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        2型糖尿病與腫瘤相關(guān)性的探索

        2015-12-10 00:45:56毛景濤任宏
        藥品評(píng)價(jià) 2015年13期
        關(guān)鍵詞:癌癥胰島素血糖

        毛景濤 任宏

        1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院;2陜西省森工醫(yī)院

        引 言

        2型糖尿病和腫瘤是影響人類健康的兩大慢性“殺手”。自1910年Maynard提出糖尿病與腫瘤相關(guān)的概念以來(lái),對(duì)兩者之間相關(guān)性及相關(guān)機(jī)制的探索備受關(guān)注。尤其目前全球范圍內(nèi)糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年增加,而且糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者,且糖尿病會(huì)影響腫瘤患者預(yù)后,因而兩者之間的關(guān)系日益成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

        2型糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的高危因素

        目前認(rèn)為,2型糖尿病和腫瘤可能存在共同的潛在危險(xiǎn)因素,即易患2型糖尿病的危險(xiǎn)因素多數(shù)也是易患腫瘤的高危因素。

        1. 種族

        不同種族人群的腫瘤和2型糖尿病發(fā)病率存在顯著差異,這可能與遺傳、醫(yī)療環(huán)境(包括篩查、病例申報(bào)是否完全等)等因素有關(guān)。在美國(guó),非裔較其他種族更易罹患腫瘤,而非西班牙裔白人患2型糖尿病的可能性低于亞裔、非裔、西班牙裔。

        2. 年齡

        年齡增加是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而多數(shù)腫瘤的發(fā)病率亦隨年齡增長(zhǎng)而增加。同時(shí),由于肥胖人群的擴(kuò)大化和低齡化,2型糖尿病在青少年和青年中也日益常見,其很可能成為這類人群日后罹患腫瘤的附加風(fēng)險(xiǎn)。

        3. 性別

        不論處于什么年齡階段,男性2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)均略高于女性。而除了某些有性別差異的腫瘤(宮頸癌、乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌等)外,其余大多數(shù)腫瘤也更常見于男性。

        4. 肥胖

        肥胖是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者建議,在評(píng)估2型糖尿病患者罹患某些腫瘤(如結(jié)腸癌)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí), 可將腰圍、腰臀比或內(nèi)臟脂肪測(cè)量當(dāng)成獨(dú)立于體質(zhì)指數(shù)(body mess index,BMI)的危險(xiǎn)因素。有資料顯示,在美國(guó),超重(25kg/m2≤BMI<30kg/m2)或肥胖(BMI≥30kg/m2)個(gè)體較BMI正常(18.5 kg/m2≤BMI<25kg/m2)者更易患腫瘤,其中,與超重和肥胖最相關(guān)的腫瘤主要有乳腺癌(尤其絕經(jīng)后女性)、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食道腺癌、腎癌、膽囊癌和肝癌。同時(shí)肥胖也會(huì)增加某些腫瘤的死亡率,如前列腺癌。

        5. 酒精

        雖然適度飲酒可能降低人群罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),但過度飲酒者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。而含酒精的飲料,即使只是中度飲用,也會(huì)增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌的發(fā)病率。

        6. 吸煙

        吸煙是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,吸煙會(huì)增加2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)(如心血管病變、視網(wǎng)膜病變等)。據(jù)估計(jì),全球因患?xì)夤馨?、支氣管癌及肺癌而死亡的患者中?1%為吸煙者,而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宮頸癌的患病率也與吸煙有著很大關(guān)聯(lián)。

        7. 飲食

        許多研究均建議,科學(xué)健康的飲食結(jié)構(gòu)為降低紅肉及加工肉類的比例,同時(shí)增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重,其可能會(huì)通過提高胰島素敏感性而減少罹患2型糖尿病的危險(xiǎn),而這種飲食結(jié)構(gòu)也被認(rèn)為有利于減少腫瘤發(fā)生。

        8. 運(yùn)動(dòng)

        流行病學(xué)數(shù)據(jù)和隨機(jī)臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期堅(jiān)持每次長(zhǎng)于30min的中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如步行,每周至少5d),患2型糖尿病的危險(xiǎn)會(huì)下降25%~36%。大量有關(guān)腫瘤的觀察性流行病學(xué)調(diào)查顯示,運(yùn)動(dòng)會(huì)降低結(jié)腸癌、乳腺癌(尤其絕經(jīng)后)、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)還可能預(yù)防肺癌、侵襲性前列腺癌的發(fā)生,目前尚不能確定。此外,也有證據(jù)指出,運(yùn)動(dòng)能提高某些腫瘤(如乳腺癌和結(jié)直腸癌)患者的存活率。

        與2型糖尿病相關(guān)腫瘤的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

        1. 2型糖尿病與胰腺癌

        Ben等[1]對(duì)35項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示:2型糖尿病與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)危險(xiǎn)度(Standardization of relative risk,SRR)為1.94];亞組分析顯示,胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加是地域、性別、研究設(shè)計(jì)、飲酒、BMI和吸煙狀態(tài)的獨(dú)立因素;且胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與2型糖尿病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān),診斷2型糖尿病的時(shí)間≤1年者胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高。

        2. 2型糖尿病與結(jié)直腸癌

        Jiang等[2]薈萃分析了41項(xiàng)相關(guān)隊(duì)列研究,中位隨訪時(shí)間10.5年,結(jié)果顯示,2型糖尿病與結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病率增加相關(guān)(SRR=1.27);亞組分析表明,CRC發(fā)病率的增加是地域、性別、CRC家族史、吸煙、體育鍛煉和BMI的獨(dú)立因素;且2型糖尿病與CRC死亡率呈正相關(guān)(SRR=1.20)。

        3. 2型糖尿病與胃癌

        Ge等[3]對(duì)4項(xiàng)病例對(duì)照研究和17項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示,2型糖尿病患者和無(wú)2型糖尿病者胃癌風(fēng)險(xiǎn)相似(SRR=1.09);亞組分析發(fā)現(xiàn),在女性人群中,2型糖尿病患者較無(wú)2型糖尿病者胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加18%(SRR=1.18),在男性2型糖尿病患者中未觀察到該相關(guān)性。

        4. 2型糖尿病與肝癌

        Wa n g 等[4]對(duì)2 5 項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行了薈萃分析,其中18項(xiàng)研究顯示,2型糖尿病與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)病率的增加顯著相關(guān)(SRR=2.01)。亞組分析表明,HCC發(fā)病率的增加是地域、飲酒、肝硬化史、乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)或丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的獨(dú)立因素。2型糖尿病與HCC死亡率呈正相關(guān)(SRR=1.56)。

        5. 2型糖尿病與膽道癌

        Ren等[5]薈萃分析了8項(xiàng)病例對(duì)照研究和13項(xiàng)隊(duì)列研究,結(jié)果顯示,2型糖尿病患者罹患膽道癌的風(fēng)險(xiǎn)高于沒有2型糖尿病者(SRR=1.43);且2型糖尿病與膽囊癌或肝外膽管上皮癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),但與肝胰管壺腹部腫瘤無(wú)關(guān)。

        6. 2型糖尿病與前列腺癌

        Kasper等[6]對(duì)19項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,2型糖尿病與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(RR=0.84);在前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)篩查尚未成為常規(guī)檢查前,兩者RR值為0.94,引入PSA常規(guī)篩查后,兩者RR值為0.73。

        7. 2型糖尿病與子宮內(nèi)膜癌

        Friberg等[7]對(duì)3項(xiàng)隊(duì)列研究和13項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示,2型糖尿病可顯著增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)(SRR=2.10);基于3項(xiàng)對(duì)1型2型糖尿病與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn),兩者呈顯著正相關(guān)性(SRR=3.15)。

        8. 2型糖尿病與非霍奇金淋巴瘤

        Mitri等[8]對(duì)5項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和11項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示,與沒有2型糖尿病者相比,2型糖尿病患者非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)風(fēng)險(xiǎn)增加19%(RR=1.19);基于前瞻性研究,2型糖尿病患者發(fā)生NHL的RR值為1.41,基于隊(duì)列研究的RR值為1.12。Chao等[9]對(duì)10項(xiàng)病例對(duì)照研究和3項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示,2型糖尿病與NHL風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),在病例對(duì)照研究中RR值為1.18,在隊(duì)列研究中RR值為1.79。

        9. 2型糖尿病與乳腺癌

        Liao等[10]對(duì)16項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,2型糖尿病增加了23%的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn),尤見于絕經(jīng)后女性(RR=1.25);該相關(guān)性在歐洲人群中最明顯(RR=1.88),其次是美國(guó)人(RR=1.16),在亞洲人群中并不顯著(RR=1.01);且2型糖尿病增加了乳腺癌患者總體死亡率(RR=1.44)。

        Peairs等[11]薈萃分析了原有2型糖尿病對(duì)乳腺癌患者死亡率的影響,發(fā)現(xiàn)伴發(fā)2型糖尿病者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)2型糖尿病者(HR=1.49),原有2型糖尿病與診斷時(shí)癌癥更晚分期有關(guān),且2型糖尿病與治療方案的改變及化療毒性增加有關(guān)。

        10. 2型糖尿病與腎癌

        Wolk等[12]對(duì)9項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示,2 型糖尿病患者腎癌風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)2 型糖尿病者(R R=1.4 2),在女性人群中該相關(guān)性更顯著(RR=1.70),校正BMI或吸煙因素后,RR值分別為1.12和1.29。

        11. 2型糖尿病與膀胱癌

        英國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究[13]在331例膀胱癌患者和263例對(duì)照者中分析了膀胱癌與2型糖尿病的關(guān)系,結(jié)果顯示,2型糖尿病史增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)(校正OR=2.2),該相關(guān)性在長(zhǎng)期2型糖尿病患者(OR=3.6)和口服降糖藥物患者(OR=3.3)中最明顯。

        糖尿病相關(guān)病理生理改變與腫瘤

        1. 高胰島素血癥

        胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF)受體構(gòu)成了細(xì)胞表面受體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),而多數(shù)腫瘤細(xì)胞也有胰島素受體和IGF-1受體表達(dá)。當(dāng)胰島素受體或者IGF-1受體與其配體相互作用后,多種信號(hào)通路因此而激活,例如接頭蛋白、尤其是胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)家族被磷酸化后, 會(huì)啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一旦激活,這些信號(hào)通路會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞增殖,阻礙其凋亡,并促進(jìn)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等。此外,胰島素和IGF還可能促使正常細(xì)胞卷入癌變過程。

        雖然尚不肯定內(nèi)源性和藥源性高胰島素的作用機(jī)制是否相同,但一般認(rèn)為高胰島素血癥可能因?yàn)閷?duì)IGF-1的間接作用,促進(jìn)了腫瘤的形成。由于胰島素減少了肝細(xì)胞IGF結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)的生成,因而導(dǎo)致IGFBP-2更多地結(jié)合了循環(huán)中游離且有活性的IGF-1。IGF-1比胰島素?fù)碛懈鼜?qiáng)的致有絲分裂和反凋亡作用,并且在表達(dá)了胰島素受體、IGF-1受體和混合受體的瘤前細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中還能作為生長(zhǎng)刺激因子。人類腫瘤細(xì)胞中經(jīng)??梢娺@類受體的過度表達(dá),并且許多癌細(xì)胞株還對(duì)生理濃度IGF-1的有絲分裂作用有響應(yīng)。

        2. 性激素水平異常

        循環(huán)中增加的胰島素除了對(duì)IGF-1的直接作用外,還具有間接作用,如抑制肝臟的合成作用、減少血液中性激素結(jié)合球蛋白的水平而導(dǎo)致了男女性體內(nèi)可利用雌激素水平的增高和女性體內(nèi)可利用睪酮水平的增高。高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)前期女性卵巢和腎上腺的雄激素合成功能增強(qiáng),而升高的性類固醇水平會(huì)增加此類患者之后罹患乳腺癌(絕經(jīng)后)、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

        3. 高血糖癥

        有關(guān)Warburg假說(shuō)和腫瘤能量學(xué)的探究強(qiáng)調(diào),腫瘤細(xì)胞主要依賴于糖酵解途徑獲取能量。因?yàn)閷?duì)于等量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),若通過糖酵解途徑產(chǎn)生,則比氧化磷酸化途徑需要更多的葡萄糖,這樣對(duì)機(jī)體內(nèi)葡萄糖量就有很高的需求,甚至提出了腫瘤細(xì)胞“葡萄糖成癮”的說(shuō)法。因此,關(guān)于未治療的高血糖癥是否會(huì)直接促進(jìn)腫瘤的增殖擴(kuò)散,還值得進(jìn)一步研究。目前尚缺乏腫瘤與葡萄糖的劑量-效應(yīng)關(guān)系的直接研究數(shù)據(jù),但可以肯定的是,多數(shù)腫瘤細(xì)胞自身具備高效調(diào)節(jié)的非胰島素依賴性葡萄糖攝取機(jī)制,因此,也許并不會(huì)因?yàn)楦哐嵌鴮?dǎo)致腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步增殖。一些體內(nèi)模型研究顯示,2型糖尿病患者體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度反而減緩,這可能提示,在胰島素缺乏的情況下,高血糖并不會(huì)引起腫瘤生長(zhǎng)速度加快。因此,也有學(xué)者提出,有關(guān)高血糖對(duì)腫瘤影響的研究并不一定是為了證明葡萄糖的介導(dǎo)作用,而更需探索高血糖癥是否只是充當(dāng)了諸如高胰島素血癥等始動(dòng)因素的替代者。

        4. 炎性細(xì)胞因子與免疫系統(tǒng)

        除了胰島素的直接作用外,2型糖尿病和(或)肥胖也會(huì)通過其他途徑加速腫瘤的惡性進(jìn)展。

        近期有資料表明,脂肪組織也是一種活躍的內(nèi)分泌器官,其可以分泌游離脂肪酸、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、脂聯(lián)素、瘦素及腫瘤壞死因子-1(TNF-1),而這些細(xì)胞因子可能在調(diào)控細(xì)胞惡變或腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮病原學(xué)作用。目前,這些細(xì)胞因子的作用在某些情況下已得到證實(shí)。例如,PAI-1的表達(dá)被認(rèn)為與乳腺癌預(yù)后較差有關(guān),通過細(xì)胞因子(如IL-6)的作用,激活的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路不僅會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)等進(jìn)程,還會(huì)抑制機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫機(jī)制。

        5. 其他學(xué)說(shuō)

        2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激[14]造成的DNA損傷也可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān),另外某些降糖藥物的作用也有影響,其中較明確的是吡格列酮可使膀胱癌病變加重,其他降糖藥與腫瘤的關(guān)系尚不肯定。

        與腫瘤相關(guān)的降糖藥物

        1. 胰島素及其類似物

        胰島素及其類似物除與胰島素受體結(jié)合外,少部分還可與胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1受體結(jié)合。胰島素及其類似物可使腫瘤細(xì)胞胰島素受體底物磷酸化,并通過PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。因此,胰島素的使用是否增加糖尿病惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注。2009年Diabetologia雜志發(fā)表了甘精胰島素與癌癥關(guān)系的4篇討論,引起了臨床極大關(guān)注。但隨后的多項(xiàng)流行病學(xué)研究證據(jù)仍不足以得出胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的確定性結(jié)論。正如Diabetes Care主編Gale指出,常規(guī)胰島素治療不引發(fā)惡性腫瘤,而高劑量胰島素治療者的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

        2. 磺脲類藥物

        磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌,可引起高胰島素血癥,而可能增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)?;请孱愃幬锎龠M(jìn)胰島素分泌,可引起高胰島素血癥,是否有增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能?由于磺脲類促泌劑與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究并不多,其結(jié)論也不一[15-17],尚需更多基礎(chǔ)及前瞻性臨床研究證實(shí)。

        3. 基于GLP-1的降糖藥

        胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是糖尿病治療新靶點(diǎn)藥物,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可促進(jìn)β細(xì)胞增生、抑制β細(xì)胞凋亡,更安全有效地控制血糖。GLP-1受體激動(dòng)劑已被證實(shí)與大鼠甲狀腺C細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),但尚無(wú)此類藥物與人類甲狀腺髓樣癌相關(guān)的證據(jù)。DPP-4抑制劑西格列汀可引起胰腺導(dǎo)管增生,提示其可能增加胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。畢竟該類藥物臨床應(yīng)用時(shí)間較短,其在惡性腫瘤方面的安全性還有待更多的研究證實(shí)。最近,來(lái)自Pasteru和Inserm研究所的科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)研究[18]發(fā)現(xiàn),sitagliptin能夠通過抑制DPP-4延緩多種癌癥進(jìn)展,并可增加T淋巴細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn),發(fā)揮免疫應(yīng)答功能殺傷癌細(xì)胞。

        4. 噻唑烷二酮類藥物

        噻唑烷二酮類藥物可改善胰島素抵抗、減少循環(huán)中胰島素水平,但糖尿病患者使用該類藥物后對(duì)腫瘤的影響仍有爭(zhēng)議[19-20]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,羅格列酮未增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。吡格列酮已被證實(shí)與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),尤其是在長(zhǎng)期使用、累計(jì)劑量較大的情況下,不過近期數(shù)據(jù)提示膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加幅度不大。FDA的建議,對(duì)使用吡格列酮的患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè),并避免對(duì)膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)較高或有膀胱癌病史的患者使用該藥。而我國(guó)CFDA已開始重視吡格列酮與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),并建議醫(yī)生權(quán)衡用藥利弊。

        5. 二甲雙胍

        二甲雙胍是國(guó)內(nèi)外糖尿病學(xué)術(shù)組織推薦廣泛應(yīng)用于2型糖尿病治療的一線藥物。二甲雙胍已被證明對(duì)癌癥發(fā)病和癌癥死亡“無(wú)影響或有保護(hù)作用”。同時(shí)還有數(shù)據(jù)[21-22]顯示,使用該藥與結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。其抗腫瘤作用已受到糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域的重視。

        6. RAS抑制劑及他汀類藥物與腫瘤

        降壓、調(diào)脂治療是糖尿病治療中的重要手段。流行病學(xué)研究顯示,使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑可降低糖尿病新發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用他汀類藥物能否降低糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)議。中國(guó)香港一項(xiàng)研究[23]顯示,聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和他汀類藥物可以協(xié)同減少糖尿病合并惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

        腫瘤患者的血糖控制要點(diǎn)

        糖尿病并發(fā)腫瘤時(shí)往往因?yàn)槟[瘤而使血糖管理變得更加復(fù)雜?;颊唢嬍场⑺幬镏委?、手術(shù)時(shí)血糖管理有其自身的特點(diǎn),低血糖或高血糖對(duì)患者的生活質(zhì)量可造成不良影響。血糖控制同時(shí)要重視患者的主觀感覺和生活質(zhì)量。

        血糖控制的目標(biāo)應(yīng)該根據(jù)患者的預(yù)期壽命等具體情況而設(shè)定,預(yù)期壽命長(zhǎng)的患者血糖控制要求相對(duì)嚴(yán)格,而預(yù)期壽命短的患者一般不要求嚴(yán)格血糖控制。

        對(duì)于患者來(lái)說(shuō),如何使用胰島素及其類似物要綜合考慮臨床研究結(jié)果。胰島素的選擇取決于糖尿病分型、年齡、病史、病情、并發(fā)癥、生命預(yù)期以及胰島素及其類似物的優(yōu)點(diǎn)等。

        糖尿病合并惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步闡明將有助于更好地預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生、更合理地選擇胰島素和口服降糖藥、更全面地控制糖尿病和惡性腫瘤發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素,從而改善糖尿病患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

        糖尿病患者腫瘤治療原則

        2型糖尿病患者常見并發(fā)癥,如腎臟病變、神經(jīng)病變、心臟病、傷口不易愈合和易感染等,均可對(duì)癌癥治療的各種方式如手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療等產(chǎn)生影響。2型糖尿病患者并發(fā)癌癥時(shí),其治療原則仍是遵循癌癥治療指南,早期首選手術(shù)切除,晚期則以全身治療和(或)放療為主。

        1. 2型糖尿病并發(fā)早期癌癥

        2型糖尿病并發(fā)早期癌癥者在選擇手術(shù)切除時(shí),須注意以下兩點(diǎn):①由于2型糖尿病患者代謝障礙,蛋白質(zhì)合成減少,ATP減少,細(xì)胞修復(fù)障礙,因此,術(shù)后傷口不易愈合,且2型糖尿病患者抗感染能力下降,易并發(fā)感染。②手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)使腎上腺素分泌增加、胰島素分泌受抑,高血糖素刺激肝糖原分解加速、促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪分解,創(chuàng)傷使含氮廢物增加、酮體增多,高鈉,低鈣、鎂、鉀和磷,加重代謝紊亂、增加手術(shù)復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)。因此,為獲得手術(shù)成功,術(shù)前須了解2型糖尿病患者全身情況及重要臟器功能,保證重要臟器功能基本正常。

        患2型糖尿病的癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥危險(xiǎn)不僅與即刻并發(fā)癥(如傷口感染不易愈合)有關(guān),還與延遲并發(fā)癥(如乳腺癌患者術(shù)后5年同側(cè)上肢功能不全)有關(guān)。因此,術(shù)前將血糖控制在接近正常水平十分重要,術(shù)前準(zhǔn)備時(shí),空腹血糖水平要求控制在7.25~8.34mmol/L(130~150 mg/dl),24h尿糖量少于5~10g(即尿糖+~++),無(wú)酮癥酸中毒時(shí)方可考慮手術(shù)。控制不滿意時(shí)可推遲手術(shù),避免術(shù)中或術(shù)后發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性非酮癥性昏迷。

        2. 2型糖尿病并發(fā)晚期癌癥

        合并2型糖尿病的晚期癌癥患者化療時(shí),應(yīng)注意2型糖尿病可加重化療藥物毒副反應(yīng)和化療并發(fā)癥。長(zhǎng)期2型糖尿病或血糖控制不佳的2型糖尿病癌癥患者在治療時(shí)可能存在腎、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)合并癥,而某些化療藥物可加重這些合并癥,如順鉑可引起腎功能不全,蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性,順鉑、紫杉醇和長(zhǎng)春新堿可加重神經(jīng)毒性。同時(shí),化療后骨髓抑制合并嚴(yán)重感染并發(fā)癥的幾率增加,須提高警惕。化療前注意檢測(cè)重要臟器功能,積極控制血糖水平接近正常,化療過程中密切監(jiān)測(cè)血糖和臟器功能,盡量避免選擇加重已有合并癥的化療藥物。

        腫瘤治療對(duì)糖尿病的影響

        1. 化療

        化療可引起患者惡心和嘔吐,這些不良反應(yīng)是可預(yù)測(cè)的,但須與代謝性疾病如酮癥酸中毒、高鈣血癥、腸梗阻、感染、肝功能不全、顱內(nèi)壓升高、藥物反應(yīng)、放療反應(yīng)相鑒別。2型糖尿病癌癥患者應(yīng)經(jīng)常評(píng)價(jià)惡心、嘔吐和脫水狀態(tài),進(jìn)食和飲水能力,監(jiān)測(cè)血糖水平,鼓勵(lì)患者少食多餐,避免糖、脂、鹽或辛辣食物。

        2. 放療

        2型糖尿病患者接受放療可使放療早期和晚期并發(fā)癥增加。如宮頸癌放療患者,2型糖尿病與直腸陰道瘺和腸梗阻有關(guān),放療可增加老年前列腺癌患者胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)早期和晚期并發(fā)癥。

        3. 內(nèi)分泌治療

        研究顯示,接受他莫昔芬治療的患者罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍,但尚無(wú)證據(jù)表明,他莫昔芬治療2型糖尿病患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)2型糖尿病患者高。2型糖尿病患者接受他莫昔芬治療后可導(dǎo)致高甘油三酯血癥,誘發(fā)急性胰腺炎,但發(fā)生率低。目前尚無(wú)芳香化酶抑制劑和2型糖尿病之間相互作用的數(shù)據(jù)。

        4. 糖皮質(zhì)激素治療

        糖皮質(zhì)激素常規(guī)用于多種癌癥治療,一般短期大劑量用于化療方案,而小劑量用于預(yù)防化療誘發(fā)的惡心和嘔吐,常規(guī)使用大劑量糖皮質(zhì)激素可引起2型糖尿病患者血糖升高或誘發(fā)藥物相關(guān)性2型糖尿病。糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)2型糖尿病很常見,2型糖尿病家族史、年齡、肥胖和使用大劑量激素是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)2型糖尿病的預(yù)測(cè)因子。癌癥患者在糖皮質(zhì)激素治療前須篩查2型糖尿病,監(jiān)測(cè)血糖。2型糖尿病患者使用激素誘發(fā)高血糖時(shí),胰島素是首選藥物,許多患者需要基礎(chǔ)性和臨時(shí)性胰島素以控制血糖,胰島素劑量須根據(jù)血糖水平,每日滴定,避免發(fā)生低血糖。

        5. 支持治療

        晚期癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)支持經(jīng)常會(huì)選擇鼻飼和全腸外營(yíng)養(yǎng)( total parenteral nutrition,TPN),這兩種方式常見并發(fā)癥是高血糖,且合并感染。使用皮質(zhì)激素和嚴(yán)重疾病生理應(yīng)激反應(yīng)均可加重高血糖,高血糖可繼發(fā)脫水、糖尿酸酮癥致中毒或高滲性非酮癥昏迷。TPN溶液中加入胰島素可幫助控制血糖,最初使用胰島素劑量1IU:10g碳水化合物,滴定直至血糖控制。接受鼻飼或TPN的患者需每4~6小時(shí)檢測(cè)血糖,根據(jù)血糖水平每6小時(shí)予以短速或快速胰島素調(diào)整以糾正高血糖。TPN快速停止可引起低血糖,因此,在停止TPN前須逐漸減慢輸入速率至少1h,以減少低血糖發(fā)生。腸道營(yíng)養(yǎng)患者可選擇碳水化合物以便于控制血糖。

        總 結(jié)

        糖尿病和惡性腫瘤具有某些共同的危險(xiǎn)因素,如肥胖、不恰當(dāng)?shù)纳罘绞?、年齡、種族、性別等。但糖尿病藥物治療與腫瘤發(fā)生發(fā)展是否有關(guān)也成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

        磺脲類藥物、GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物與糖尿病腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系仍不明確;RAS抑制劑及調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用似乎降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn),但仍沒有大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)回答該問題;二甲雙胍降低糖尿病惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有新認(rèn)識(shí)并受到關(guān)注。糖尿病治療藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系已成為國(guó)際糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域共同關(guān)注的課題。

        2型糖尿病癌癥患者的治療在遵循癌癥治療指南同時(shí),還需特殊治療和護(hù)理,以維持合適的血糖水平,減少感染發(fā)生率,保證合適營(yíng)養(yǎng)和提供合適熱量。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和控制接受化療的2型糖尿病癌癥患者血糖水平,減少治療相關(guān)并發(fā)癥。進(jìn)一步研究2型糖尿病和癌癥相互關(guān)聯(lián)的作用機(jī)制,尋找新的治療靶點(diǎn),對(duì)更好地預(yù)防和治療癌癥患者有重要意義。

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