王曉東　張凱　陳海英　何英肖　陳利明　陳曉輝　郭秋紅

消痰化瘀方對高脂血癥內(nèi)皮功能及頸動脈粥樣硬化的影響

王曉東張凱陳海英何英肖陳利明陳曉輝郭秋紅

【摘要】目的研究消痰化瘀方對高脂血癥患者頸動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)和血管內(nèi)皮功能的影響，探討其抗動脈粥樣硬化的作用機制。方法將110例高脂血癥患者隨機分為2組，治療組給予消痰化瘀中藥，對照組服用阿托伐他汀鈣片，觀察2組服藥24周后血漿ET-1、NO水平及頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、斑塊面積的變化情況。結(jié)果2組患者治療后血漿ET-1濃度較治療前降低，NO含量升高，頸動脈IMT降低，斑塊面積縮小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或＜0.01) ;治療后2組比較，各項指標(biāo)差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論消痰化瘀方具有顯著的抗AS作用，這些作用可能與其有效調(diào)節(jié)ET-1/NO動態(tài)平衡，保護內(nèi)皮細胞并逆轉(zhuǎn)其功能紊亂作用相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】消痰化瘀方;高脂血癥;頸動脈粥樣硬化;內(nèi)皮功能; ET-1; NO

項目來源:河北省科技攻關(guān)計劃資助課題(編號: 12276104D-45)

作者單位: 075700河北省張家口市，蔚縣人民醫(yī)院(王曉東、陳利明、陳曉輝) ;河北中醫(yī)學(xué)院(張凱、陳海英、何英肖、郭秋紅)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的重要發(fā)病原因，血管內(nèi)皮細胞損傷及其功能減退是AS發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，而脂質(zhì)代謝紊亂及其在血管內(nèi)皮沉積在AS的發(fā)生和發(fā)展中具有重要的作用。眾多研究顯示痰瘀互結(jié)是脂質(zhì)代謝異常所致AS患者中醫(yī)辨證時主要證型［1］。本研究旨在觀察中藥消痰化瘀方對高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化患者內(nèi)皮功能的影響，探討其抗動脈粥樣硬化的作用機制，并與阿托伐他汀鈣片進行了臨床比較，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2011年3月至2013年12月在河北省中醫(yī)院辨證為痰瘀互結(jié)型高脂血癥患者110例，其中男64例，女46例;年齡45～70歲，平均(61±5)歲。將患者隨機分為2組，每組55例，2組患者在性別比、年齡、病情的程度等臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)高脂血癥參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］標(biāo)準(zhǔn):三酰甘油(TG )≥1.7 mmol/L;或膽固醇(TC)≥5.7 mmol/L;或高密度脂蛋白(HDL-C )≤1.04 mmol/L (男)，或≤1.17 mmol/L(女) ;或低密度脂蛋白(LDL-C)＞3.64 mmol/L。頸動脈硬化判定標(biāo)準(zhǔn)［3］:以動脈內(nèi)膜光滑、內(nèi)膜中層厚度(IMT)＜1.0 mm者為正常頸動脈，以1.0 mm≤IMT＜1.5 mm為頸動脈硬化增厚。

1.3中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)痰瘀互結(jié)型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］高脂血癥的中醫(yī)證候條目及1986年全國第二屆活血化瘀研究學(xué)術(shù)會議協(xié)定的《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］制定: (1)痰濁阻遏證:胸悶氣短、嘔惡痰涎、頭重如裹、肢麻沉重。(2)瘀血阻滯證:胸脅脹痛、心前區(qū)刺痛、心煩不安。(3)舌脈象:舌質(zhì)暗紅或有瘀點，舌下脈絡(luò)紫脹，苔黃膩或白膩，脈沉澀或弦滑。符合(1)、(2)項各一個及以上癥狀，同時具備舌暗紅、苔膩，以及相應(yīng)脈象者可辨證為痰瘀互結(jié)證。

1.4納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)痰瘀互結(jié)辨證分型的患者。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn)屬于繼發(fā)性高脂血癥患者;不屬于痰瘀互結(jié)中醫(yī)證型診斷患者;正在妊娠或哺乳期的女性;伴有糖尿病等內(nèi)分泌功能紊亂或肝膽疾病患者;半年內(nèi)曾患腦血管意外、急性心肌梗死、重大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷患者;正在使用肝素、甲狀腺素等治療藥物患者;近2周曾服用降脂藥物或其他影響血脂代謝藥物患者。

1.6治療方法治療組應(yīng)用消痰化瘀方加減治療:丹參、澤瀉各30 g，生黃芪、決明子各20 g，炒白術(shù)15 g，郁金12 g，清半夏、生山楂、生大黃(后下)、姜黃各10 g。加減:伴頭暈者，加菊花10 g，夏枯草、天麻各15 g;伴肢體麻木者，加雞血藤30 g，地龍15 g，紅花10 g;伴脘腹脹滿者，加木香、厚樸各10 g;伴腰膝酸軟者，加菟絲子15 g，杜仲10 g;伴胸脅悶痛者，加瓜蔞12 g，薤白10 g。上述藥物均采用中藥免煎配方顆粒，由廣東一方制藥有限公司提供。每日1劑，分早、晚2次溫開水沖服。對照組給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，每次20 mg，每日1次。在治療期間，停用其他中西藥物。2組療程均為24周。

1.7觀察方法

1.7.1頸動脈IMT、斑塊面積測量:采用美國惠普SONOS-5500彩色多普勒超聲心動彩超儀，探頭頻率設(shè)置7.5～12.0 MHz。測量時取仰臥位，頭偏向需監(jiān)測部位的對側(cè)。分別于雙側(cè)頸總動脈遠端分叉處1 cm、頸動脈竇部及頸內(nèi)動脈起始段1 cm處測量，以管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離為IMT。觀察有無斑塊形成，計算斑塊面積。斑塊定義為局部回聲結(jié)構(gòu)突出管腔，厚度＞0.13 cm。斑塊面積計算方法:分別測量每個斑塊的三條直徑，選擇數(shù)值最大的兩條徑線作為長、寬相乘，計算斑塊面積。

1.7.2血漿ET-1、NO水平檢測:所有受檢對象均于清晨6∶00～8∶00空腹抽取肘靜脈血，注入含10% EDTA-Na2 30 μl和抑肽酶40 μl試管內(nèi)，混勻后在4℃離心，分離血漿，采用放射免疫法測定血漿ET-1濃度(試劑盒購自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免研究所) ;采用硝酸還原酶法測定NO濃度，將NO3－還原為NO2－，通過顯色深淺測定光帶濃度的高低(試劑盒購自南京建成生物工程研究所)。均嚴(yán)格按試劑盒說明書要求進行檢測。

1.8統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間均數(shù)比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗，自身前后對照采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組藥物對頸動脈IMT及斑塊面積的影響2組藥物治療后頸動脈IMT顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) ;治療后2組間比較，頸動脈IMT改善無顯著差異(P＞0.05)。110例患者中檢出頸動脈硬化斑塊者68例，其中對照組33例，治療組35例。治療后2組斑塊面積均顯著縮小(P＜0.05)，2組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1　2組藥物對頸動脈IMT、斑塊大小的影響n=55±s

表1　2組藥物對頸動脈IMT、斑塊大小的影響n=55±s

注:與治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01

組別　IMT(mm)治療前　治療后斑塊大小(mm2)治療前　治療后治療組　1.35±0.27　0.96±0.23#　25.2±7.9　16.5±7.3*對照組　1.32±0.20　0.97±0.25#　24.3±6.3　17.4±6.6*

2.22組藥物對血漿ET-1、NO水平的影響2組藥物治療后血漿ET-1水平明顯降低，NO水平明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) ;治療后2組比較，血漿ET-1、NO水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2　2組藥物對血漿ET-1、NO水平的影響　n=55，±s

表2　2組藥物對血漿ET-1、NO水平的影響　n=55，±s

注:與本組治療前比較，*P＜0.01

組別　ET (pg/ml)治療前　治療后NO (μmol/L)治療前　治療后治療組　80.75±12.16 58.01±7.99*　35.22±3.36　50.12±6.02*對照組　78.98±11.27 59.21±8.01*　33.89±4.55　51.22±7.19*

3　討論

中醫(yī)學(xué)對高脂血癥合并AS并無具體病名，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，將其歸于“胸痹”、“中風(fēng)”、“眩暈”、“痰濁”、“血瘀”、“脈痹”等范疇。課題組認(rèn)為現(xiàn)代人們恣食肥甘或飲酒過度或好逸少動而又所欲不遂，漸致脾失健運，水谷精微無法正常輸布，聚濕生痰;加之肝氣郁滯，肝失疏泄，氣血運行不暢，痰瘀塞滯脈道，沉積血府，漸而發(fā)為本病。故氣虛失運，痰瘀互結(jié)為其主要病機，補氣健脾，消痰化瘀為其有效治法。消痰化瘀方中黃芪、白術(shù)補氣健脾，以助水濕運化，杜絕生痰之源;柴胡、決明子條達肝氣，疏肝利膽;半夏、澤瀉燥濕化痰，利水行飲;丹參、郁金、姜黃、生山楂通行氣血，活血通脈;生大黃通腑導(dǎo)滯，降濁祛脂。諸藥合用，共奏補氣健脾，消痰降濁，活血通脈之功，恰合病機。我們以往研究結(jié)果已證實消痰化瘀方能有效調(diào)節(jié)血脂，顯著改善患者臨床癥狀［5］。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能失調(diào)是AS病理過程中的一個早期改變，并且影響AS進展的全過程。血管內(nèi)皮具有內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌功能，通過釋放多種血管活性物質(zhì)，維持血管張力、抑制血小板聚集、抑制平滑肌細胞增生，對血管壁起保護作用。改善血管內(nèi)皮功能是治療AS的重要手段?？s血管因子ET-1和舒血管因子NO是內(nèi)皮細胞分泌的重要血管活性物質(zhì)，為早期判斷血管內(nèi)皮細胞功能受損的指標(biāo)之一，參與AS的形成及病理過程，是AS的重要致病因素［6］。

研究證實高脂血癥時氧自由基(oxygen-free radicals，OFRs)生成增多，使脂質(zhì)過氧化進而促使氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)含量增多，與內(nèi)皮細胞的LOX-1受體結(jié)合，抑制NO的天然前體—L-精氨酸(L-Arg)的運轉(zhuǎn)從而抑制NO的合成，促進ET-1的分泌，這是一條重要的ox-LDL破壞內(nèi)皮功能導(dǎo)致AS的途徑［7］。ET-1具有很強的促血管平滑肌細胞增殖、收縮血管和升高血壓等作用。研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥時動脈硬化組織內(nèi)ET-1過度合成和釋放，受體數(shù)目明顯上調(diào)，表現(xiàn)為ET-1持久的縮血管作用，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，巨噬細胞浸潤以及平滑肌細胞的遷移增殖。NO可擴張血管，抑制血管平滑肌細胞增殖，抗血栓形成，對血管壁起保護作用［8］。內(nèi)皮功能正常則細胞所分泌的ET-1 和NO之間存在動態(tài)平衡，共同維持血管正常舒縮功能。此平衡如若遭到破壞，則血管內(nèi)皮分泌功能紊亂，ET-1合成和釋放增加，NO減少，引起血管痙攣狹窄，平滑肌細胞增殖，血小板聚集和血栓形成，則啟動AS復(fù)雜的病理進程［9］。

IMT增厚和動脈斑塊形成是早期AS發(fā)生的標(biāo)志性改變［10］。阿托伐他汀鈣作為降脂藥物已廣泛用于臨床，因其能減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉積，延緩甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的形成［11］，對于AS已顯示出良好的治療效果，然而其不良反應(yīng)也不容忽視。本研究結(jié)果顯示，高脂血癥患者經(jīng)消痰化瘀方干預(yù)后，可顯著降低頸動脈IMT厚度，縮小斑塊面積，具有與阿托伐他汀鈣相似抗AS臨床療效，對于防治AS疾病具有重要意義。此次研究還提示兩組藥物均可降低血漿ET-1濃度，升高NO含量，有效調(diào)節(jié)ET-1/NO動態(tài)平衡，保護內(nèi)皮細胞并逆轉(zhuǎn)其功能紊亂，這可能是2組藥物抗AS作用機制之一。

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(收稿日期:2014－11－20)

通訊作者:郭秋紅，050200河北中醫(yī)學(xué)院; E-mail: qiuhong70105@163.com

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.009

【文章編號】1002－7386(2015) 08－1151－03

【文獻標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 589.21