毛景濤 任宏

1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院；2陜西省森工醫(yī)院

引 言

2型糖尿病和腫瘤是影響人類健康的兩大慢性“殺手”。自1910年Maynard提出糖尿病與腫瘤相關(guān)的概念以來(lái)，對(duì)兩者之間相關(guān)性及相關(guān)機(jī)制的探索備受關(guān)注。尤其目前全球范圍內(nèi)糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年增加，而且糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，且糖尿病會(huì)影響腫瘤患者預(yù)后，因而兩者之間的關(guān)系日益成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

2型糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的高危因素

目前認(rèn)為，2型糖尿病和腫瘤可能存在共同的潛在危險(xiǎn)因素，即易患2型糖尿病的危險(xiǎn)因素多數(shù)也是易患腫瘤的高危因素。

1. 種族

不同種族人群的腫瘤和2型糖尿病發(fā)病率存在顯著差異，這可能與遺傳、醫(yī)療環(huán)境(包括篩查、病例申報(bào)是否完全等)等因素有關(guān)。在美國(guó)，非裔較其他種族更易罹患腫瘤，而非西班牙裔白人患2型糖尿病的可能性低于亞裔、非裔、西班牙裔。

2. 年齡

年齡增加是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而多數(shù)腫瘤的發(fā)病率亦隨年齡增長(zhǎng)而增加。同時(shí)，由于肥胖人群的擴(kuò)大化和低齡化，2型糖尿病在青少年和青年中也日益常見，其很可能成為這類人群日后罹患腫瘤的附加風(fēng)險(xiǎn)。

3. 性別

不論處于什么年齡階段，男性2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)均略高于女性。而除了某些有性別差異的腫瘤(宮頸癌、乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌等)外，其余大多數(shù)腫瘤也更常見于男性。

4. 肥胖

肥胖是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者建議，在評(píng)估2型糖尿病患者罹患某些腫瘤(如結(jié)腸癌)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)， 可將腰圍、腰臀比或內(nèi)臟脂肪測(cè)量當(dāng)成獨(dú)立于體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BMI)的危險(xiǎn)因素。有資料顯示，在美國(guó)，超重(25kg/m2≤BMI＜30kg/m2)或肥胖(BMI≥30kg/m2)個(gè)體較BMI正常(18.5 kg/m2≤BMI＜25kg/m2)者更易患腫瘤，其中，與超重和肥胖最相關(guān)的腫瘤主要有乳腺癌(尤其絕經(jīng)后女性)、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食道腺癌、腎癌、膽囊癌和肝癌。同時(shí)肥胖也會(huì)增加某些腫瘤的死亡率，如前列腺癌。

5. 酒精

雖然適度飲酒可能降低人群罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但過度飲酒者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。而含酒精的飲料，即使只是中度飲用，也會(huì)增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌的發(fā)病率。

6. 吸煙

吸煙是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，吸煙會(huì)增加2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)(如心血管病變、視網(wǎng)膜病變等)。據(jù)估計(jì)，全球因患?xì)夤馨?、支氣管癌及肺癌而死亡的患者中?1%為吸煙者，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宮頸癌的患病率也與吸煙有著很大關(guān)聯(lián)。

7. 飲食

許多研究均建議，科學(xué)健康的飲食結(jié)構(gòu)為降低紅肉及加工肉類的比例，同時(shí)增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重，其可能會(huì)通過提高胰島素敏感性而減少罹患2型糖尿病的危險(xiǎn)，而這種飲食結(jié)構(gòu)也被認(rèn)為有利于減少腫瘤發(fā)生。

8. 運(yùn)動(dòng)

流行病學(xué)數(shù)據(jù)和隨機(jī)臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期堅(jiān)持每次長(zhǎng)于30min的中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如步行，每周至少5d)，患2型糖尿病的危險(xiǎn)會(huì)下降25%～36%。大量有關(guān)腫瘤的觀察性流行病學(xué)調(diào)查顯示，運(yùn)動(dòng)會(huì)降低結(jié)腸癌、乳腺癌(尤其絕經(jīng)后)、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)還可能預(yù)防肺癌、侵襲性前列腺癌的發(fā)生，目前尚不能確定。此外，也有證據(jù)指出，運(yùn)動(dòng)能提高某些腫瘤(如乳腺癌和結(jié)直腸癌)患者的存活率。

與2型糖尿病相關(guān)腫瘤的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

1. 2型糖尿病與胰腺癌

Ben等[1]對(duì)35項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示：2型糖尿病與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)危險(xiǎn)度(Standardization of relative risk，SRR)為1.94]；亞組分析顯示，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加是地域、性別、研究設(shè)計(jì)、飲酒、BMI和吸煙狀態(tài)的獨(dú)立因素；且胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與2型糖尿病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，診斷2型糖尿病的時(shí)間≤1年者胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高。

2. 2型糖尿病與結(jié)直腸癌

Jiang等[2]薈萃分析了41項(xiàng)相關(guān)隊(duì)列研究，中位隨訪時(shí)間10.5年，結(jié)果顯示，2型糖尿病與結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)發(fā)病率增加相關(guān)(SRR=1.27)；亞組分析表明，CRC發(fā)病率的增加是地域、性別、CRC家族史、吸煙、體育鍛煉和BMI的獨(dú)立因素；且2型糖尿病與CRC死亡率呈正相關(guān)(SRR=1.20)。

3. 2型糖尿病與胃癌

Ge等[3]對(duì)4項(xiàng)病例對(duì)照研究和17項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病患者和無(wú)2型糖尿病者胃癌風(fēng)險(xiǎn)相似(SRR=1.09)；亞組分析發(fā)現(xiàn)，在女性人群中，2型糖尿病患者較無(wú)2型糖尿病者胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加18%(SRR=1.18)，在男性2型糖尿病患者中未觀察到該相關(guān)性。

4. 2型糖尿病與肝癌

Wa n g 等[4]對(duì)2 5 項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行了薈萃分析，其中18項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率的增加顯著相關(guān)(SRR=2.01)。亞組分析表明，HCC發(fā)病率的增加是地域、飲酒、肝硬化史、乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的獨(dú)立因素。2型糖尿病與HCC死亡率呈正相關(guān)(SRR=1.56)。

5. 2型糖尿病與膽道癌

Ren等[5]薈萃分析了8項(xiàng)病例對(duì)照研究和13項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者罹患膽道癌的風(fēng)險(xiǎn)高于沒有2型糖尿病者(SRR=1.43)；且2型糖尿病與膽囊癌或肝外膽管上皮癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但與肝胰管壺腹部腫瘤無(wú)關(guān)。

6. 2型糖尿病與前列腺癌

Kasper等[6]對(duì)19項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(RR=0.84)；在前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)篩查尚未成為常規(guī)檢查前，兩者RR值為0.94，引入PSA常規(guī)篩查后，兩者RR值為0.73。

7. 2型糖尿病與子宮內(nèi)膜癌

Friberg等[7]對(duì)3項(xiàng)隊(duì)列研究和13項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病可顯著增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)(SRR=2.10)；基于3項(xiàng)對(duì)1型2型糖尿病與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，兩者呈顯著正相關(guān)性(SRR=3.15)。

8. 2型糖尿病與非霍奇金淋巴瘤

Mitri等[8]對(duì)5項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和11項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示，與沒有2型糖尿病者相比，2型糖尿病患者非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)風(fēng)險(xiǎn)增加19%(RR=1.19)；基于前瞻性研究，2型糖尿病患者發(fā)生NHL的RR值為1.41，基于隊(duì)列研究的RR值為1.12。Chao等[9]對(duì)10項(xiàng)病例對(duì)照研究和3項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病與NHL風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，在病例對(duì)照研究中RR值為1.18，在隊(duì)列研究中RR值為1.79。

9. 2型糖尿病與乳腺癌

Liao等[10]對(duì)16項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病增加了23%的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，尤見于絕經(jīng)后女性(RR=1.25)；該相關(guān)性在歐洲人群中最明顯(RR=1.88)，其次是美國(guó)人(RR=1.16)，在亞洲人群中并不顯著(RR=1.01)；且2型糖尿病增加了乳腺癌患者總體死亡率(RR=1.44)。

Peairs等[11]薈萃分析了原有2型糖尿病對(duì)乳腺癌患者死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)2型糖尿病者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)2型糖尿病者(HR=1.49)，原有2型糖尿病與診斷時(shí)癌癥更晚分期有關(guān)，且2型糖尿病與治療方案的改變及化療毒性增加有關(guān)。

10. 2型糖尿病與腎癌

Wolk等[12]對(duì)9項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，2 型糖尿病患者腎癌風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)2 型糖尿病者(R R=1.4 2)，在女性人群中該相關(guān)性更顯著(RR=1.70)，校正BMI或吸煙因素后，RR值分別為1.12和1.29。

11. 2型糖尿病與膀胱癌

英國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究[13]在331例膀胱癌患者和263例對(duì)照者中分析了膀胱癌與2型糖尿病的關(guān)系，結(jié)果顯示，2型糖尿病史增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)(校正OR=2.2)，該相關(guān)性在長(zhǎng)期2型糖尿病患者(OR=3.6)和口服降糖藥物患者(OR=3.3)中最明顯。

糖尿病相關(guān)病理生理改變與腫瘤

1. 高胰島素血癥

胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)受體構(gòu)成了細(xì)胞表面受體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，而多數(shù)腫瘤細(xì)胞也有胰島素受體和IGF-1受體表達(dá)。當(dāng)胰島素受體或者IGF-1受體與其配體相互作用后，多種信號(hào)通路因此而激活，例如接頭蛋白、尤其是胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)家族被磷酸化后， 會(huì)啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一旦激活，這些信號(hào)通路會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞增殖，阻礙其凋亡，并促進(jìn)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等。此外，胰島素和IGF還可能促使正常細(xì)胞卷入癌變過程。

雖然尚不肯定內(nèi)源性和藥源性高胰島素的作用機(jī)制是否相同，但一般認(rèn)為高胰島素血癥可能因?yàn)閷?duì)IGF-1的間接作用，促進(jìn)了腫瘤的形成。由于胰島素減少了肝細(xì)胞IGF結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)的生成，因而導(dǎo)致IGFBP-2更多地結(jié)合了循環(huán)中游離且有活性的IGF-1。IGF-1比胰島素?fù)碛懈鼜?qiáng)的致有絲分裂和反凋亡作用，并且在表達(dá)了胰島素受體、IGF-1受體和混合受體的瘤前細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中還能作為生長(zhǎng)刺激因子。人類腫瘤細(xì)胞中經(jīng)?？梢娺@類受體的過度表達(dá)，并且許多癌細(xì)胞株還對(duì)生理濃度IGF-1的有絲分裂作用有響應(yīng)。

2. 性激素水平異常

循環(huán)中增加的胰島素除了對(duì)IGF-1的直接作用外，還具有間接作用，如抑制肝臟的合成作用、減少血液中性激素結(jié)合球蛋白的水平而導(dǎo)致了男女性體內(nèi)可利用雌激素水平的增高和女性體內(nèi)可利用睪酮水平的增高。高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)前期女性卵巢和腎上腺的雄激素合成功能增強(qiáng)，而升高的性類固醇水平會(huì)增加此類患者之后罹患乳腺癌(絕經(jīng)后)、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 高血糖癥

有關(guān)Warburg假說(shuō)和腫瘤能量學(xué)的探究強(qiáng)調(diào)，腫瘤細(xì)胞主要依賴于糖酵解途徑獲取能量。因?yàn)閷?duì)于等量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，若通過糖酵解途徑產(chǎn)生，則比氧化磷酸化途徑需要更多的葡萄糖，這樣對(duì)機(jī)體內(nèi)葡萄糖量就有很高的需求，甚至提出了腫瘤細(xì)胞“葡萄糖成癮”的說(shuō)法。因此，關(guān)于未治療的高血糖癥是否會(huì)直接促進(jìn)腫瘤的增殖擴(kuò)散，還值得進(jìn)一步研究。目前尚缺乏腫瘤與葡萄糖的劑量-效應(yīng)關(guān)系的直接研究數(shù)據(jù)，但可以肯定的是，多數(shù)腫瘤細(xì)胞自身具備高效調(diào)節(jié)的非胰島素依賴性葡萄糖攝取機(jī)制，因此，也許并不會(huì)因?yàn)楦哐嵌鴮?dǎo)致腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步增殖。一些體內(nèi)模型研究顯示，2型糖尿病患者體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度反而減緩，這可能提示，在胰島素缺乏的情況下，高血糖并不會(huì)引起腫瘤生長(zhǎng)速度加快。因此，也有學(xué)者提出，有關(guān)高血糖對(duì)腫瘤影響的研究并不一定是為了證明葡萄糖的介導(dǎo)作用，而更需探索高血糖癥是否只是充當(dāng)了諸如高胰島素血癥等始動(dòng)因素的替代者。

4. 炎性細(xì)胞因子與免疫系統(tǒng)

除了胰島素的直接作用外，2型糖尿病和(或)肥胖也會(huì)通過其他途徑加速腫瘤的惡性進(jìn)展。

近期有資料表明，脂肪組織也是一種活躍的內(nèi)分泌器官，其可以分泌游離脂肪酸、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、脂聯(lián)素、瘦素及腫瘤壞死因子-1(TNF-1)，而這些細(xì)胞因子可能在調(diào)控細(xì)胞惡變或腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮病原學(xué)作用。目前，這些細(xì)胞因子的作用在某些情況下已得到證實(shí)。例如，PAI-1的表達(dá)被認(rèn)為與乳腺癌預(yù)后較差有關(guān)，通過細(xì)胞因子(如IL-6)的作用，激活的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路不僅會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)等進(jìn)程，還會(huì)抑制機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫機(jī)制。

5. 其他學(xué)說(shuō)

2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激[14]造成的DNA損傷也可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，另外某些降糖藥物的作用也有影響，其中較明確的是吡格列酮可使膀胱癌病變加重，其他降糖藥與腫瘤的關(guān)系尚不肯定。

與腫瘤相關(guān)的降糖藥物

1. 胰島素及其類似物

胰島素及其類似物除與胰島素受體結(jié)合外，少部分還可與胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1受體結(jié)合。胰島素及其類似物可使腫瘤細(xì)胞胰島素受體底物磷酸化，并通過PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。因此，胰島素的使用是否增加糖尿病惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注。2009年Diabetologia雜志發(fā)表了甘精胰島素與癌癥關(guān)系的4篇討論，引起了臨床極大關(guān)注。但隨后的多項(xiàng)流行病學(xué)研究證據(jù)仍不足以得出胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的確定性結(jié)論。正如Diabetes Care主編Gale指出，常規(guī)胰島素治療不引發(fā)惡性腫瘤，而高劑量胰島素治療者的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

2. 磺脲類藥物

磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，可引起高胰島素血癥，而可能增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)?；请孱愃幬锎龠M(jìn)胰島素分泌，可引起高胰島素血癥，是否有增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能？由于磺脲類促泌劑與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究并不多，其結(jié)論也不一[15-17]，尚需更多基礎(chǔ)及前瞻性臨床研究證實(shí)。

3. 基于GLP-1的降糖藥

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是糖尿病治療新靶點(diǎn)藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可促進(jìn)β細(xì)胞增生、抑制β細(xì)胞凋亡，更安全有效地控制血糖。GLP-1受體激動(dòng)劑已被證實(shí)與大鼠甲狀腺C細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但尚無(wú)此類藥物與人類甲狀腺髓樣癌相關(guān)的證據(jù)。DPP-4抑制劑西格列汀可引起胰腺導(dǎo)管增生，提示其可能增加胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。畢竟該類藥物臨床應(yīng)用時(shí)間較短，其在惡性腫瘤方面的安全性還有待更多的研究證實(shí)。最近，來(lái)自Pasteru和Inserm研究所的科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)研究[18]發(fā)現(xiàn)，sitagliptin能夠通過抑制DPP-4延緩多種癌癥進(jìn)展，并可增加T淋巴細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)，發(fā)揮免疫應(yīng)答功能殺傷癌細(xì)胞。

4. 噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類藥物可改善胰島素抵抗、減少循環(huán)中胰島素水平，但糖尿病患者使用該類藥物后對(duì)腫瘤的影響仍有爭(zhēng)議[19-20]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，羅格列酮未增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。吡格列酮已被證實(shí)與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是在長(zhǎng)期使用、累計(jì)劑量較大的情況下，不過近期數(shù)據(jù)提示膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加幅度不大。FDA的建議，對(duì)使用吡格列酮的患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并避免對(duì)膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)較高或有膀胱癌病史的患者使用該藥。而我國(guó)CFDA已開始重視吡格列酮與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并建議醫(yī)生權(quán)衡用藥利弊。

5. 二甲雙胍

二甲雙胍是國(guó)內(nèi)外糖尿病學(xué)術(shù)組織推薦廣泛應(yīng)用于2型糖尿病治療的一線藥物。二甲雙胍已被證明對(duì)癌癥發(fā)病和癌癥死亡“無(wú)影響或有保護(hù)作用”。同時(shí)還有數(shù)據(jù)[21-22]顯示，使用該藥與結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。其抗腫瘤作用已受到糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域的重視。

6. RAS抑制劑及他汀類藥物與腫瘤

降壓、調(diào)脂治療是糖尿病治療中的重要手段。流行病學(xué)研究顯示，使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑可降低糖尿病新發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用他汀類藥物能否降低糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)議。中國(guó)香港一項(xiàng)研究[23]顯示，聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和他汀類藥物可以協(xié)同減少糖尿病合并惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤患者的血糖控制要點(diǎn)

糖尿病并發(fā)腫瘤時(shí)往往因?yàn)槟[瘤而使血糖管理變得更加復(fù)雜?；颊唢嬍场⑺幬镏委?、手術(shù)時(shí)血糖管理有其自身的特點(diǎn)，低血糖或高血糖對(duì)患者的生活質(zhì)量可造成不良影響。血糖控制同時(shí)要重視患者的主觀感覺和生活質(zhì)量。

血糖控制的目標(biāo)應(yīng)該根據(jù)患者的預(yù)期壽命等具體情況而設(shè)定，預(yù)期壽命長(zhǎng)的患者血糖控制要求相對(duì)嚴(yán)格，而預(yù)期壽命短的患者一般不要求嚴(yán)格血糖控制。

對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，如何使用胰島素及其類似物要綜合考慮臨床研究結(jié)果。胰島素的選擇取決于糖尿病分型、年齡、病史、病情、并發(fā)癥、生命預(yù)期以及胰島素及其類似物的優(yōu)點(diǎn)等。

糖尿病合并惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步闡明將有助于更好地預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生、更合理地選擇胰島素和口服降糖藥、更全面地控制糖尿病和惡性腫瘤發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素，從而改善糖尿病患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

糖尿病患者腫瘤治療原則

2型糖尿病患者常見并發(fā)癥，如腎臟病變、神經(jīng)病變、心臟病、傷口不易愈合和易感染等，均可對(duì)癌癥治療的各種方式如手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療等產(chǎn)生影響。2型糖尿病患者并發(fā)癌癥時(shí)，其治療原則仍是遵循癌癥治療指南，早期首選手術(shù)切除，晚期則以全身治療和(或)放療為主。

1. 2型糖尿病并發(fā)早期癌癥

2型糖尿病并發(fā)早期癌癥者在選擇手術(shù)切除時(shí)，須注意以下兩點(diǎn)：①由于2型糖尿病患者代謝障礙，蛋白質(zhì)合成減少，ATP減少，細(xì)胞修復(fù)障礙，因此，術(shù)后傷口不易愈合，且2型糖尿病患者抗感染能力下降，易并發(fā)感染。②手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)使腎上腺素分泌增加、胰島素分泌受抑，高血糖素刺激肝糖原分解加速、促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪分解，創(chuàng)傷使含氮廢物增加、酮體增多，高鈉，低鈣、鎂、鉀和磷，加重代謝紊亂、增加手術(shù)復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)。因此，為獲得手術(shù)成功，術(shù)前須了解2型糖尿病患者全身情況及重要臟器功能，保證重要臟器功能基本正常。

患2型糖尿病的癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥危險(xiǎn)不僅與即刻并發(fā)癥(如傷口感染不易愈合)有關(guān)，還與延遲并發(fā)癥(如乳腺癌患者術(shù)后5年同側(cè)上肢功能不全)有關(guān)。因此，術(shù)前將血糖控制在接近正常水平十分重要，術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)，空腹血糖水平要求控制在7.25～8.34mmol/L(130～150 mg/dl)，24h尿糖量少于5～10g(即尿糖+～++)，無(wú)酮癥酸中毒時(shí)方可考慮手術(shù)。控制不滿意時(shí)可推遲手術(shù)，避免術(shù)中或術(shù)后發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性非酮癥性昏迷。

2. 2型糖尿病并發(fā)晚期癌癥

合并2型糖尿病的晚期癌癥患者化療時(shí)，應(yīng)注意2型糖尿病可加重化療藥物毒副反應(yīng)和化療并發(fā)癥。長(zhǎng)期2型糖尿病或血糖控制不佳的2型糖尿病癌癥患者在治療時(shí)可能存在腎、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)合并癥，而某些化療藥物可加重這些合并癥，如順鉑可引起腎功能不全，蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性，順鉑、紫杉醇和長(zhǎng)春新堿可加重神經(jīng)毒性。同時(shí)，化療后骨髓抑制合并嚴(yán)重感染并發(fā)癥的幾率增加，須提高警惕。化療前注意檢測(cè)重要臟器功能，積極控制血糖水平接近正常，化療過程中密切監(jiān)測(cè)血糖和臟器功能，盡量避免選擇加重已有合并癥的化療藥物。

腫瘤治療對(duì)糖尿病的影響

1. 化療

化療可引起患者惡心和嘔吐，這些不良反應(yīng)是可預(yù)測(cè)的，但須與代謝性疾病如酮癥酸中毒、高鈣血癥、腸梗阻、感染、肝功能不全、顱內(nèi)壓升高、藥物反應(yīng)、放療反應(yīng)相鑒別。2型糖尿病癌癥患者應(yīng)經(jīng)常評(píng)價(jià)惡心、嘔吐和脫水狀態(tài)，進(jìn)食和飲水能力，監(jiān)測(cè)血糖水平，鼓勵(lì)患者少食多餐，避免糖、脂、鹽或辛辣食物。

2. 放療

2型糖尿病患者接受放療可使放療早期和晚期并發(fā)癥增加。如宮頸癌放療患者，2型糖尿病與直腸陰道瘺和腸梗阻有關(guān)，放療可增加老年前列腺癌患者胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)早期和晚期并發(fā)癥。

3. 內(nèi)分泌治療

研究顯示，接受他莫昔芬治療的患者罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，但尚無(wú)證據(jù)表明，他莫昔芬治療2型糖尿病患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)2型糖尿病患者高。2型糖尿病患者接受他莫昔芬治療后可導(dǎo)致高甘油三酯血癥，誘發(fā)急性胰腺炎，但發(fā)生率低。目前尚無(wú)芳香化酶抑制劑和2型糖尿病之間相互作用的數(shù)據(jù)。

4. 糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素常規(guī)用于多種癌癥治療，一般短期大劑量用于化療方案，而小劑量用于預(yù)防化療誘發(fā)的惡心和嘔吐，常規(guī)使用大劑量糖皮質(zhì)激素可引起2型糖尿病患者血糖升高或誘發(fā)藥物相關(guān)性2型糖尿病。糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)2型糖尿病很常見，2型糖尿病家族史、年齡、肥胖和使用大劑量激素是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)2型糖尿病的預(yù)測(cè)因子。癌癥患者在糖皮質(zhì)激素治療前須篩查2型糖尿病，監(jiān)測(cè)血糖。2型糖尿病患者使用激素誘發(fā)高血糖時(shí)，胰島素是首選藥物，許多患者需要基礎(chǔ)性和臨時(shí)性胰島素以控制血糖，胰島素劑量須根據(jù)血糖水平，每日滴定，避免發(fā)生低血糖。

5. 支持治療

晚期癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)支持經(jīng)常會(huì)選擇鼻飼和全腸外營(yíng)養(yǎng)( total parenteral nutrition，TPN)，這兩種方式常見并發(fā)癥是高血糖，且合并感染。使用皮質(zhì)激素和嚴(yán)重疾病生理應(yīng)激反應(yīng)均可加重高血糖，高血糖可繼發(fā)脫水、糖尿酸酮癥致中毒或高滲性非酮癥昏迷。TPN溶液中加入胰島素可幫助控制血糖，最初使用胰島素劑量1IU：10g碳水化合物，滴定直至血糖控制。接受鼻飼或TPN的患者需每4～6小時(shí)檢測(cè)血糖，根據(jù)血糖水平每6小時(shí)予以短速或快速胰島素調(diào)整以糾正高血糖。TPN快速停止可引起低血糖，因此，在停止TPN前須逐漸減慢輸入速率至少1h，以減少低血糖發(fā)生。腸道營(yíng)養(yǎng)患者可選擇碳水化合物以便于控制血糖。

總 結(jié)

糖尿病和惡性腫瘤具有某些共同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、不恰當(dāng)?shù)纳罘绞?、年齡、種族、性別等。但糖尿病藥物治療與腫瘤發(fā)生發(fā)展是否有關(guān)也成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

磺脲類藥物、GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物與糖尿病腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系仍不明確；RAS抑制劑及調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用似乎降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但仍沒有大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)回答該問題；二甲雙胍降低糖尿病惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有新認(rèn)識(shí)并受到關(guān)注。糖尿病治療藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系已成為國(guó)際糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域共同關(guān)注的課題。

2型糖尿病癌癥患者的治療在遵循癌癥治療指南同時(shí)，還需特殊治療和護(hù)理，以維持合適的血糖水平，減少感染發(fā)生率，保證合適營(yíng)養(yǎng)和提供合適熱量。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)和控制接受化療的2型糖尿病癌癥患者血糖水平，減少治療相關(guān)并發(fā)癥。進(jìn)一步研究2型糖尿病和癌癥相互關(guān)聯(lián)的作用機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，對(duì)更好地預(yù)防和治療癌癥患者有重要意義。

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