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        重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的研究進(jìn)展

        2015-04-21 06:39:08綜述杜向東審校
        四川精神衛(wèi)生 2015年1期
        關(guān)鍵詞:精神分裂癥

        李 哲 綜述 杜向東 審校

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        重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的研究進(jìn)展

        李哲綜述杜向東審校

        【關(guān)鍵詞】經(jīng)顱磁刺激;精神分裂癥;陰性癥狀

        作者單位:215008蘇州大學(xué)附屬廣濟(jì)醫(yī)院(蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院)

        精神分裂癥在一般人群中患病率約1%,是慢性、高致殘性精神障礙[1]。人類對(duì)其病理生理機(jī)制仍缺乏實(shí)質(zhì)性理解,仍無根本性防治手段[2]。臨床表現(xiàn)上對(duì)以情感平淡、言語貧乏、意志缺乏等陰性癥狀為主要表現(xiàn)的精神分裂癥患者的治療難度更大,也是患者出現(xiàn)精神殘疾的重要原因之一[3]。這對(duì)新型抗精神病藥物的研發(fā)及新型治療方法的開發(fā)提出了更大的挑戰(zhàn)[4]。近年來,精神分裂癥的非藥物輔助治療手段已嶄露頭角。越來越多的研究表明,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)對(duì)于精神分裂癥的陽性及陰性癥狀均有效[4-5]。本文就rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中的現(xiàn)狀做回顧性分析。

        1 經(jīng)顱磁刺激的概況

        1.1發(fā)展簡(jiǎn)史經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)是根據(jù)法拉第(Faraday)的電磁感應(yīng)原理而發(fā)明的。1896年D'Arsonvals首先報(bào)道了將頭部置于強(qiáng)電磁圈中(110V、30A、42Hz)可以使其產(chǎn)生幻視、眩暈甚至?xí)炟剩?]。1902年,精神科醫(yī)生Adrian Pollacsek等[6]申請(qǐng)了一項(xiàng)用于電磁設(shè)備治療抑郁癥和神經(jīng)癥的專利,儀器與當(dāng)今的TMS設(shè)備相似。當(dāng)代的TMS始于1985年,由Baker等[7-8]首先創(chuàng)立,他們發(fā)現(xiàn)TMS可以直接且非創(chuàng)傷性的刺激人類大腦,漸用于基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究和神經(jīng)精神疾病的治療,也曾作為一種神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量方法[9]。

        1.2TMS操作與分類TMS是一種在受試者保持清醒的情況下,通過不同電磁強(qiáng)度對(duì)其大腦進(jìn)行無損傷性刺激,同時(shí)觀察其精神活動(dòng)變化的一種方法[9]。具體操作是將一個(gè)絕緣線圈放在頭顱表面,通以電流,線圈中的電流改變就會(huì)產(chǎn)生磁場(chǎng),這個(gè)磁場(chǎng)可以穿過頭皮、顱骨等組織,當(dāng)迅速改變磁場(chǎng)時(shí),會(huì)在神經(jīng)組織中產(chǎn)生電場(chǎng)梯度,繼發(fā)產(chǎn)生感應(yīng)電流,而干擾或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能。

        根據(jù)電磁脈沖的刺激模式,TMS分為:單脈沖經(jīng)顱磁刺激、雙脈沖經(jīng)顱磁刺激及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)。rTMS是每秒多次脈沖刺激,且對(duì)于其刺激頻率、刺激串的數(shù)量及間隔時(shí)間都有一定的設(shè)置,即脈沖被有節(jié)律的連續(xù)應(yīng)用[10],該刺激模式被廣泛應(yīng)用于精神疾病的治療。

        深部經(jīng)顱磁刺激(Deep Transcranial Magnetic Stimulation,DTMS)是標(biāo)準(zhǔn)TMS的一種改進(jìn)模式,該模式包含三種不同的線圈: H線圈(H-coil)、核心-C線圈(C-core Coil)、和圓形冠狀線圈(Circular Crown Coil)[11]。上述三種線圈中僅H線圈被證實(shí)安全有效并允許應(yīng)用于臨床。TMS標(biāo)準(zhǔn)模式常用8字線圈,其可調(diào)節(jié)頭皮下1.5~2.5cm的皮質(zhì)興奮性,而DTMS的H線圈能夠調(diào)節(jié)頭皮下3cm[12]甚至是6cm[11]的皮質(zhì)興奮性,近幾年DTMS已經(jīng)用于精神疾病的治療,耐受性較rTMS稍差[13]。

        1.3TMS治療參數(shù)

        1.3.1運(yùn)動(dòng)閾值(Motor Threshold,MT)當(dāng)TMS線圈放置在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)上時(shí),突觸前和突觸后皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元可被激活。這些神經(jīng)元直接投射到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,下行投射的結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致特定的肌肉抽動(dòng)。這種明顯的抽動(dòng)與復(fù)合肌肉動(dòng)作電位或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)有關(guān)。MT是指可以產(chǎn)生一次MEP的最小TMS強(qiáng)度。臨床應(yīng)用中,大多數(shù)設(shè)定為80%~120%MT。過去,MT一般被定義為產(chǎn)生至少50μV 峰MEP所需的最小TMS強(qiáng)度?,F(xiàn)在MT的測(cè)量已經(jīng)步入自動(dòng)化程序,這一程序的數(shù)據(jù)處理來自于體表肌電描繪記錄,它即時(shí)計(jì)算出在TMS后期的潛伏期內(nèi)是否存在峰間肌電活動(dòng),其振幅是否足以使機(jī)體做出反應(yīng)[5]。

        1.3.2刺激頻率當(dāng)前國際上一般認(rèn)為,刺激頻率低于1Hz為低頻經(jīng)顱磁刺激,能夠抑制大腦皮層的興奮性;刺激頻率高于1Hz為高頻經(jīng)顱磁刺激,可以提高大腦皮層的興奮性[14]。

        2 TMS治療精神分裂癥的可能機(jī)制

        TMS是通過電磁脈沖誘導(dǎo)皮層組織產(chǎn)生電活動(dòng)造成局部神經(jīng)元去極化,繼而干擾或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能,從而發(fā)揮治療作用的一種非侵入性治療手段[13]。

        TMS治療精神分裂癥的確切機(jī)制,目前并未完全清楚。近幾年,隨著神經(jīng)解剖和功能影像學(xué)研究的發(fā)展,進(jìn)一步揭開了TMS治療精神疾病的神秘面紗。功能影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者的陰性癥狀與前額葉功能下降有關(guān)。多項(xiàng)研究顯示,精神分裂癥患者的多巴胺(DA)神經(jīng)遞質(zhì)存在紊亂。DA神經(jīng)元的活性是通過前額葉皮質(zhì)(PFC)中的激活和抑制通道調(diào)節(jié)的[15-17]。

        有研究報(bào)道顳葉皮質(zhì)的活性與精神分裂癥的幻覺癥狀存在相關(guān)性。高頻經(jīng)顱磁刺激左側(cè)前額葉皮質(zhì)治療精神分裂癥陰性癥狀,低頻經(jīng)顱磁刺激刺激左側(cè)顳頂葉皮層治療難治的幻覺妄想癥狀[9]。有研究發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)的激活可以調(diào)節(jié)多巴胺的釋放,這點(diǎn)成為治療精神分裂癥陰性癥狀的基礎(chǔ)[18]。

        3 rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的研究進(jìn)展

        作為精神疾病非藥物性軀體治療的一種治療方法,rTMS由于其臨床耐受性佳已越來越多地應(yīng)用于精神分裂癥陰性癥狀的臨床治療[18]。

        3.1rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的效果研究

        3.1.1開放性臨床研究有關(guān)rTMS治療精神分裂癥的早期研究大多為開放性臨床研究,且樣本量較小。Feinsod等[19]使用低頻rTMS治療10例精神分裂癥患者,發(fā)現(xiàn)7例患者的焦慮癥狀及坐立不安有所改善。Cohen等[20]對(duì)6例平均年齡為39歲的男性住院患者,使用rTMS(10Hz,80% MT),5次/周,持續(xù)兩周治療,結(jié)果顯示:所有患者的陰性癥狀都有所改善,患者的社會(huì)功能也有所改善,但臨床效果卻較輕微。

        Jandl等[21]使用rTMS(10Hz)對(duì)10例精神分裂癥患者進(jìn)行為期5天的治療,基線時(shí)陰性癥狀評(píng)定量表(Scales for the Assessment of negative symptoms,SANS)評(píng)分為(49.0±10.7)分,rTMS治療后,全部患者的SANS評(píng)分均下降,陰性癥狀改善,SANS評(píng)分為(44.7±11.8)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

        Sachdev等[22]使用rTMS(15Hz,90% MT)對(duì)4例精神分裂癥患者進(jìn)行為期4周的開放式研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn):治療后全部患者的陰性癥狀均有所緩解,PANSS中陰性癥狀分值較基線期下降33.3%,且隨訪一月,療效仍稍有進(jìn)一步的改善;治療后患者社會(huì)功能也有明顯改善,社會(huì)與職業(yè)功能評(píng)定量表(Social Occupational Functioning Assessment Scale,SOFAS)評(píng)分提高約31%。

        3.1.2假刺激隨機(jī)對(duì)照研究隨著rTMS在精神疾病治療中的廣泛應(yīng)用,有關(guān)rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀療效的研究,國內(nèi)外出現(xiàn)了越來越多的設(shè)計(jì)更科學(xué)的雙盲假刺激隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Control Trial,RCT)。

        總體上,rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的循證證據(jù)越來越多,且逐漸發(fā)現(xiàn)低頻經(jīng)顱磁刺激(0.3~1.0Hz)能夠抑制大腦皮層的興奮性,高頻經(jīng)顱磁刺激(>1.0Hz)可以提高大腦皮層的興奮性[14]。rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀假刺激隨機(jī)對(duì)照研究的參數(shù)、評(píng)定工具及結(jié)果見表1。

        第一項(xiàng)有關(guān)rTMS治療精神分裂癥的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究,是Klein等[23]于1999年完成的,假設(shè)低頻經(jīng)顱磁刺激不僅能夠改善情緒癥狀,而且能夠改善精神病性癥狀,但卻得到了陰性的結(jié)果,研究發(fā)現(xiàn)真刺激組與假刺激組無明顯差異。Rollnik等[24]研究發(fā)現(xiàn),高頻經(jīng)顱磁刺激能夠改善精神分裂癥患者的陰性癥狀,經(jīng)過兩周的治療實(shí)驗(yàn)組患者的BPRS評(píng)分由治療前的(48.9±10.2)分下降至(33.3± 6.4)分(P=0.002),而對(duì)照組則由(42.4±14.0)分下降至(40.4±9.6)分(P=0.57),且研究組認(rèn)知功能也有改善趨勢(shì),由于樣本量小,研究時(shí)間僅4周,與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Hajak等[14]研究也發(fā)現(xiàn)研究組PANSS陰性癥狀評(píng)分有下降(P=0.03)。

        2004年以后rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中效果的相關(guān)研究越來越多,多數(shù)學(xué)者將rTMS治療部位選擇在左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)(DLPFC)[14,25-40],少數(shù)為雙側(cè)DLPFC[41-42]。

        總體來說,已有的RCT顯示,高頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)于精神分裂癥陰性癥狀的療效尚可,多數(shù)為輕度有效,部分達(dá)到中等效果[33]。既往所謂的>1Hz為高頻刺激的方式隨著刺激頻率增加,其對(duì)于陰性癥狀的改善有所增加,但幾項(xiàng)20Hz的高頻經(jīng)顱磁刺激的研究則又出現(xiàn)了陰性結(jié)果,且不良反應(yīng)較前有所增加[26,32-38]。

        通過深入分析附表文獻(xiàn)中rTMS治療參數(shù)及安全性指標(biāo)發(fā)現(xiàn),采用10Hz、110% MT的rTMS,進(jìn)行為期4周、每周5次的治療,對(duì)精神分裂癥陰性癥狀有較好的陽性結(jié)果,耐受性也較好。同時(shí)也發(fā)現(xiàn),精神分裂癥陰性癥狀與腦電圖的α活動(dòng)度相關(guān),且部分學(xué)者將EEG作為評(píng)估臨床療效的指標(biāo)[21,26,43]。

        近年來對(duì)于TMS的不同治療模式及參數(shù)開展了越來越多的研究,Rabany等[44]發(fā)表的首個(gè)使用DTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的雙盲隨機(jī)假刺激對(duì)照研究,結(jié)果顯示: 28例患者隨機(jī)分為真刺激組和假刺激組,其中25例患者完成了治療研究,19例完成了隨訪研究。真刺激組治療前及治療后SANS減分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療反應(yīng)率(SANS減分大于20%)為62.5%,而對(duì)照組僅為33.3%。

        rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀療效的RCT研究結(jié)論,陰性結(jié)果也較多,目前認(rèn)為主要與兩個(gè)因素有關(guān)。其一,評(píng)定工具的選用,因?yàn)镾ANS中所包含的陰性癥狀條目更多,對(duì)癥狀改善的敏感性更高,故使用SANS比PANSS更容易產(chǎn)生陽性結(jié)果[45]。其二,精神分裂癥陰性癥狀在臨床評(píng)估中本來改善就較輕微且較緩慢,而一般研究時(shí)間僅4~6周,故容易出現(xiàn)陰性結(jié)果。

        表1 rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的RCT匯總表

        4 rTMS治療的安全性評(píng)價(jià)

        4.1單脈沖經(jīng)顱刺激和雙脈沖經(jīng)顱刺激研究顯示單脈沖經(jīng)顱刺激和雙脈沖經(jīng)顱刺激在人類神經(jīng)生理學(xué)研究的各個(gè)方面都是安全有效的[46],但這種方式只能作為神經(jīng)生理研究檢測(cè)的一種手段,因其效果是一過性的。

        4.2rTMS與單脈沖刺激和雙脈沖刺激不同的是,rTMS可以引起神經(jīng)元的持續(xù)性改變,其不良反應(yīng)也就較前者更為多見[47],但rTMS為一種非侵入性治療手段,安全性還是較高的。

        本綜述納入的RCT研究共22項(xiàng),共納入病例741例,總體不良反應(yīng)輕微,有部分研究?jī)H描述為不良反應(yīng)輕微或輕微頭痛多見。有報(bào)告的不良反應(yīng)為輕度頭痛17例,中重度頭痛7例,陽性癥狀加重4例,抑郁4例,靜坐不能加重2例,強(qiáng)迫癥狀加重2例,嚴(yán)重睡眠障礙1例。23項(xiàng)RCT研究中,因不良反應(yīng)脫落5例。總體來說,rTMS在精神分裂癥陰性癥狀的治療中比較安全,不良反應(yīng)較輕。

        Mulle等[48]納入1815例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn),rTMS的不良反應(yīng)為輕度,常見的不良反應(yīng)為頭痛(1.82%~30.19%)、頸部疼痛(0.96%~11.32%)、精神癥狀惡化(1.02%~2.42%),癲癇發(fā)作為最嚴(yán)重的不良反應(yīng),發(fā)生率為0.11%~0.46%,共3例患者出現(xiàn)癲癇。

        癲癇發(fā)作被認(rèn)為是rTMS治療中的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Bae等[47]專門研究了rTMS在癲癇患者中的安全性,共納入26項(xiàng)研究的280名患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS在癲癇患者治療中不良反應(yīng)輕微,頭痛最為常見,發(fā)生率為9.6%,4例在治療時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,發(fā)生率為1.4%。rTMS治療誘發(fā)癲癇的可能機(jī)制是rTMS過度激活皮層的錐體細(xì)胞,激發(fā)并傳播到鄰近的神經(jīng)元。

        5 小結(jié)與展望

        rTMS是一種非侵入性的非藥物輔助治療,已被廣泛運(yùn)用于神經(jīng)精神疾病的治療中?,F(xiàn)有文獻(xiàn)表明,抗精神病藥合并rTMS治療,給精神分裂癥陰性癥狀提供了一種新的治療途經(jīng),rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中也具有良好的安全性和耐受性。現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示為陰性結(jié)果可能與參數(shù)設(shè)置、樣本量小、療程短、評(píng)估工具敏感性不高等有關(guān)。今后需進(jìn)一步探索rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中更科學(xué)的治療參數(shù)及敏感性更高的評(píng)估工具(如SANS及成套神經(jīng)心理測(cè)定評(píng)定等),開展多中心、大樣本的RCT研究。

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        (收稿日期:2014-12-07)

        通信作者:杜向東,E-mail: xiangdong-du@163.com

        項(xiàng)目基金:蘇州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(SYS201261)。

        中圖分類號(hào):R749.3

        文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B

        doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.01.031

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