趙富利，亓民，劉輝

（鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院1.老年病科；2.內(nèi)分泌科，河南 洛陽(yáng)471000）

2型糖尿病患者由于胰島素功能降低，除了引起高血糖外還可導(dǎo)致患者脂質(zhì)代謝紊亂，伴發(fā)肥胖的患者占據(jù)很大比例。單純依靠增加降糖藥物劑量治療效果不佳。利拉魯肽是人類(lèi)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的受體激動(dòng)劑，半衰期長(zhǎng)、降糖效果持久，具有改善胰島細(xì)胞功能、抑制餐后胰高血糖素分泌、降低食欲等作用，是目前廣受關(guān)注的新型降糖藥[1-2]。本研究主要分析利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病伴肥胖患者療效及對(duì)患者微炎癥狀態(tài)的影響。報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于2013年1月-2014年1月期間鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院收治的2型糖尿病伴肥胖患者88例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各44例。對(duì)照組接受單純二甲雙胍治療，觀(guān)察組接受利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療。對(duì)照組男23例、女21例，年齡41～72歲，平均（53.76±6.76）歲；觀(guān)察組男24例、女20例，年齡49～73歲，平均（55.08±8.21）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料的比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受單純二甲雙胍降糖治療，口服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371）1.0 g/次，2次/天，連續(xù)治療16周。觀(guān)察組患者接受利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，具體如下：二甲雙胍用法用量同對(duì)照組，利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026）0.6mg皮下注射，1次/天，連續(xù)治療16周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 體質(zhì)指數(shù)與血糖水平 接受不同治療前及治療兩個(gè)療程后，測(cè)定患者身高體重并測(cè)定體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），抽取外周靜脈血測(cè)定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平。

1.3.2 微炎癥水平 接受不同治療前及治療兩個(gè)療程后均抽取患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定人急性時(shí)相血清淀粉樣蛋白A（acute-phase serum amyloid，ASAA）、腫瘤壞死因子（tumor necro sis factor，TNF-α）、白介素6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.3.3 脂質(zhì)水平 接受不同治療前及治療兩個(gè)療程后均抽取患者外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定脂質(zhì)水平包括甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipid-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白（low density lipid-cholesterol，LDL-C）等水平差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 體質(zhì)指數(shù)與血糖水平

治療前兩組患者的體質(zhì)指數(shù)與血糖水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀(guān)察組患者接受治療后的BMI、FBG、HbA1c水平均明顯低于對(duì)照組患者（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 微炎癥水平

治療前兩組患者的微炎癥水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀(guān)察組患者接受治療后的ASAA、TNF-α、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者接受不同治療前后的體質(zhì)指數(shù)與血糖水平比較 （±s）

表1 兩組患者接受不同治療前后的體質(zhì)指數(shù)與血糖水平比較 （±s）

組別 BMI/（kg/m2） FBG/（mmol/L） HbA1c/%治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組 27.13±1.63 25.01±1.13 8.76±0.73 6.32±0.58 8.78±0.87 6.46±0.53對(duì)照組t值治療后 治療后26.98±1.38 0.328 26.76±1.18 5.039 8.69±0.78 0.184 8.15±0.72 6.493 8.67±0.73 0.483 7.65±0.68 6.382

表2 兩組患者接受不同治療前后的微炎癥水平比較 （±s）

表2 兩組患者接受不同治療前后的微炎癥水平比較 （±s）

組別 ASAA/（μg/L） TNF-α/（ng/L） IL-6/（μg/L）治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組 18.34±3.28 13.27±1.73 16.73±2.17 12.73±0.93 8.07±1.13 6.17±0.75對(duì)照組t值治療后 治療后18.29±3.02 0.372 16.83±2.14 6.486 16.53±2.09 0.217 15.32±1.63 6.472 8.12±1.05 0.283 7.34±1.03 5.839

2.3 脂質(zhì)水平

治療前兩組患者的脂質(zhì)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀(guān)察組患者接受治療后的TG、LDLC水平低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組患者（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者接受不同治療前后的脂質(zhì)水平比較 （±s）

表3 兩組患者接受不同治療前后的脂質(zhì)水平比較 （±s）

組別 TG/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L）治療前 治療前 治療前 治療后觀(guān)察組 2.71±0.65 2.12±0.32 1.41±0.28 1.39±0.23 3.87±0.73 3.24±0.62對(duì)照組t值治療后 治療后2.67±0.59 0.382 2.59±0.51 5.738 1.39±0.26 0.184 1.21±0.17 6.394 3.91±0.71 0.332 3.83±0.59 6.092

3 討論

糖尿病在我國(guó)20歲以上人群中的發(fā)病率為9.7%，其中超重或者肥胖人群的發(fā)病率尤高。肥胖可以進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗，要控制血糖就必須增加降糖藥用量，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致體重增加，形成惡性循環(huán)[3]。二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用藥物，應(yīng)用后有助于降低胰島素抵抗并減輕體重，但是單純通過(guò)加大二甲雙胍劑量來(lái)控制血糖上升趨勢(shì)，將給患者帶來(lái)一系列并發(fā)癥同時(shí)降糖效果降低[4]。腸促胰島素為人類(lèi)進(jìn)食后分泌的主要腸道激素，包括葡萄糖依賴(lài)性促胰島素激素（gastric inhibitory peptide，GIP）、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。有研究顯示2型糖尿病患者腸促胰島素效應(yīng)減弱甚至消失，另有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在GLP-1受體氨基酸序列變異，使其與GLP-1結(jié)合親和力大幅下降，更加導(dǎo)致其啟動(dòng)下游信號(hào)的能力明顯降低，最終造成胰島素分泌及敏感性降低[5]。利拉魯肽是人類(lèi)胰高血糖樣肽-1（GLP-1）的受體激動(dòng)劑，與人體GLP-1具有97%相似性，其結(jié)合并緩釋活性GLP-1，同時(shí)抑制二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解以延長(zhǎng)藥物半衰期，克服天然GLP-1易被水解的缺陷[6]。利拉魯肽具有抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增生、改善胰島功能等作用，在控制2型糖尿病伴肥胖患者的血糖及整體狀態(tài)方面均有積極意義。

將利拉魯肽與降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用可以在不增加降糖藥物用量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步控制患者血糖，從根本上改善胰島細(xì)胞功能[7]。本研究發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組患者接受治療后的BMI、FBG、HbA1c水平均明顯低于對(duì)照組患者。提示利拉魯肽具有高效的降糖作用，同時(shí)有助于降低患者食欲、延緩胃排空，對(duì)于改善患者的體質(zhì)指數(shù)具有積極意義。利拉魯肽除了降糖作用外，還具有降脂及改善內(nèi)皮功能的作用，對(duì)于減少缺血再灌注及心功能均有益。KAMALANATHAN[8]的研究顯示糖尿病患者存在一定程度的炎癥指標(biāo)值上升，伴有此微炎癥狀態(tài)的患者遠(yuǎn)期并發(fā)外周及中心血管并發(fā)癥的概率上升?？梢?jiàn)2型糖尿病患者可能存在隱匿性炎癥指標(biāo)水平上升，長(zhǎng)此以往將導(dǎo)致血管并發(fā)癥的發(fā)生。本研究對(duì)比了兩組患者的相關(guān)炎癥指標(biāo)水平，結(jié)果顯示兩組患者治療前ASAA、TNF-α、IL-6水平較正常人上升，但是組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀(guān)察組患者接受治療后的ASAA、TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組患者（P<0.05）。提示利拉魯肽在降糖減重之外還具有改善糖尿病患者微炎癥狀態(tài)的作用，對(duì)于延緩甚至減少患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生具有積極的作用[9]。

糖尿病合并高脂血癥占糖尿病人群的1/2，胰島素在降糖作用之外，對(duì)蛋白質(zhì)及脂肪代謝也具有調(diào)控作用，2型糖尿病患者的胰島素生物調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，常伴有脂質(zhì)代謝的變化，易發(fā)生脂肪代謝障礙、脂質(zhì)沉積，增加糖尿病并發(fā)大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[10]。利拉魯肽具有調(diào)節(jié)胰島功能的作用，對(duì)脂肪代謝也具有積極作用。本研究發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組患者接受治療后的TG、LDL-C水平低于對(duì)照組患者，HDL-C水平高于對(duì)照組患者。提示利拉魯肽可以促進(jìn)2型糖尿病伴肥胖患者的脂質(zhì)代謝，減少循環(huán)系統(tǒng)的脂質(zhì)沉積，進(jìn)一步促進(jìn)血糖穩(wěn)定且對(duì)減少遠(yuǎn)期大血管并發(fā)癥也有幫助。

綜上所述，本研究認(rèn)為利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療可以降低2型糖尿病伴肥胖患者的體質(zhì)指數(shù)及血糖水平，優(yōu)化全身炎癥狀態(tài)及脂質(zhì)水平。

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