汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任 林少達(dá)

林少達(dá) 教授、主任醫(yī)師、碩士導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師，中華糖尿病學(xué)會(huì)1型糖尿病學(xué)組委員，中華糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病足與周圍血管病變學(xué)組委員，廣東省糖尿病防治研究中心汕頭中心主任，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 副主任委員，廣東省健康管理學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝委員會(huì)副主任委員，廣東省老年學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)副主任委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)常委，國際糖尿病聯(lián)盟中國1型糖尿病項(xiàng)目執(zhí)行負(fù)責(zé)人。Journal of Diabetes investigation審稿人，《中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)》《中國糖尿病雜志》《藥品評(píng)價(jià)》等雜志編委。承擔(dān)國際、國家及省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目十余項(xiàng)，國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文100多篇，SCI收錄20多篇。

2014年EASD阿爾伯特·雷諾 (Albert Renold) 獎(jiǎng)獲得者Steven Kahn博士指出：胰島β細(xì)胞在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，β細(xì)胞功能的下降貫穿整個(gè)糖尿病的發(fā)生發(fā)展，患者β細(xì)胞功能隨病程延長(zhǎng)慢性進(jìn)行性下降，并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢(shì)[1]。Rhodes[2]進(jìn)行的糖尿患者β細(xì)胞數(shù)量變化的研究結(jié)果顯示，糖尿病患者β細(xì)胞數(shù)目減少的主要原因是凋亡增加，而不是增殖減少。一項(xiàng)研究以體質(zhì)指數(shù)相當(dāng)?shù)姆翘悄虿∪巳簽閷?duì)照，分析了肥胖或非肥胖2 型糖尿病患者β細(xì)胞數(shù)量減少原因，結(jié)果顯示2 型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞較非糖尿病人群數(shù)目顯著減少，同時(shí)其胰島β細(xì)胞凋亡發(fā)生率也顯著高于正常人群，而兩組間胰島β細(xì)胞的再生和分化過程無顯著差異[3]，提示胰島β細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致其數(shù)目減少在 2 型糖尿病患者胰島功能衰竭中發(fā)揮了重要作用。因此，2型糖尿病患者的治療也需要隨自身胰島素分泌不足而及時(shí)補(bǔ)充外源性胰島素。

正如里程碑式的英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的結(jié)果所顯示，血糖的控制對(duì)于2型糖尿病患者而言有著極為重要的臨床意義[4]。美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)對(duì)HbA1c水平與糖尿病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了估算，發(fā)現(xiàn)HbA1c每增加1%，糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加25%，微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加35%，致死性的和非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加18%[5]。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)、熊本(Kumamoto)、英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等多項(xiàng)糖尿病臨床研究已經(jīng)證實(shí)，強(qiáng)化降糖治療可有效降低患者血糖水平[4,6-10]。DCCT、Kumamoto和UKPDS研究結(jié)果也證實(shí)糖尿病早期患者及時(shí)進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制會(huì)延緩糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展[4,6,7]。同時(shí)，為期7年的DCCT-EDIC延長(zhǎng)期研究和為期10年的UKPDS延長(zhǎng)期研究UKPDS-80的結(jié)果說明強(qiáng)化降糖治療可帶來遠(yuǎn)期大血管獲益[8,9]。此外，一項(xiàng)在新診斷2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療可改善患者的β細(xì)胞功能[10]。上述研究結(jié)果提示胰島素強(qiáng)化治療有助于血糖達(dá)標(biāo)，改善患者的β細(xì)胞功能，同時(shí)降低新診斷和短病程患者的后續(xù)血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。而在具體的胰島素治療過程中，要根據(jù)患者β細(xì)胞功能及時(shí)調(diào)整治療策略，以保證長(zhǎng)期有效控制血糖達(dá)標(biāo)。預(yù)混胰島素，尤其是預(yù)混胰島素類似物——門冬胰島素30是中國糖尿病患者常用的胰島素治療方案，現(xiàn)就門冬胰島素30在糖尿病患者全程治療中的作用綜述如下。

門冬胰島素30在糖尿病患者起始胰島素治療中的應(yīng)用

胰島素起始治療可選擇基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素。由于預(yù)混胰島素可兼顧空腹及餐后血糖，同時(shí)具有使用安全性較高、靈活方便等特點(diǎn)被多個(gè)國際糖尿病指南推薦為一線胰島素治療選擇。2013年版《中國2型糖尿病防治指南》建議，每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)患者的胰島素起始治療方案，將預(yù)混胰島素推薦為口服降糖藥治療不達(dá)標(biāo)患者胰島素起始治療的一線選擇[11]。IDF(國際糖尿病聯(lián)盟)《2012年全球糖尿病防治指南》建議起始胰島素治療可選用基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素或者地特胰島素)或每日1次或2次的預(yù)混胰島素治療[12]。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國內(nèi)分泌學(xué)院(AACE/ACE)《2015年糖尿病綜合管理指南》建議基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素或餐時(shí)胰島素方案中任一種均可作為胰島素起始治療[13]。

在預(yù)混胰島素中，門冬胰島素30是最常用、臨床研究最多的預(yù)混胰島素類似物劑型，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了其療效和安全性。門冬胰島素30治療可有效控制血糖，提高HbA1c達(dá)標(biāo)率。一項(xiàng)在13個(gè)國家或地區(qū)進(jìn)行的前瞻性、多種族、觀察性研究—PRESENT研究共納入21997例既往使用飲食控制、口服藥物、胰島素或者胰島素聯(lián)合口服藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，入組后轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥物治療。治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，患者HbA1c較基線分別顯著降低1.33% 和1.81%，空腹血糖水平分別顯著降低3.02mmol/L 和3.74mmol/L；HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率分別為15.3%和27.7%，顯著高于基線的4.8%，P<0.001?？傮w低血糖事件自基線時(shí)的5.4例每患者·年降低至2.2例每患者·年[14]。同時(shí)，在中國進(jìn)行的亞組研究中，共納入3697例未使用藥物治療、4754例使用口服降糖藥物治療、2392例使用胰島素治療和817例使用胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的2型糖尿病患者，入組后轉(zhuǎn)為使用門冬胰島素30聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥治療3個(gè)月后，平均HbA1c分別顯著下降-2.24%±1.67%、-2.04%±1.57%、 -1.82±1.49%和-1.86±1.61%，平均空腹血糖水平分別顯著下降-3.93±3.12mmol/L、 -3.51±2.55mmol/L、-2.9 9±2.9 3 m m o l/L和-3.38±3.16mmol/L，平均餐后血糖水平分別顯著下降-7.09±4.92mmol/L、-6.51±4.02mmol/L、 -5.20±4.31mmol/L和-5.50±4.32mmol/L，P值均<0.001。各類患者HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率分別自基線時(shí)的3.2%、4.2%、7.1%和8.3%顯著提高至49.5%、51.8%、51.0%和48.3%。同時(shí)低血糖事件發(fā)生率較基線也顯著降低[15]。另一項(xiàng)國際開放性、非隨機(jī)、非干預(yù)臨床觀察性試驗(yàn)IMPROVE研究，在中國地區(qū)共納入21729例轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療的糖尿病患者，其中32.3%的患者初始使用藥物治療，59.3%的患者從其他口服降糖藥物治療轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療，8.1%的患者從口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療。轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療隨訪26周，患者平均HbA1c和空腹血糖水平分別較基線降低2.82%和5mmol/L。在各亞組中，平均HbA1c和空腹血糖水平在初始使用藥物治療的患者中分別降低3.27%和6.06mmol/L，在先前口服降糖藥物治療的患者中分別降低2.57%和4.54mmol/L，在先前口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療的患者中分別降低2.96%和3.51mmol/L， P值均＜0.05。各類患者中HbA1c＜7%的達(dá)標(biāo)率為71.4%。嚴(yán)重低血糖發(fā)生率以及體重變化較基線無顯著性差異[16]。2012年結(jié)束的A1chieve研究是在全球28個(gè)國家或地區(qū)進(jìn)行的前瞻性、非干預(yù)性、觀察性研究，入組 66276例既往使用或未使用胰島素治療的2型糖尿病患者，使用門冬胰島素30治療6個(gè)月，HbA1c水平降低2.1%，空腹血糖降低3.8mmol/L，餐后血糖降低達(dá)5.4mmol/L，同時(shí)患者血脂和血壓也得到顯著改善[17]。該研究在中國進(jìn)行的亞組研究結(jié)果顯示，8578例既往未治療或單用OAD治療的患者起始門冬胰島素30、由預(yù)混人胰島素改為門冬胰島素30或由基礎(chǔ)胰島素[甘精胰島素或中性魚精蛋白鋅(NPH)胰島素]改為門冬胰島素30治療6個(gè)月，均顯著改善血糖控制、提高HbA1c達(dá)標(biāo)率，耐受性和安全性良好[18]。

門冬胰島素30在臨床使用中最常見的用法是每日2次，對(duì)于一些尚存留部分β細(xì)胞功能的患者而言，門冬胰島素30每日1次也是可考慮的方案。一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，納入233例已使用二甲雙胍>1000mg/d，單藥或聯(lián)合其他口服降糖藥物治療HbA1c≥8.0%且未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者，患者入組后在啟動(dòng)胰島素治療前將二甲雙胍加量至2550mg/d，然后隨機(jī)起始5～6IU門冬胰島素30早、晚餐前2次注射或10～12IU甘精胰島素睡前一次注射治療，根據(jù)血糖目標(biāo)(80～110mg/dl)調(diào)節(jié)治療劑量。研究結(jié)束時(shí)，門冬胰島素30治療組HbA1c水平顯著低于甘精胰島素治療組(6.91%±1.17% vs 7.41%± 1.24%，P<0.01)。門冬胰島素30治療組HbA1c降低幅度更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P<0.01)，特別是在基線HbA1c>8.5%的患者中(-3.13%±1.63% vs -2.60%±1.50%，P<0.05)。同時(shí)，門冬胰島素30治療組比甘精胰島素治療組患者血糖達(dá)標(biāo)率更高(HbA1c≤6.5%的患者：42% vs 28%，P<0.05；HbA1c<7.0%的患者：66% vs 40%，P<0.001)。雖然全部低血糖事件門冬胰島素30組稍高于甘精胰島素治療組(3.4±6.6 vs 0.7±2.0，P<0.05)，試驗(yàn)過程中僅一例重度低血糖事件發(fā)生在甘精胰島素治療組，試驗(yàn)中無患者因低血糖事件推出試驗(yàn)[19]。

在一項(xiàng)納入294例1型和2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，患者被隨機(jī)分入門冬胰島素30或預(yù)混人胰島素30組進(jìn)行為期12周的開放標(biāo)簽治療，評(píng)價(jià)兩種胰島素治療方案的療效及安全性。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，門冬胰島素30較預(yù)混人胰島素30治療顯著降低平均HbA1c水平0.01%(90%CI -0.14～0.12)。同時(shí)，門冬胰島素30治療組三餐餐時(shí)平均血糖增量顯著低于預(yù)混人胰島素30治療組[-0.68(-1.20～-0.16)mmol/L；P<0.02]。另外，門冬胰島素30治療組早餐后、午餐前、晚餐后和睡前的血糖水平較預(yù)混人胰島素30治療組約降低1.0mmol/L(P<0.02-0.05)。研究中，門冬胰島素30組低血糖事件數(shù)量?jī)H為預(yù)混人胰島素30治療組的一半[20]。

門冬胰島素30除了可采取每日2次的起始方案，對(duì)于一些尚存留部分β細(xì)胞功能的患者而言，門冬胰島素30每日1次也是可考慮的方案。在我國進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，選取餐后2h血糖≥13.9mmol/L的2型糖尿病患者64例，隨機(jī)分為2組，治療組早餐前一次皮下注射門冬胰島素30，晚餐格列吡嗪和二甲雙胍口服；對(duì)照組格列吡嗪和二甲雙胍口服。治療16周后，治療組空腹、早餐后2h、午餐前、午餐后2h、晚餐后2h、睡前血糖共6個(gè)時(shí)點(diǎn)血糖控制效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療組較對(duì)照組HbAlc顯著降低(P<0.05)[21]。在一項(xiàng)為期26周的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、達(dá)標(biāo)治療試驗(yàn)中，433例未使用過胰島素治療的患者隨機(jī)分為門冬胰島素30組和甘精胰島素組，分別接受每日晚餐前1次注射門冬胰島素30治療或每日睡前1次注射門甘精胰島素治療，結(jié)果顯示，門冬胰島素30較甘精胰島素每日一次治療顯著降低HbA1c水平(門冬胰島素30–甘精胰島素=-0.16%，95%CI -0.30～-0.02，P=0.029)，同時(shí)顯著降低晚餐后血糖(門冬胰島素30-甘精胰島素=-0.52mmol/L，95%CI -1.02～-0.03，P=0.04)和睡前血糖(門冬胰島素30-甘精胰島素=-0.78mmol/L，95%CI -1.25～-0.31，P<0.01)。研究中低血糖發(fā)生次數(shù)低，各組分別共有3次主要低血糖事件[22]。

門冬胰島素30對(duì)糖尿病患者的血脂也有改善作用。Holman等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)為期1年的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者使用門冬胰島素30治療后空腹血脂改善明顯，甘油三酯降低20%，總膽固醇下降5%，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)升高9%。在另一項(xiàng)門冬胰島素30和人胰島素30的對(duì)照研究中，門冬胰島素30較人胰島素30顯著降低2型糖尿病患者的餐后甘油三酯水平[24]。

門冬胰島素30 1-2-3針全程控制血糖

全程控制血糖，就是在糖尿病病情進(jìn)展過程中，根據(jù)胰島素需求不斷增加，調(diào)整胰島素方案使血糖控制達(dá)標(biāo)。更為先進(jìn)的一代預(yù)混胰島素類似物——門冬胰島素30療效強(qiáng)、起效快、安全性好，可全程應(yīng)用治療糖尿病，滿足患者不同病程對(duì)胰島素的需求。2006年發(fā)表的1-2-3研究，是一項(xiàng)為期48周的開放觀察性研究，入組100例病程≥12個(gè)月，年齡≥18歲，經(jīng)過至少3個(gè)月穩(wěn)定的糖尿病治療后，HbA1c仍然在7.5%～10.0%的2型糖尿病患者。該研究前16周，給予門冬胰島素30每天1次晚餐前注射(QD)，根據(jù)患者自我監(jiān)測(cè)的3次早餐前血糖的平均值，每隔3～4天調(diào)整晚餐前胰島素劑量，使早餐前的空腹血糖水平(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)達(dá)到80～110mg/dl。如第16周HbA1c仍大于6.5%的患者則將治療調(diào)整為增加每人早餐前注射(BID)，并根據(jù)平均3d晚餐前血糖調(diào)整注射劑量。第32周，如果HbA1c大于6.5%的患者則給予門冬胰島素30每日3次注射(TID)，增加午餐前1次注射，直至研究結(jié)束。1-2-3研究證實(shí)，對(duì)于血糖控制不佳的患者，通過增加注射次數(shù)這種簡(jiǎn)便的方法，可以獲得良好的血糖控制。研究中門冬胰島素30 QD、BID、TID分別使41%、70%、77%的患者達(dá)到了 HbA1c<7%[25]。2015年發(fā)表的一項(xiàng)在非洲4個(gè)國家進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、達(dá)標(biāo)治療研究，共納入403例之前使用口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。評(píng)價(jià)基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素類似物治療(basal-bolus)和門冬胰島素30的1-2-3階梯式強(qiáng)化治療對(duì)患者HbA1c＜7.0%血糖達(dá)標(biāo)率的影響。研究為期50周，在第14周、26周和38周末根據(jù)患者的HbA1c是否達(dá)到<7%進(jìn)行階梯式調(diào)整強(qiáng)化治療方案。第14周末血糖不達(dá)標(biāo)的患者，basal-bolus組在飲食量最多的餐前加用門冬胰島素，門冬胰島素30 1-2-3治療組在早餐前增加一次注射，由每日1次改為每日2次注射。第26周末血糖不達(dá)標(biāo)的患者，basal-bolus組在飲食量第2多的餐前再加用門冬胰島素，門冬胰島素30 1-2-3治療組在午餐前增加一次注射，由每日2次改為每日3次注射。第38周末血糖不達(dá)標(biāo)的患者，basal-bolus組在3餐前均注射門冬胰島素，門冬胰島素30 1-2-3治療組繼續(xù)每日3次注射，治療劑量可以優(yōu)化。研究結(jié)束時(shí)，兩組患者HbA1c降低幅度無顯著性差異，門冬胰島素30的1-2-3治療組患者HbA1c＜7.0%的達(dá)標(biāo)率為44.9%，優(yōu)于basal-bolus組的40.3%，兩組總體低血糖事件無顯著性差異[26]?？梢?，門冬胰島素30 1-2-3方案較基礎(chǔ)+預(yù)混胰島素調(diào)整方案更加靈活、方便，滿足全程治療的需求。

門冬胰島素30強(qiáng)化治療臨床使用指導(dǎo)于2009年在《國際臨床實(shí)踐雜志》發(fā)表，指南中對(duì)于醫(yī)生如何在臨床實(shí)踐中如何靈活、安全、有效應(yīng)用門冬胰島素30起始及強(qiáng)化治療給予了詳細(xì)的推薦方案[28]。指南中根據(jù)臨床醫(yī)生的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于門冬胰島素30的使用給出了更多指導(dǎo)意見。包括當(dāng)門冬胰島素30每日1次注射劑量達(dá)到40～50IU時(shí)，可考慮轉(zhuǎn)為每日2次注射；門冬胰島素30每日3次注射，早、中、晚餐的劑量比例接近2:1:3，也可考慮33:17:50的比例。指南指出，門冬胰島素30應(yīng)用于胰島素強(qiáng)化治療較基礎(chǔ)-餐時(shí)方案注射次數(shù)更少，且僅需一種胰島素和一種注射裝置，同時(shí)可減少多種胰島素同時(shí)注射時(shí)可能發(fā)生的胰島素種類混淆和劑量錯(cuò)誤。糖尿病的全程治療需要根據(jù)患者β細(xì)胞功能的變化及時(shí)調(diào)整胰島素治療方案，同時(shí)有效控制血糖是治療糖尿病及其并發(fā)癥的根本，合理應(yīng)用胰島素有助于血糖的全面達(dá)標(biāo)，門冬胰島素30的療效和安全性已經(jīng)得到證實(shí)，門冬胰島素30的1-2-3針全程治療，僅用一種胰島素和一種注射裝置，有助于提高患者的治療依從性。同時(shí)，這種治療方案可靈活方便實(shí)現(xiàn)從胰島素起始到強(qiáng)化的全程治療，這種長(zhǎng)期應(yīng)用的方便性更有利于血糖的長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)。

[1] Bagust A, Beale S. Deteriorating beta-cell function in type 2 diabetes: a long-term model[J]. QJM, 2003, 96(4): 281-288.

[2] Rhodes CJ. Type 2 diabetes-a matter of beta-cell life and death[J]? Science, 2005, 307(5708): 380-384.

[3] Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes[J]. Diabetes. 2003, 52(1):102-110.

[4] UKPDS Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.

[5] American Diabetes Association. Implications of theUnited Kingdom Prospective Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 2003, 26 (Suppl. 1): S28-S32.

[6] Steffes M, Molitch M, Chavers B, et al. Sustained effect ofintensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy：the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study[J]. J Am Med Assoc, 2003, 290(16): 2159-2167.

[7] Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2000, 23(Suppl 2): B21-29.

[8] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2005, 353(25): 2643-2653.

[9] Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect[J]. N Engl J Med, 200, 359(15): 1618-1620

[10] Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function[J]. Diabetes Care, 2004, 7(11): 2597-2602.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 6(7): 447-498.

[12] International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes (2012)[M].available at www.idf.org.

[13] Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology - clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan - 2015[J]. Endocr Pract, 2015, 21(Suppl 1): 1-87.

[14] Khutsoane D, Sharma SK, Almustafa M, et al. Biphasic insulin aspart 30 treatment improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting: experience from the PRESENT study[J].Diabetes Obes Metab, 2008, 10(3): 212-222.

[15] Gao Y, Guo XH, Vaz JA, et al. Biphasic insulin aspart 30 treatment improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting: Chinese PRESENT study[J]. Diabetes ObesMetab, 2009, 11(1): 33-40.

[16] Yang W, Gao Y, Liu G, et al. Biphasic insulin aspart 30 as insulin initiation or replacement therapy: the China cohort of the IMPROVE study[J]. Curr Med Res Opin, 2010, 26(1): 101-107.

[17] Home P, Naggar NE, Khamseh M, et al. An observational noninterventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: the A1chieve study[J]. Diabetes Res ClinPract, 2011, 94(3): 352-363.

[18] 楊文英,李玉秀,陳莉明,等.雙時(shí)相門冬胰島素30在中國人群中的臨床應(yīng)用—A1chieve觀察性研究結(jié)果[J].中華糖尿病雜志, 2012, 4(10): 607-612.

[19] Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 Diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs.DiabetesCare[J]. 2005, 28(2): 260-265.

[20] Boehm BO, Home PD, Behrend C, et al. Premixed insulin aspart 30 vs premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 diabetic patients. Diabet Med[J]. 2002, 19(5): 393-399.

[21] 王安寧,葉小英,王峰,等.門冬胰島素30聯(lián)合口服降糖藥治療新發(fā)2型糖尿病療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥, 2012, 33: 121-122.

[22] Strojek K, Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Once-daily initiation with biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT[J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(12): 2887-2894.

[23] Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, et al. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med. 2007, 357(17): 1716-1730.

[24] Schmoelzer I, de Campo A, Pressl H, et al. Biphasic insulin aspart compared to biphasic human insulin reduces postprandial hyperlipidemia in patients with Type 2 diabetes.ExpClinEndocrinolDiabetes[J]. 2005, 113(3): 176-181.

[25] Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study).Diabetes ObesMetab[J]. 2006, 8(1): 58-66.

[26] Malek R, Ajili F, Assaad-Khalil SH, et al. Similar glucose control with basal-bolus regimen of insulin detemir plus insulin aspart and thricedaily biphasic insulin aspart 30 in insulin-naive patients with type 2 diabetes: Results of a 50-week randomized clinical trial of stepwise insulin intensification[J]. Diabetes Metab, 2015, 41(3): 223-230.

[27] Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, et al. Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement.Int J ClinPract[J]. 2009, 63(11): 1571-1577.