北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科 田勍 洪天配

洪天配 教授，主任醫(yī)師。1991年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部，獲博士學位。現(xiàn)任北京大學第三醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。兼任北京內(nèi)分泌學會主委、中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會副主任委員、中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會總干事等。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種慢性進展性疾病。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，T2DM的患病率在全球范圍內(nèi)逐年升高。有效控制餐后高血糖，不僅可以提高整體血糖控制水平，而且可能減少心腦血管事件的發(fā)生風險。格列奈類藥物是一類新型胰島素促泌劑，具有起效快、作用時間短、控制餐后高血糖效果好、低血糖風險小等特點。隨著格列奈類藥物相關研究的不斷深入，臨床應用經(jīng)驗的不斷增多，其在T2DM治療指南中的地位逐步提升。

中國T2DM患者餐后血糖管理現(xiàn)狀

T2DM最基本的特征是慢性高血糖，主要病理生理學基礎是胰島素抵抗和(或)胰島素分泌功能缺陷。一項研究顯示，在我國新診斷的T2DM患者中，基礎狀態(tài)下胰島素分泌下降68%，早時相胰島素分泌下降82%[1]。另一項研究顯示，在高血糖(包括糖尿病和糖尿病前期)的中國人群中，高達88%的患者存在餐后血糖升高，單純餐后血糖升高的比例達49%，僅有12%表現(xiàn)為單純空腹血糖升高[2]。上述研究提示，中國T2DM患者有其自身特點，相對于胰島素抵抗而言，胰島β細胞功能受損更明顯，早時相胰島素分泌缺失更顯著，臨床表型以餐后血糖升高為主。另一項針對上海地區(qū)人群餐后血糖的研究表明，新診斷的T2DM患者主要表現(xiàn)為餐后血糖的過度漂移，并且持續(xù)較長時間，同時伴有血糖尖峰時間的延遲。在輕、中度高血糖的患者中，特別是糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)＜7.5%時，餐后高血糖對HbA1c的貢獻起主要作用，提示血糖越接近達標時，餐后血糖的控制越重要[3]。

人的一生中約2/3時間是處于餐后狀態(tài)，因而餐后血糖升高水平通常代表了一天中血糖的最高點，這或許正是餐后血糖的重要性之所在。對于餐后高血糖的危害和控制餐后高血糖的重要意義，在學術界已經(jīng)基本上達成共識。餐后高血糖具有慢性血糖增高和急性血糖波動的雙重特點，因此，我們在臨床上不僅要關注血糖增高的程度，還要注意慢性血糖增高的持續(xù)時間和單位時間內(nèi)血糖波動的情況。

2007年，國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)發(fā)布了以循證醫(yī)學證據(jù)為基礎的《餐后血糖管理指南》[4]，建議運用更有力的措施控制餐后血糖來優(yōu)化糖尿病管理，減少糖尿病并發(fā)癥。這是全球首個餐后血糖管理指南，體現(xiàn)了餐后血糖在糖尿病診療中的重要性，是對餐后血糖管理認識的一個里程碑。2011年，IDF在2007年版指南的基礎上進行了更新，系統(tǒng)總結(jié)了近年來最新的循證醫(yī)學證據(jù)，從餐后高血糖的危害講起，對降低餐后高血糖帶來的益處、餐后高血糖的治療策略、控制目標等方面進行了全面闡述，進一步強調(diào)了餐后血糖管理的重要性[5]。

自上世紀七、八十年代，國際上掀起了對于餐后高血糖的研究熱潮，我國學者也從上世紀末開始探索餐后血糖對于國人的影響。《中國2型糖尿病防治指南(2007年版)》繼續(xù)采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)1999年標準作為我國糖尿病診斷標準。該標準既重視空腹血糖，也重視負荷后2h血糖在診斷中的地位[6]。同時，我國開始了樣本量更大的流行病學調(diào)查和臨床研究，餐后血糖概念進入了快速發(fā)展期。2007～2008年對中國14個省共計46239例受試者進行流行病學調(diào)查，結(jié)果顯示，在新診斷的成人糖尿病患者中，存在負荷后血糖升高者占81.2%，單純口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)后2h血糖符合糖尿病診斷標準者占全部新診斷成人糖尿病患者的46.6%[7]。由于花費較高，試驗過程較繁瑣，故OGTT在我國并未被常規(guī)應用于臨床篩查和體檢中，以至于有相當一部分的餐后高血糖個體并未及時被發(fā)現(xiàn)。因此，我國學者建立了針對中國人群餐后高血糖的風險評分模型，以便及時識別餐后高血糖的個體[8]。

隨著社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展，我國國民的飲食結(jié)構(gòu)也從傳統(tǒng)的以碳水化合物為主，逐步發(fā)展到碳水化合物為主與西方飲食結(jié)構(gòu)并存，而且餐后高血糖的控制現(xiàn)狀不容樂觀。已有研究顯示，我國人群在食用米飯后的血糖變化明顯高于歐洲人群[9]。中國DiaSTAGE研究顯示，在接受口服降糖藥(單藥或聯(lián)合)治療3個月以上的9872例門診T2DM患者中，餐后血糖控制狀況不甚理想，餐后2h血糖≤10mmol/L的達標率僅為53.4%。

格列奈類藥物發(fā)展簡史

第一時相胰島素分泌是維持正常血糖穩(wěn)態(tài)所必需的，可降低肝糖輸出，抑制脂肪分解，促進骨骼肌攝取和利用葡萄糖，并使胰高血糖素水平下降，從而保證餐后血糖不會過度升高。第一時相胰島素分泌功能障礙是T2DM發(fā)生過程中的早期缺陷，可導致餐后高血糖和繼發(fā)性高胰島素血癥[10]。盡早改善或模擬第一時相(或早時相)胰島素分泌功能是糖尿病治療的重要策略，可明顯改善餐后血糖控制。在進餐時服用能快速刺激胰島素分泌且作用時間短的藥物，可促使患者進餐期間的胰島素分泌模式恢復正常，從而獲得良好的餐后血糖控制。因此，餐時血糖調(diào)節(jié)劑成為糖尿病治療策略的一個發(fā)展方向，可使患者靈活地安排進餐時間，進餐服藥，不進餐不服藥。

磺脲類藥物(sulfonylureas，SUs)是傳統(tǒng)的胰島素促泌劑，由于其磺脲基團與磺脲類受體1(sulphonylurea receptor 1，SUR1)結(jié)合慢、解離慢，使SUs不能很好地糾正早時相胰島素分泌缺陷，故其降低餐后高血糖的療效相對較差，同時低血糖發(fā)生率較高。為了克服SUs的不足，研究者們于1976年發(fā)現(xiàn)了氯茴苯酸(HB699)，其可通過與SUR1結(jié)合、關閉ATP敏感性K+通道而快速刺激胰島素分泌，但其降糖能力較弱。進而，在1985年發(fā)現(xiàn)了AGEE388，這是一種候補研究的最佳結(jié)構(gòu)，其降糖活性來自S-異構(gòu)體，這就是最初格列奈類藥物的前身。

格列奈類藥物是一類非磺脲類的胰島素促泌劑，其主要作用就是改善早時相的胰島素分泌，從而達到降低餐后血糖的目的。格列奈類藥物與SUs的作用機制相似，都是通過關閉胰島β細胞膜上的ATP敏感性K+通道(SURl/Kir6.2)，抑制K+的外流，導致細胞膜去極化，從而開放電壓依賴性的Ca2+通道，使胞外Ca2+大量進入細胞內(nèi)，發(fā)揮促進胰島素釋放的作用。然而，兩者又存在某些不同點，格列奈類藥物與SUs在β細胞上的SURl作用位點和親和力不同。與SUs相比，格列奈類藥物具有“快開-快閉”的特性，可誘導餐時更快速且幅度更高的胰島素分泌，導致更快的血糖下降，具有吸收快、起效快、作用時間短等藥理學特點。其“快開”作用模擬健康人的胰島素生理分泌模式，刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性早時相胰島素分泌相似，可有效增強早時相胰島素分泌，從而控制餐后血糖增高。另一方面，它的“快閉”作用，使其不會同時導致基礎和(或)第二時相胰島素分泌的升高，不增加胰島素分泌總量，從而避免高胰島素血癥，減少低血糖風險。這種“快開-快閉”的特性，還可防止對β細胞的過度刺激，有一定的保護β細胞功能的作用[11]。

格列奈類藥物主要包括瑞格列奈、那格列奈及米格列奈。適用人群主要是具有一定胰島β細胞功能的T2DM患者，而胰島β細胞衰竭嚴重者和1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者則不宜應用。

瑞格列奈是第一個在臨床上用于治療T2DM的格列奈類藥物，于1997年獲得美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準上市，1998年獲準在歐盟上市，并于2000年在我國上市。其為氨甲?；郊姿犷愌苌?，口服后快速吸收，0～0.5h起效，達峰時間為0.75h，半衰期約1h，平均生物利用度60%，其代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)過膽汁進入消化道由糞便排出，其余部分(＜8%)經(jīng)由腎臟排泄，僅0.1%以原型排出，一般4～6h體內(nèi)藥物幾乎就完全被清除出體外，重復給藥一般不會出現(xiàn)蓄積作用。因此，在腎功能不全的患者中亦可應用[12]。

那格列奈是繼瑞格列奈之后第二個在臨床上獲得應用的格列奈類藥物，于1999年在日本上市，2001年獲得美國FDA批準上市，并于2003年在我國上市。那格列奈是一種苯丙氨酸衍生物，與血漿蛋白結(jié)合率高達98%，關閉ATP敏感性K+通道的時間比瑞格列奈快3倍，因而起效時間更快，作用消失亦更快。達峰時間0.5h，半衰期1.25h，主要通過肝臟細胞色素P450代謝，其代謝產(chǎn)物幾乎無降糖活性，主要由腎臟清除，大部分由尿液排出[13]。

米格列奈是第三個格列奈類降糖藥物，2004年率先在日本上市，并于2008年在我國上市。米格列奈是新型的琥珀酸衍生物，促進早時相胰島素分泌的作用迅速，維持時間短，并且呈劑量依賴性。達峰時間0.23～0.28h，半衰期1.19～1.24h，作用快于瑞格列奈和那格列奈。米格列奈對胰島β細胞ATP敏感性K+通道有更高的選擇性，即使心肌受損后也不會影響心肌功能。因此，米格列奈比其他胰島素促泌劑可能更適用于糖尿病合并冠心病患者[14]。米格列奈在體內(nèi)極少量經(jīng)過P450代謝，主要與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎臟排泄，與瑞格列奈和那格列奈相比，發(fā)生不良藥物相互作用的風險低。

格列奈類藥物在我國臨床指南中的地位

盡管格列奈類藥物已經(jīng)上市多年，但是在國內(nèi)外的指南或共識中其地位并不一致。造成一些國外指南對格列奈類藥物提及較少的原因，考慮可能與下列因素有關：其有輕度到中度的低血糖風險，每日3次口服給藥，會造成患者服用相對不方便。

與國外指南略有不同，格列奈類藥物更為廣泛地應用于中國T2DM患者的治療。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會2013年頒布的《糖尿病診斷與治療質(zhì)量控制標準》指出，以餐后高血糖為主時，可選擇格列奈類藥物治療。為了便于進一步指導個體化用藥治療，2011年多位國內(nèi)專家共同編寫了《那格列奈臨床應用中國專家共識》[13]，詳細闡述了那格列奈的作用特點、降糖效果及安全性，對如何合理應用那格列奈提出了指導性建議。2012年發(fā)布的《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識》對于格列奈類藥物的臨床療效、安全性、用藥原則等亦進行了詳細的說明。中華醫(yī)學會糖尿病學分會(Chinese Diabetes Society，CDS)發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南(2007年版)》指出，在非超重患者中推薦格列奈類藥物作為一線用藥，在超重或肥胖患者中則可作為二線用藥[6]。《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》修訂為，包括格列奈類藥物在內(nèi)的胰島素促泌劑，既可作為一線備選藥物用于單藥治療，又可作為二線藥物與聯(lián)合二甲雙胍治療[15]?！吨袊?型糖尿病防治指南(2013年版)》繼續(xù)推薦，格列奈類藥物可作為一線備選藥物或二線藥物用于單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療[16]。我國各種指南或?qū)＜夜沧R做出上述推薦反映了如下事實：格列奈類藥物是符合我國國情的理想的口服降糖藥物之一，其在我國T2DM患者治療中所處的地位，與中國T2DM人群的病理生理學和高血糖特點密不可分，并且具有基于我國T2DM人群的循證醫(yī)學證據(jù)作為基礎。

綜上所述，在中國T2DM患者中，餐后高血糖的比例很高，且達標率較低。格列奈類藥物是適合中國T2DM患者的一種降糖治療策略，其降糖效果良好，低血糖風險相對較低。因此，在2013年版CDS指南中，格列奈類藥物仍然被推薦作為一線備選或二線聯(lián)合二甲雙胍治療，具有廣闊的臨床應用前景。

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