閻雙緩　唐亞芳

不同劑量腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害療效觀察

閻雙緩唐亞芳

【摘要】目的探討不同劑量腺苷蛋氨酸對藥物性肝損害的療效觀察。方法共選擇66例患者，隨機分為2組，每組33例，分別給予腺苷蛋氨酸1 000 mg，靜脈滴注，1次/d和2 000 mg，靜脈滴注，1次/d，重癥患者均輔以其他保肝藥物、間斷應用白蛋白、新鮮血將及對癥支持治療。觀察療程4周。結(jié)果藥物性肝損害患者應用腺苷蛋氨酸在ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP、PT等指標上均有所改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2組比較，治療2周時，2 000 mg組ALT、AST、TBil、PT下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) ;治療4周時，2組比較TBil、r-GT、ALP、PT差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論大劑量腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害在保肝效果尤其是膽紅素下降方面明顯優(yōu)于小劑量。

【關(guān)鍵詞】腺苷蛋氨酸;劑量，藥物性肝損害，療效

作者單位: 050021河北省石家莊市第五醫(yī)院

藥物性肝損害是一種由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝功能異常，包括肝臟的過敏反應或是肝細胞損害，臨床表現(xiàn)多樣，常為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，黃疸、乏力、惡心、嘔吐、厭食等。隨著許多新藥的研發(fā)上市和有較大不良反應的藥物廣泛應用，對于藥物性肝損害到目前為止臨床還沒有有效的應對辦法，藥物性肝損害的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，可導致藥物性肝損害的藥物已達1 000多種，隨著我國的人口老齡化，老年人使用藥物種類和數(shù)量也日趨增多，用藥后的不良反應引發(fā)的藥物性肝損害隨之增多［1］。文獻報道，藥物性肝損害占藥物引起的不良反應的10%～15%［2］，據(jù)WHO統(tǒng)計，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。因此，藥物性肝損害已成為比較嚴重的用藥安全問題，值得臨床醫(yī)生關(guān)注。腺苷蛋氨酸(商品名思美泰，雅培制藥公司生產(chǎn))，可緩解肝內(nèi)膽汁淤積，改善膽紅素代謝，減輕肝功能損傷。腺苷蛋氨酸的常規(guī)劑量為1 000 mg/d，也有學者研究認為治療藥物性肝損害的療效與腺苷蛋氨酸劑量有關(guān)［3］。本研究觀察不同劑量的腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害，對其不同時間的臨床療效進行比較，為臨床用藥提供參考，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2013年1月至2014年8月住院病例66例，其中男37例，女29例;年齡21～65歲，平均年齡(45.6±12.3)歲?；颊吒鶕?jù)不同劑量腺苷蛋氨酸分為1 000 mg組和2 000 mg組，每組33例。1 000 mg組中，男18例，女15例;年齡21～64歲，平均年齡(45.5±13.3)歲。2 000 mg組中，男19例，女14例;年齡21～65歲，平均年齡(45.4±12.1)歲。2組患者性別比、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2入選與排除標準

1.2.1入選標準:患者符合2007年中華醫(yī)學會消化

病學分會肝膽疾病協(xié)作組制定的診斷標準［4］，膽汁淤積型肝損害型。①患者發(fā)病前4周均有明確的服用損害肝臟的藥物歷史。②患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者常表現(xiàn)為不同程度的乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢、肝脾腫大、血清堿性磷酸酶增高、出血傾向等肝功能異常。③肝功能異常包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、γ-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)升高，白蛋白(Alb)下降，凝血酶原時間(PT)延長，ALT、ALP活性水平升高至少＞2 ULN。

1.2.2排除標準:①服藥前已出現(xiàn)肝損害，或停藥后發(fā)生肝損害的間期＞15 d。②停藥后肝功能異常升高指標不能迅速恢復。③有導致肝損害的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。④腹部超聲顯示有肝外梗阻。

1.3治療方法1000 mg組給予5%葡萄糖注射液250 ml+腺苷蛋氨酸1000 mg靜脈滴注，1次/d; 2000 mg組給予5%葡萄糖注射液250 ml+腺苷蛋氨酸2 000 mg靜靜脈滴注，1次/d。2組重癥患者均輔以復方甘草酸苷、前列地爾等其他保肝藥物，間斷應用新鮮血漿、白蛋白及對癥支持治療。觀察療程4周。

1.4觀察指標(1)觀察治療前、治療后2周、4周患者的臨床癥狀及肝功能轉(zhuǎn)歸。(2)觀察治療過程中實驗室指標ALT、AST、TBil、r-GT、ALP和PT的變化。(3)比較2組患者顯效、有效和無效三種療效情況。(4) 2組患者在應用腺苷蛋氨酸的過程中是否有腹脹、頭昏、過敏等不良反應。

1.5療效判斷(1)顯效:治療結(jié)束后，患者臨床癥狀消失或明顯改善，血清ALT、TBil、PT指標在正常范圍; (2)有效:臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血清ALT、TBil、PT較治療前下降50%及以上; (3)無效:臨床癥狀未見改善或進行性加重，血清ALT、TBil、PT未下降到治療前50%或可能上升。

1.6統(tǒng)計學分析應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.11000 mg組臨床療效比較1000 mg組患者腺苷蛋氨酸治療2周時ALT、AST、TBil、PT與治療前比較明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，r-GT、ALP、Alb變化未見明顯差異性(P＞0.05)。治療4周時ALT、AST、TBil、r-GT、ALP、PT指標均與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，Alb變化不明顯(P＞0.05)。見表1。

2.22000 mg組臨床療效比較2000 mg組腺苷蛋氨酸治療2周時ALT、AST、TBil、r-GT、ALP、PT與治療前比較均下降明顯，Alb升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，治療4周時ALT、AST、TBil、r-GT、ALP繼續(xù)下降。見表1。

2.31000 mg組與2000 mg組進行比較治療2周時，與1000 mg組比較，2000 mg組ALT、AST、TBil、PT下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而r-GT、ALP、Alb差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05) ;治療4周時，2組比較TBil、r-GT、ALP、PT、Alb差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，ALT、AST差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1　2組治療前后各項指標比較n=33，±s

表1　2組治療前后各項指標比較n=33，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與1000 mg組比較，#P＜0.05

時間　ALT(U/L) 1 000 mg組　2 000 mg組AST(U/L) 1 000 mg組　2 000 mg組TBil(μmol/L) 1 000 mg組　2 000 mg組r-GT(U/L) 1 000 mg組　2000 mg組ALP(U/L) 1 000 mg組　2 000 mg組PT(s) 1 000 mg組　2 000 mg組治療前　598.23±312.45　607.25±330.21　477.15±267.23　501.38±270.78　269.52±180.32　277.39±277.98　267.96±259.56　272.78±238.58　197.85±98.87　187.22±111.45　35.25±10.25　36.56±14.10治療2周　200.23±79.89﹡　120.23±65.54* #　168.97±80.58﹡　86.98±49.23* #　189.31±118.59﹡　127.54±57.56* #　245.98±121.89　179.98±121.59﹡　169.78±101.11　129.23±74.58﹡　27.23±5.82﹡　22.23±10.84* #下降率　47.23±39.89﹡　60.23±39.56* #　45.23±32.51﹡　62.56±29.59* #　30.27±32.5﹡　52.58±24.56* #　15.78±10.45　25.23±19.87﹡　20.23±17.63　27.73±29.7﹡　23.35±8.89﹡　40.25±20.58* #治療4周　59.56±32.85﹡　45.59±22.56﹡　52.58±28.5﹡　46.56±28.52﹡　108.56±65.18﹡　56.25±21.78* #　169.12±98.78﹡　89.12±45.2* #　101.45±67.78﹡　67.23±32.89* #　21.58±8.89﹡　14.56±9.87* #下降率　80.56±40.23﹡　87.98±49.89*　79.56±37.58﹡　81.52±39.5﹡　55.47±25.8﹡　75.87±32.89* #　40.54±20.56﹡　65.85±33.52* #　53.55±29.56﹡　70.23±36.53* #　45.56±25.89﹡　60.56±32.58*#

2.4療效判定1000 mg組顯效率、有效率、無效率分別為54.55%、24.24%、15.15%，2 000 mg組分別為69.70%、21.21%、9.09%，其中2 000 mg組顯效率高于1 000 mg組(P＜0.05)。見表2。

表2　2組有效率比較　n=33，例(%)

2.5安全性患者在腺苷蛋氨酸使用過程中，1000 mg組患者有2例(6.06%)出現(xiàn)輕度腹脹、頭昏，2 000 mg組患者有3例(9.09%)出現(xiàn)輕度腹脹、頭昏。2組患者的不良反應差異未見統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。2組均未見過敏及其他嚴重不良反應發(fā)生。

3　討論

研究顯示，藥物性肝損害的發(fā)病原因目前還沒有明確，其發(fā)生與發(fā)展與藥物影響肝臟的血流動力學、藥物對肝臟的有害損傷及藥物的免疫應答的不同等有關(guān)系。藥物性肝損害是臨床用藥過程中的常見不良反應，研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率低于藥物疹和藥物熱［5］。藥物性肝損害的發(fā)病人群廣泛，既可以是健康人群，也可以是既往已經(jīng)患有肝病的人群。隨著制藥工藝和技術(shù)的發(fā)展，各種臨床藥物逐漸推出，形成了龐大的藥品體系。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要場所，大多數(shù)藥物均系在肝內(nèi)進行轉(zhuǎn)化和結(jié)合兩個時相，即:氧化、還原、水解反應，然后藥品與葡萄糖醛酸、甲基、等結(jié)合，再通過膽汁或尿液排出體外，這也決定了藥物對肝臟的損傷性［6］。藥物性肝損害發(fā)生影響因素眾多，常見有藥物代謝途徑、藥物的肝臟毒性、服用藥物的劑量和聯(lián)合用藥產(chǎn)生肝臟毒性、患者肝臟代償功能和特異質(zhì)反應，上述因素都可能在其中起作用的發(fā)病機制常牽涉到毒性藥物或毒性代謝產(chǎn)物的參與，或是引起免疫反應，或是直接影響細胞生化，最終細胞死亡導致出現(xiàn)肝炎的臨床表現(xiàn)［7］?？菇Y(jié)核藥物、化療藥品、免疫抑制劑、中成藥和解熱抗炎藥是造成藥物性肝病的常見藥品。臨床分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。典型的病理改變包括:脂肪變性、膽汁淤積、細胞凋亡、肝細胞壞死、白細胞浸潤、上皮內(nèi)肉芽腫、鐵沉積［8］。

腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生物活性物質(zhì)，它具有保護肝細胞、抗細胞凋亡、免役調(diào)節(jié)等多種作用。其活性成分為腺苷及蛋氨酸，通過轉(zhuǎn)甲基供體和生理性巰基化合物參與體內(nèi)重要的生化反應。甲基供體可以使質(zhì)膜磷脂甲基化從而調(diào)節(jié)肝細胞膜的流動性及鈉泵活性，促進膽汁的排泄;其轉(zhuǎn)巰基作用促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，改善半胱氨酸、谷胱甘肽和?；撬岬拇x，可起到抗氧化及解毒作用。腺昔蛋氨酸的護肝作用就在于通過刺激受損的肝細胞分泌膽汁酸和競爭性制回腸對內(nèi)源性疏水性膽汁酸鹽的吸收，從而使熊去氧膽酸成為血清和膽汁中的主要膽汁酸，通過競爭性取代細胞膜和細胞器上的毒性膽汁酸分子，阻止毒性膽汁酸對肝細胞和膽管細胞的直接損害，并通過與膜非極性結(jié)構(gòu)域結(jié)合，吸附于膜的脂-水相界面，從而維持膜極性的穩(wěn)定和阻止疏水性膽汁酸對膜的損害［9，10］。腺苷蛋氨酸還可抑制TNF-α的表達，從而降低血清TNF-α水平，減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝細胞損害的程度［11］。在臨床上主要用于各型肝炎患者的肝內(nèi)膽汁淤積的治療，其療效已得到一致公認［12］。

本研究結(jié)果顯示，1000 mg/d腺苷蛋氨酸及2000 mg/d均可有效改善藥物性肝損害患者肝功能，降低ALT、AST、TBil、r-GT、ALP水平，減輕患者黃疸，改善凝血機制，減輕患者乏力、食欲不振、瘙癢等癥狀，與米軍等［13］研究結(jié)果一致。腺苷蛋氨酸可降低蛋氨酸水平，增加患者血漿中的牛磺酸、谷胱甘肽濃度，還可有效改善膽汁淤積癥狀，如瘙癢、疲勞等，在藥物性肝損害治療中起重要作用。本研究對不同劑量腺苷蛋氨酸進行了療效評價，結(jié)果表明，2 000 mg/d腺苷蛋氨酸組在治療效果方面尤其是膽紅素下降指標明顯優(yōu)于1 000 mg/d組，顯效率也高于1 000 mg/d組。并且延長療程至4周能取得更好療效。既往有研究表明，腺苷蛋氨酸治療慢性肝內(nèi)膽汁淤積，在試驗劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，療效也增加［11，14］。在治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)大劑量腺苷蛋氨酸對血膽紅素、膽汁酸等有較好的療效［15］。有動物實驗表明［16］，腺苷蛋氨酸能提高肝缺血再灌注損傷Albm-RNA的合成，增強肝臟合成功能。本研究顯示在2 000 mg/d組患者血清Alb水平凝血機制均有明顯好轉(zhuǎn)，與之結(jié)果一致，與張永紅等［11］研究結(jié)果有相悖之處，可能與其實驗人群為病毒性肝炎有關(guān)，有待進一步探討。

總之，大劑量腺苷蛋氨酸治療保肝效果明顯，對肝損傷較重尤其黃疸較深的患者和常規(guī)治療劑量(1000 mg/d)不敏感者可使用大劑量(2000 mg/d)腺苷蛋氨酸靜脈滴注治療。本藥安全性良好，靜脈使用患者耐受性和依從性好，值得推廣。

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(收稿日期:2014－10－15)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.023

【文章編號】1002－7386(2015) 08－1188－03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 575