谷秀蓮，谷偉軍，竇京濤，楊國慶，杜 錦，陳 康，臧 麗，金 楠，楊麗娟，王先令，呂朝暉，巴建明，母義明，陸菊明，李江源，潘長玉

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以Addison’s病首診的腎上腺淋巴瘤臨床特點(diǎn)分析——附5例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

谷秀蓮，谷偉軍，竇京濤*，楊國慶，杜 錦，陳 康，臧 麗，金 楠，楊麗娟，王先令，呂朝暉，巴建明，母義明，陸菊明，李江源，潘長玉

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853）

腎上腺淋巴瘤在臨床上少見，以Addison’s病首診者更少見，本文擬探討以Addison’s病首診的腎上腺淋巴瘤臨床特征、診治要點(diǎn)及預(yù)后，以提高臨床醫(yī)師對其認(rèn)識?；仡櫺缘胤治鼋夥跑娍傖t(yī)院1995年至2014年間收治的以Addison’s病首診并經(jīng)病理確診的5例腎上腺淋巴瘤患者病例資料，統(tǒng)計(jì)其癥狀、體征、病程、腫瘤大小、病理類型及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析。5例均為老年患者，年齡（66.4±6.6）歲，男女比例為4∶1。5例患者均有典型Addison’s病的表現(xiàn)，如皮膚變黑、消瘦、乏力、食欲減退。均診斷為原發(fā)性腎上腺非霍奇金淋巴瘤，病理類型為B細(xì)胞來源，4例明確為彌漫大B細(xì)胞型。術(shù)后給予R-CHOP方案化療，其中2例目前健在，發(fā)病至今已分別存活了10個(gè)月和20個(gè)月，隨訪效果尚可，1例存活3年，余2例存活時(shí)間均不足1年。以Addison’s病首診的腎上腺淋巴瘤多發(fā)生于老年男性患者，雙側(cè)腎上腺受累多見，確診需依賴穿刺病理診斷，病理類型主要為彌漫大B細(xì)胞型，預(yù)后較差。

原發(fā)性腎上腺淋巴瘤；淋巴瘤，大B細(xì)胞，彌漫性；Addison’s病

淋巴瘤較少侵犯內(nèi)分泌腺體，故腎上腺淋巴瘤在臨床上少見，根據(jù)發(fā)病原因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。因腎上腺并無淋巴組織，故原發(fā)性腎上腺淋巴瘤（primary adrenal lymphoma，PAL）相對罕見，且腎上腺代償能力較強(qiáng)，以Addison’s病首診的患者更加少見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在臨床上不易與Addison’s病的其他病因相鑒別，因此診斷較困難。本文回顧性地分析1995年至2014年解放軍總醫(yī)院收治的以Addison’s病首診并經(jīng)病理確診的5例腎上腺淋巴瘤患者病例資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及治療轉(zhuǎn)歸，以提高臨床醫(yī)師對該病的理解和認(rèn)識，避免漏診誤治。

1 對象與方法

1.1 一般資料

入選1995年至2014年解放軍總醫(yī)院收治的以Addison’s病首診的腎上腺淋巴瘤患者共5例，均經(jīng)腎上腺穿刺病理確診。5例均為老年患者，年齡60～77（66.4±6.6）歲。其中，男性4例，女性1例，男女比例4∶1。病程12d～5個(gè)月。

1.2 方法

所有患者入院后行常規(guī)檢查，包括影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及病理檢查，統(tǒng)計(jì)其癥狀、體征、病程及相關(guān)檢查結(jié)果，總結(jié)其臨床特征及治療方法，評價(jià)預(yù)后。采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示?；颊吲R床特征見表1。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

所有患者均有典型Addison’s病的表現(xiàn)，如皮膚變黑、消瘦、乏力、食欲減退等，其中2例合并不明原因發(fā)熱，體溫均＞38℃，持續(xù)時(shí)間＞3d。所有患者均無盜汗、無痛性淋巴結(jié)腫大、皮膚瘙癢等典型淋巴瘤癥狀，無肝、脾腫大等體征，亦無腹痛、腰痛等局部癥狀。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

5例患者查皮質(zhì)醇節(jié)律均提示皮質(zhì)醇水平低下，繼發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-cortico- tropic-hormone，ACTH）水平升高，支持原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。3例存在明顯的低血鈉，伴有乏力、納差表現(xiàn)，給予糖皮質(zhì)激素替代后，癥狀有所緩解。血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平176.2～3126.3U/L（參考值40～250U/L），其中3例高于正常，2例處于正常范圍。

2.3 影像學(xué)檢查

5例患者均行腎上腺超聲及腎上腺CT平掃+增強(qiáng)檢查，3例行全身PET/CT掃描。病變均累及雙側(cè)腎上腺，瘤體直徑范圍1.2～7.9cm，多數(shù)＞4cm，腫瘤形態(tài)多為橢圓形、類圓形，CT平掃密度多均勻，增強(qiáng)后呈輕度或無明顯強(qiáng)化（圖1）。3例行PET/CT掃描結(jié)果均可見雙側(cè)腎上腺腫大，病變處放射性濃聚腫塊影，未見腹腔或盆腔淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大的征象。余2例患者經(jīng)詳細(xì)查體亦未發(fā)現(xiàn)全身淺表淋巴結(jié)腫大，其中1例住院期間行淺表淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)超聲檢查未見異常淋巴結(jié)。

2.4 病理類型及治療轉(zhuǎn)歸

5例患者均行腎上腺病變穿刺活檢術(shù)，病理診斷為非霍奇金淋巴瘤。除1例因穿刺組織過少而未明確分型外，其余均診斷為彌漫大B細(xì)胞型，免疫組化染色顯示CD20（彌漫＋）（圖2）。術(shù)后均給予R-CHOP方案化療[利妥昔單抗（美羅華）＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星（阿霉素）＋潑尼松＋長春新堿]，其中2例目前健在，發(fā)病至今已分別存活了10個(gè)月和20個(gè)月，隨訪效果尚可；1例存活3年，余2例存活時(shí)間均不足1年，均死于腫瘤進(jìn)展。

表1 5例以Addison’s病首診的腎上腺淋巴瘤臨床特征

F: female; M: male; DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma; BCL: B-cell lymphoma; LDH: lactate dehydrogenase; m: month; d: day; R: right; L: left

圖1 腎上腺CT檢查結(jié)果

Figure 1 CT findings of the adrenal gland

The adrenal CT scan shows bilateral, large adrenal masses. The tumor size of the right side is 6.4cm×7.9cm×1.8cm, and the left is 7.0cm×4.2cm×4.3cm

圖2 腎上腺穿刺活檢病理結(jié)果

Figure 2 Pathological findings of the tumor (×200)

A: normal adrenal tissue is replaced by diffuse distribution tumor cells (HE); B: the tumor cells are positive for CD20 shown by immunohistochemical staining

3 討 論

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，約30%的淋巴瘤可發(fā)生于結(jié)外淋巴組織，但侵犯內(nèi)分泌腺體的不足3%，且較多累及甲狀腺[1,2]。原發(fā)性腎上腺淋巴瘤是指病變僅限于腎上腺，無腎上腺外淋巴組織受累，在臨床上相當(dāng)罕見。由于腎上腺代償功能較強(qiáng)，當(dāng)腎上腺皮質(zhì)破壞＞90%時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，因此，以Addison’s病首診者更為少見。首例PAL合并Addison’s病的病例于1985年由Shea等報(bào)道[3]。此外，有研究指出[4]，PAL患者中出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)者約占36%。

以Addison’s病首診的PAL患者可出現(xiàn)典型腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，如疲乏無力、食欲減退、皮膚色素沉著、低鈉血癥、高鉀血癥等，且多見于雙側(cè)腎上腺受累，單側(cè)病變較少出現(xiàn)[5]。內(nèi)分泌功能評估常提示皮質(zhì)功能減退，如皮質(zhì)醇水平低下、節(jié)律紊亂，若快速ACTH興奮試驗(yàn)和連續(xù)性ACTH興奮試驗(yàn)均無反應(yīng)，則支持原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷。本組資料中5例患者臨床表現(xiàn)較典型，診斷符合PAL，病變均累及雙側(cè)腎上腺。有文獻(xiàn)報(bào)道[1,6]，PAL合并Addison’s病多見于老年患者，平均年齡為68歲，男性居多，男女比例約為3∶1，年齡、腫瘤大小、血清LDH水平常可作為腫瘤負(fù)荷以及判斷預(yù)后的指標(biāo)。PAL目前病因不明，考慮與免疫缺陷、遺傳因素、病毒感染等相關(guān)，而老年人隨著年齡增長，全身各器官功能逐漸衰退，免疫力下降，機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和清除作用降低，易受外界各種致病因素的影響，故易患腎上腺淋巴瘤，此外，PAL起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，老年人對疾病常缺乏警惕性，重視度不夠，就診時(shí)多為臨床晚期，延誤治療時(shí)機(jī)，使預(yù)后較差。本組5例患者均為老年患者，平均年齡66.4歲，男性4例，女性1例，血清LDH水平3例高于正常，其中2例隨訪生存期＜1年，預(yù)后不佳，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

PAL術(shù)前診斷較困難，影像學(xué)檢查有一定的診斷價(jià)值，可初步判斷腫瘤大小及形態(tài)。目前，CT檢查應(yīng)用廣泛，常表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)軟組織腫塊,平掃密度多均勻，增強(qiáng)后呈輕度或無明顯強(qiáng)化[7,8]。18F-FDG PET/CT掃描檢查對腎上腺原發(fā)腫瘤有重要的診斷價(jià)值，原發(fā)腫瘤中淋巴瘤為常見病因，有文獻(xiàn)報(bào)道[9,10]，瘤細(xì)胞對氟脫氧葡萄糖（FDG）的攝取率與淋巴細(xì)胞增殖及代謝水平呈正相關(guān)，因此，PET/CT掃描可用于淋巴瘤的分期以及治療效果的評估。因腎上腺淋巴瘤常缺乏典型臨床特征，發(fā)現(xiàn)時(shí)病灶體積一般較大，腫瘤直徑多＞3cm，嚴(yán)重時(shí)可侵犯周圍結(jié)構(gòu)，但有研究指出[11]，腫瘤大小與Addison’s病并無明顯相關(guān)性。本資料5例患者中均行腎上腺CT檢查，腫瘤直徑多＞4cm。3例行全身PET/CT掃描，可見雙側(cè)腎上腺腫大，病變處放射性濃聚腫塊影。

腎上腺淋巴瘤的確診有賴于超聲或CT引導(dǎo)下病變處穿刺活檢，可明確病理類型，有助于診斷及下一步治療[12]。PAL較多來源于B細(xì)胞，其最常見類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，約占70%[13]。本組5例患者均經(jīng)超聲引導(dǎo)下病變腎上腺穿刺活檢，病理診斷均為非霍奇金淋巴瘤，其中4例為彌漫大B細(xì)胞型，與文獻(xiàn)一致。

合并Addison’s病的腎上腺淋巴瘤除有腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)外，典型淋巴瘤的特征較少見，患者較少出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、盜汗等，影像學(xué)表現(xiàn)亦缺乏特異性，因此容易漏診誤治。在臨床上需要注意與Addison’s病的常見病因相鑒別。（1）腎上腺結(jié)核。我國為結(jié)核高發(fā)地區(qū)，因此，出現(xiàn)Addison’s病時(shí)應(yīng)首先考慮腎上腺結(jié)核的可能。結(jié)核性Addison’s病中多數(shù)伴有腎上腺外結(jié)核，以肺結(jié)核最常見，故需要詳細(xì)詢問患者的結(jié)核病史和接觸史，積極尋找結(jié)核病灶的證據(jù)?；颊叱Ｓ械湫偷慕Y(jié)核表現(xiàn)，如低熱、咳嗽等，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，如血沉、結(jié)核菌素試驗(yàn)、痰菌檢查等，有助于鑒別診斷。此外，腎上腺結(jié)核的CT有其特征性表現(xiàn)，主要為腎上腺的增大、萎縮及鈣化，萎縮及鈣化多出現(xiàn)于病程＞2年者[14,15]。（2）自身免疫性腎上腺炎。該病具有隱匿性，病情逐漸加重，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎上腺危象。其CT特征性表現(xiàn)為腎上腺無鈣化性萎縮?；颊叱：喜⑵渌陨砻庖咝约膊。鐦虮炯谞钕傺?、1型糖尿病，此時(shí)需警惕多腺體自身免疫綜合征。血液中檢出腎上腺皮質(zhì)自身抗體，有助于該病的診斷[16]。（3）轉(zhuǎn)移癌。轉(zhuǎn)移性腫瘤多有原發(fā)腫瘤病史，以肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和腎癌轉(zhuǎn)移多見，且多累及雙側(cè)腎上腺，CT常表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，常出現(xiàn)壞死致密度不均。除此之外，臨床上若發(fā)現(xiàn)腎上腺占位性病變，還需注意與以下疾病相鑒別。（1）嗜鉻細(xì)胞瘤。因原發(fā)性腎上腺淋巴瘤多為雙側(cè)病變，體積較大，不易與惡性嗜鉻細(xì)胞瘤相鑒別。而PAL的診斷有賴于穿刺活檢，穿刺前需注意測定兒茶酚胺水平，除外嗜鉻細(xì)胞瘤可能。（2）腎上腺皮質(zhì)腺癌。腫瘤體積一般大于淋巴瘤，常侵犯周圍血管結(jié)構(gòu)，影像學(xué)可見壞死或鈣化等病變。該病免疫組化染色多為Ki-67陽性，而PAL為CD20陽性[2]。

PAL的治療方案主要包括全身化療、手術(shù)治療以及放療等。如患者一般狀況良好，能耐受手術(shù)，且無鄰近臟器受累者，可行手術(shù)治療，術(shù)后聯(lián)合化療、放療，可取得一定療效。全身化療一般采取CHOP方案。有研究顯示[17]，對于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，在傳統(tǒng)CHOP方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗效果確切，可改善預(yù)后。PAL多見于老年患者，疾病進(jìn)展迅速，因老年人隨著年齡增加，各器官系統(tǒng)功能有所衰退，對聯(lián)合化療的耐受力下降，同時(shí)常合并有糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及腎功能不全等慢性疾病，抗腫瘤治療中的致命性和重度毒性反應(yīng)發(fā)生率高，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，平均生存期較短，一般＜1年。本組5例患者均給予R-CHOP方案化療，其中2例存活不足1年，均死于腫瘤進(jìn)展。因此，對于老年患者，治療的過程中應(yīng)注意評價(jià)患者的耐受力、器官功能狀況以及伴隨疾病情況，充分考慮治療方案可能帶來的毒副反應(yīng)，并加以預(yù)防。

對于合并Addison’s病的PAL患者需同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素替代。盡管在疾病早期不一定出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，但隨病情發(fā)展，可導(dǎo)致腎上腺組織進(jìn)一步破壞，嚴(yán)重者可發(fā)生腎上腺危象。腎上腺危象是Addison’s病的急性并發(fā)癥，如不及時(shí)搶救，可發(fā)展至休克、昏迷，嚴(yán)重時(shí)甚至危及患者的生命[18]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，以避免腎上腺危象的發(fā)生。

PAL發(fā)病率低，僅占結(jié)外惡性淋巴瘤的不足3%[19]，合并Addison’s病者較罕見，且缺乏特異的臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)，臨床上對該病的認(rèn)識不足，不易與Addison’s病的其他病因相鑒別，從而造成誤診和漏診。該病具有侵襲性，進(jìn)展較快，成功的治療依賴于早期、準(zhǔn)確、及時(shí)的診斷，因此，對于表現(xiàn)Addison’s病的患者應(yīng)積極尋找病因,除篩查常見病因外，PAL也應(yīng)考慮在內(nèi)。如為老年患者，尤其是男性，表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺占位，全身淋巴結(jié)無腫大，則應(yīng)高度懷疑PAL可能，建議進(jìn)一步行FDG PET/CT掃描，并行腎上腺穿刺活檢術(shù)以明確診斷。

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（編輯: 周宇紅）

Clinical features of adrenal lymphoma presenting as Addison’s disease: 5 case report and literature review

GU Xiu-Lian, GU Wei-Jun, DOU Jing-Tao*, YANG Guo-Qing, DU Jin, CHEN Kang, ZANG Li, JIN Nan, YANG Li-Juan, WANG Xian-Ling, LYU Zhao-Hui, BA Jian-Ming, MU Yi-Ming, LU Ju-Ming, LI Jiang-Yuan, PAN Chang-Yu

(Department of Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Adrenal lymphoma is a rare entity in clinical practice, especially when presenting as Addison’s disease. Hence, we summarized the clinical features and outcomes of this rare disease in order to raise awareness in clinicians.Clinical data of 5 cases of adrenal lymphoma admitted to our hospital from 1995 to 2014 were retrospectively analyzed. All of them were firstly diagnosed as Addison’s disease and then identified as adrenal lymphoma according to the results of pathology. Their signs, symptoms, tumor size, pathological types and results of laboratory examinations were analyzed, considering literatures review.The 5 patients were at an age of (66.4±6.6) years, with a male-to-female ratio of 4∶1. All of them manifested as typical signs and symptoms of Addison’s disease, such as systemic pigmentation, body mass loss, general fatigue and anorexia. They were diagnosed as primary adrenal non-Hodgkin’s lymphoma, with histological type of B-cell origin. Four of them were diagnosed with primary adrenal diffuse large B-cell lymphoma. R-CHOP chemotherapy was administered to all of them, but 2 died within 1 year, 1 died in 3 years, and only 2 survived till now.Adrenal lymphoma presenting as Addison’s disease is more common in older males, and usually presents with bilateral adrenal glands. Ultrasound- or CT-guided needle biopsy of the adrenal tumor is necessary to make a definitive histopathological diagnosis. The main histological type is primary adrenal diffuse large B-cell lymphoma, and the prognosis is poor.

primary adrenal lymphoma; lymphoma, large B-cell, diffuse; Addison’s disease

R586.1

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.02.029

2014?11?18;

2014?12?16

竇京濤, E-mail: jingtaodou@sohu.com