底燒瓶中加入甲醇60 mL，攪拌下緩慢滴加二氯亞砜6 mL，滴畢，反應(yīng)0.5 h;緩慢滴加10%2的甲醇(40 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)0.5 h;回流(60℃)反應(yīng)3 h。旋蒸除溶，殘余物依次加入氯仿50 mL和碳酸氫鈉4.0 g，于室溫?cái)嚢?.5 h。過(guò)濾，濾液旋除有機(jī)溶劑得白色固體4a，產(chǎn)率 82%;1H NMR δ:1.37 ～1.46(m，3H)，1.48 ～ 1.68(m，7H)，1.73 ～ 1.80(m，1H)，2.83 ～2.03(m，3H)，2.14(s，1H)，2.29 ～2.44(m，3H)，2.73 ～3.79(m，2H)，3.03 ～3.06(dd，J=4.2 Hz，12.0 Hz，1H)，3.41(t，J=12.6 Hz，1H)，3.56 ～ 3.62(m，1H)，3.64(s，3H);IR ν:3 474，2 942，1 728，1 440，1 397 cm－1;ESI-MS m/z:279［M －H］。

以乙醇替代甲醇，用類似的方法合成白色固體4b。

(3)5a和5d的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入 4a 3.56 g(10.0 mmol)，碳酸鉀3.10 g(30.1 mmol)，水 300 mL 和乙酸乙酯60 mL，攪拌使其溶解;于室溫緩慢滴加氯乙酰氯2.24 g(20.0 mmol)，滴畢，反應(yīng)3 h。靜置分層，有機(jī)層旋干溶劑得黃色油狀液體5a(直接用于下一步反應(yīng))。

以4d替代4a，用類似的方法合成白色固體5d。

(4)7a～7e的合成(以7a為例)

在反應(yīng)瓶中加入5a 1.78 g(5.0 mmol)，N-苯基哌嗪(6a)0.81 g(5.0 mmol)和丙酮 60 mL，攪拌使其溶解;攪拌下加入碳酸鉀1.0 g(10.0 mmol)，于60℃反應(yīng)8 h。抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=9∶1］純化得黃色油狀物，加入約5 mL鹽酸-乙醇飽和溶液，旋干溶劑得淡黃色粉末7a。

分別以6b和6c替代6a，用類似的方法合成淡黃色粉末7b和7c;以5d替代5a，6d～6h替代6a，用類似的方法合成了淡黃色粉末7d～7h。

7a:產(chǎn)率 68%，m.p.190℃ ～193℃;1H NMR δ:1.34 ～ 1.81(m，12H)，1.98 ～ 2.14(m，1H)，2.28(t，J=6.6 Hz，2H)，2.35 ～2.47(m，1H)，2.70 ～2.92(m，2H)，3.03 ～3.78(m，16H)，3.99 ～4.13(m，1H)，4.16 ～4.25(m，1H)，4.34 ～4.45(m，1H)，6.97 ～7.12(m，3H)，7.30(t，J=6.5 Hz，1H);IR ν:3 415，2 956，2 854，1 723，1 657，1 456，1 384，1 261，1 020，748，681 cm－1;ESI-MS m/z:493{［M+H］+}。

7b:產(chǎn)率 71%，m.p.189℃ ～191℃;1H NMR δ:1.34 ～ 1.86(m，12H)，2.00 ～ 2.13(m，1H)，2.32(t，J=6.6 Hz，2H)，2.36 ～2.48(m，1H)，2.71 ～2.93(m，2H)，3.04 ～3.77(m，16H)，4.02(q，J=7.2 Hz，2H)，4.02 ～4.12(m，1H)，4.14 ～ 4.23(m，1H)，4.31 ～4.43(m，1H)，6.91(t，J=7.2 Hz，2H)，6.94 ～7.05(m，1H)，7.21(t，J=8.1 Hz，1H);IR ν:3 424，2 939，2 858，1 719，1 657，1 461，1 387，1 269，1 021，757，691 cm－1;ESI-MS m/z:517{［M+H］+}。

7c:產(chǎn)率 63%，m.p.188℃ ～191℃;1H NMR δ:1.37 ～ 1.83(m，12H)，2.01 ～ 2.13(m，1H)，2.29(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.49(m，1H)，2.72 ～2.92(m，2H)，3.07 ～3.28(m，3H)，3.32 ～3.39(m，1H)，3.45 ～3.64(m，12H)，3.70(s，3H)，4.04 ～4.13(m，1H)，4.18 ～ 4.28(m，1H)，4.35 ～ 4.46(m，1H)，6.93(d，J=9.3 Hz，2H)，7.15(d，J=9.0 Hz，2H);IR ν:3 427，2 912，2 836，1 723，1 629，1 465，1 282，1 233，1 025，851 cm－1;ESI-MS m/z:513{［M+H］+}。

7d:產(chǎn)率 56%，m.p.190℃ ～192℃;1H NMR δ:1.08(t，J=7.2 Hz，3H)，1.33 ～1.84(m，12H)，1.96 ～2.12(m，1H)，2.26(t，J=6.6 Hz，2H)，2.32 ～2.47(m，1H)，2.69 ～2.92(m，2H)，3.02 ～ 3.23(m，3H)，3.27 ～3.71(m，10H)，3.90(q，J=7.2 Hz，2H)，4.03～4.06(m，1H)，4.14 ～ 4.26(m，1H)，4.34～4.46(m，1H)，6.96 ～ 7.02(m，1H)，7.07(d，J=8.7 Hz，1H)，7.30(t，J=7.2 Hz，1H);IR ν:3 412，2 955，2 860，1 722，1 662，1 472，1 274，1 042，740，688 cm－1;ESI-MS m/z:497{［M+H］+}。

7e:產(chǎn)率 56%，m.p.189℃ ～192℃;1H NMR δ:1.11(t，J=7.2 Hz，3H)，1.36 ～1.84(m，12H)，1.99 ～2.13(m，1H)，2.28(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.48(m，1H)，2.73 ～2.92(m，2H)，3.05 ～3.75(m，13H)，4.01(q，J=7.2 Hz，2H)，4.07 ～4.13(m，1H)，4.17 ～4.28(m，1H)，4.35 ～ 4.44(m，1H)，7.01 ～7.45(m，4H);IR ν:3 404，2 930，2 843，1 722，1 654，1 464，1 274，1 093，748 cm－1;ESI-MS m/z:515{［M+H］+}。

7f:產(chǎn)率 66%，m.p.184℃ ～188℃;1H NMR δ:1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.42 ～1.86(m，12H)，2.01 ～2.15(m，1H)，2.29(t，J=6.6 Hz，2H)，2.38 ～2.48(m，1H)，2.78 ～2.87(m，2H)，3.09 ～3.83(m，13H)，4.03(q，J=7.2 Hz，2H)，4.08 ～4.12(m，1H)，4.19 ～4.24(m，1H)，4.37 ～ 4.42(m，1H)，7.20 ～7.28(m，3H)，7.42(t，J=8.1 Hz，1H);IR ν:3 417，2 947，2 863，2 738，1 719，1 656，1 494，1 460，1 389，1 247，1 025，748，692 cm－1;ESI-MS m/z:565{［M+H］+}。

7g:產(chǎn)率 63%，m.p.187℃ ～191℃;1H NMR δ:1.11(t，J=7.2 Hz，3H)，1.37 ～1.87(m，12H)，2.01 ～2.13(m，1H)，2.27(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.49(m，1H)，2.76 ～2.91(m，2H)，3.09 ～ 3.26(m，3H)，3.33 ～3.39(m，1H)，3.55 ～ 3.68(m，9H)，3.71(s，3H)，4.01(q，J=7.2 Hz，2H)，4.07 ～4.12(m，1H)，4.22 ～4.32(m，1H)，4.42 ～4.98(m，1H)，6.95(d，J=9.3 Hz，2H)，7.20(d，J=9.0 Hz，2H);IR ν:3 428，2 923，2 845，1 728，1 643，1 434，1 249，1 282，1 015，860 cm－1;ESI-MS m/z:527{［M+H］+}。

7h:產(chǎn)率 58%，m.p.189℃ ～192℃;1H NMR δ:1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.39 ～1.86(m，12H)，2.00 ～2.12(m，1H)，2.29(t，J=6.6 Hz，2H)，2.37 ～2.48(m，1H)，2.77 ～2.89(m，2H)，3.08 ～3.62(m，13H)，4.02(q，J=7.2 Hz，2H)，4.07 ～4.11(m，1H)，4.17 ～4.22(m，1H)，4.37 ～ 4.42(m，1H)，6.89 ～6.95(m，2H)，7.03(t，J=1.8Hz，1H)，7.22(t，J=8.1 Hz，1H);IR ν:3 423，2 936，2 857，1 731，1 654，1 489，1 456，1 399，1 261，1 026，744，686 cm－1;ESI-MS m/z:531{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

(1)2的合成

在文獻(xiàn)［8］方法基礎(chǔ)上，采用濃氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)水解反應(yīng)所需堿性，反應(yīng)12 h。TCL檢測(cè)結(jié)果顯示，反應(yīng)完全。以濃氫氧化鉀作堿的優(yōu)點(diǎn)有:(1)反應(yīng)結(jié)束，2在冷卻后可以直接析出;(2)2易于保存，不易吸潮結(jié)塊。

(2)4的合成

最初嘗試以硫酸作催化劑，但4產(chǎn)率極低。其原因可能是由于2結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)仲胺氮原子和一個(gè)叔胺氮原子，在反應(yīng)中容易形成硫酸鹽;此外，2在強(qiáng)酸性條件下也很容易再次脫水環(huán)合生成1。經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)，本文采用二氯亞砜作催化劑，合成4產(chǎn)率和純度較高。

(3)5的合成

5是本路線的關(guān)鍵中間體。利用氯乙酰氯兩端氯原子活性差異，與4仲胺原子反應(yīng)制得5。最初合成5時(shí)，分別用二氯甲烷和四氫呋喃為溶劑，碳酸鉀或三乙胺作堿，效果均不理想。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在本文條件［n(碳酸鉀)∶n(氯乙酰氯)=3∶2］下合成5，產(chǎn)率較高。增大碳酸鉀溶液濃度，4水解后進(jìn)一步環(huán)合為1;增大氯乙酰氯加量，會(huì)產(chǎn)生過(guò)剩鹽酸，使5環(huán)上兩個(gè)氮原子形成鹽酸鹽并溶解在水中，后期處理時(shí)需先調(diào)節(jié)pH，再用乙酸乙酯多次萃取，使操作更繁瑣。

3 結(jié)論

以苦參堿(1)為原料，合成了8個(gè)新型的1的衍生物。本文報(bào)道的方法，一方面，將1的內(nèi)酰胺鍵通過(guò)開(kāi)環(huán)和修飾成為環(huán)外酰胺鍵，期望在體內(nèi)能產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤作用，增強(qiáng)藥物活性;另一方面，通過(guò)哌嗪結(jié)構(gòu)片段可以改善藥物的水溶性，提高其生物利用度。此外，該合成路線還具有條件溫和，后處理簡(jiǎn)便和收率高等優(yōu)點(diǎn)。

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