劉歌明

吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 吉林 132000

大部分藥物主要在肝臟代謝，藥物在肝臟多種酶的參與下通過解除、滅活或轉(zhuǎn)化等作用變?yōu)橐着判沟膹U物。肝臟在代謝藥物的同時(shí)，也成為藥物毒性作用的靶器官。藥物性肝病（drug induced liver injury,DILI）是指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷[1]。其主要危害為肝臟血管損害、肝硬化和誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生，是一種常見的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI已經(jīng)排名世界死亡原因第五名，且發(fā)病率不斷上升[2]。我國DILI患者約占黃疸住院患者的2%～5%[3]。筆者作為一名臨床藥師參與了一例藥物性肝損傷患者的治療過程，對病例造成肝損傷的藥物進(jìn)行了分析，為臨床藥學(xué)實(shí)踐提供參考。

1 病歷摘要

患者，女，64歲，體重60kg，無嗜煙、嗜酒史，既往牛皮癬、右膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎,高脂血癥?；颊哂诎朐虑绑w檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT607U/L，AST368U/L，GGT1864U/L。曾口服阿托伐他汀鈣片40mg/d、治療牛皮癬中藥及氨基葡萄糖。門診以“急性肝損傷”收入院。病程中食欲尚可，睡眠尚可，二便正常，體重?zé)o明顯減輕?；颊呷朐簳r(shí)體溫36.6℃，脈搏76次/分，呼吸18次/分，血壓120/80mmHg，神志清醒，自主體位，查體合作。全身皮正常，無肝掌，無蜘蛛痣，鞏膜正常，結(jié)膜無蒼白。雙肺聽診未聞及干濕啰音，心臟聽診各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平坦，腹部柔軟，壓痛陰性、無反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。中下腹部紅斑，下腹部10cm疤痕。腸鳴音4次/分。四肢活動(dòng)自如，雙下肢及足無凹陷性水腫，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)處色素沉著。

2 治療經(jīng)過

入院當(dāng)天查凝血酶原活動(dòng)度145%，ALT394U/L，AST358U/L，GGT2032U/L，ALP682U/L，直接膽紅素35.6umol/L，血糖8.14mmol/L。入院后立即停用阿托伐他汀鈣、治療牛皮癬中藥。并給予肌酐葡萄糖注射液100mL+還原型谷胱甘肽1.8g，qd，ivgtt。5%葡萄糖250mL+復(fù)方甘草酸苷120mg，qd，ivgtt。5%葡萄糖250mL+復(fù)合輔酶200iu，qd，ivgtt。入院第11天復(fù)查肝功，ALT71U/L，AST36U/L，GGT1078U/L，ALP340U/L。入院第15天復(fù)查肝功正常準(zhǔn)予出院。

3 分析討論

3.1 藥物性肝損傷的藥源分析 目前藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚。藥物本身毒性和機(jī)體的特異質(zhì)反應(yīng)與藥物性肝損傷密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國藥物性肝損傷患者中排名前三的是抗結(jié)核藥、中草藥和抗微生物用藥，降脂藥排名第11位[4]。該患者入院前應(yīng)用了治療牛皮癬的中草藥、阿托伐他汀及氨基葡萄糖。其中中草藥和阿托伐他汀皆為易引發(fā)藥物性肝損傷的藥物。約有16.17%的藥物性肝損傷是由中藥引起的，且該患對所服中草藥成分與炮制方法均不祥。有文獻(xiàn)報(bào)道阿托伐他汀隨著劑量的增加，藥物性肝損傷的發(fā)生率也逐漸增加，40mg/d藥物性肝損傷的發(fā)生率是10mg/d和20mg/d時(shí)的4倍[5]。阿托伐他汀的推薦劑量是10～20mg/d，本患者阿托伐他汀給藥劑量為40mg/d，屬于超劑量用藥，很大程度上增加了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。該患者既往有右膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，長期口服氨基葡萄糖治療，但氨基葡萄糖不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，鮮有肝損傷有關(guān)報(bào)道。該患者使用的藥物中阿托伐他汀及治療牛皮癬的中草藥造成肝損傷的可能性較大。患者右膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯，影響睡眠。醫(yī)生與臨床藥師協(xié)商治療計(jì)劃，患者處在肝損傷期，應(yīng)用非甾體抗炎藥可使肝臟損傷加重，根據(jù)氨基葡萄糖說明書藥理及藥動(dòng)學(xué)項(xiàng)下，得知其不會(huì)導(dǎo)致肝損傷，與該患者使用的其他藥物不存在相互作用。且有文獻(xiàn)報(bào)道氨基葡萄糖的抑制脂類過氧化、細(xì)胞膜保護(hù)、保護(hù)巰基及增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力等作用還具有肝保護(hù)作用[6]。建議繼續(xù)應(yīng)用氨基葡萄糖，停用阿托伐他汀及治療牛皮癬的中藥，醫(yī)生接受此建議。

3.2 藥物性肝損傷治療計(jì)劃 目前藥物性肝損傷缺乏特異治療，停用導(dǎo)致肝損傷的藥物、對癥支持、保肝治療，是治療藥物性肝損傷的主要原則。重癥肝損傷應(yīng)監(jiān)測、預(yù)防肝衰。還原型谷胱甘肽可促進(jìn)外源性毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)化成易代謝的低毒化合物，還具有清除自由基抗氧化作用。甘草類藥物具有抗氧化及降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。多烯磷脂酰膽堿可以修復(fù)、穩(wěn)定、保護(hù)肝細(xì)胞膜。以上藥物為藥物性肝損傷常用的保肝藥物，根據(jù)患者病情，選用了還原型谷胱甘肽和甘草類藥物中的復(fù)方甘草酸苷。熊去氧膽酸可改善肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的分泌，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠縮短患者病程。建議醫(yī)生加用熊去氧膽酸，但由于熊去氧膽酸價(jià)格較貴，考慮到患者經(jīng)濟(jì)情況，醫(yī)生未采納。

表1 可以引起肝損傷的常用藥物Tab1 The commonly used drugs can cause liver damage

3.3 藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 對患者住院期間及出院后的用藥情況給予監(jiān)護(hù)，根據(jù)藥物性肝損傷的治療原則及該患者的自身情況，避免患者再次發(fā)生肝損傷事件，在院期間盡量避免應(yīng)用表1中的藥物，出院后如需應(yīng)用表1中的藥物，應(yīng)監(jiān)測肝功，防范肝損傷的發(fā)生。

肝功能恢復(fù)期應(yīng)注意多休息，日常飲食應(yīng)以清淡為主，多進(jìn)食富含維生素的蔬菜水果。用藥期間，關(guān)注患者血清鉀離子值，如有降低提示患者為應(yīng)用復(fù)方甘草酸甘發(fā)生的假性醛固酮癥，觀察患者有無還原型谷胱甘肽引起的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。

3.4 出院用藥計(jì)劃 患者出院后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)口服保肝藥物，每2周左右復(fù)查肝功能。該患者既往有高脂血癥、右膝關(guān)節(jié)炎、牛皮癬。此次，由于不合理用藥出現(xiàn)了肝損傷。針對患者關(guān)節(jié)炎，出院后患者應(yīng)繼續(xù)服用硫酸氨基葡萄糖治療?；颊咚寂Ｆぐ_應(yīng)到正規(guī)醫(yī)院接受治療，不應(yīng)隨意亂服中藥治療。高脂血癥應(yīng)予以藥物治療，由于他汀類藥物在推薦劑量單獨(dú)應(yīng)用時(shí)很少出現(xiàn)肝毒性，且他汀類降脂療效顯著公認(rèn)為藥物降脂的“基石”還對斑塊有穩(wěn)定作用，本患者除肝功能異常外沒有發(fā)生肌溶解癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議患者出院肝功能恢復(fù)正常后可試驗(yàn)性服用阿托伐他汀或其他調(diào)血脂類藥物，如普羅布考多廿烷醇等，服藥期間密切監(jiān)測肝功能，如有升高立即停藥。出院后應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉，健康飲食，保持良好的睡眠及心情。

4 小結(jié)

本次治療過程中，治療開始時(shí)醫(yī)師主張停用患者入院前的所有藥物，臨床藥師在查房過程中了解到患者右膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎病情較為嚴(yán)重，疼痛導(dǎo)致睡眠不佳，經(jīng)過文獻(xiàn)查閱分析后，建議醫(yī)師不必停用氨基葡萄糖，醫(yī)師采納意見，患者不僅在肝損傷方面得到良好治療，且減輕了骨關(guān)節(jié)炎的疼痛。在院期間臨床藥師還對患者用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并針對患者特點(diǎn)為其制定了個(gè)體化的出院藥物治療計(jì)劃，為該患者的治療保駕護(hù)航。日常生活中人們接觸的藥物和保健食品超過30000種，可以引起藥物性肝損傷的藥物超過1000種[7]。根據(jù)國外流行病學(xué)資料，藥物性肝損傷的發(fā)生率占所有藥物不良反應(yīng)病例的10%～15%[8]。臨床藥師應(yīng)對容易導(dǎo)致藥物性肝損傷藥物的合理使用有足夠重視。用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者用藥史和過敏史。避免超劑量、超療程應(yīng)用肝毒性藥物。對于存在藥物相互作用及肝藥酶競爭、誘導(dǎo)及抑制的藥物不能隨意聯(lián)合應(yīng)用?；颊咭膊荒茈S意服用不明成分的藥物及保健品，盡量選擇正規(guī)廠家的產(chǎn)品，應(yīng)用前應(yīng)仔細(xì)閱讀說明書或咨詢醫(yī)生及臨床藥師。需要服用中草藥時(shí)，盡量選擇正規(guī)醫(yī)院診治后開具，并由專門的藥劑人員加工炮制后服用。如自己加工應(yīng)向藥劑人員咨詢煎煮注意事項(xiàng)。臨床藥師下臨床是當(dāng)今醫(yī)院藥學(xué)工作的重點(diǎn)，醫(yī)、護(hù)、藥作為一個(gè)整體，分別利用各自的專業(yè)優(yōu)勢共同為患者服務(wù)。對藥物的結(jié)構(gòu)特性和藥代動(dòng)力學(xué)等方面知識(shí)的掌握，確保臨床藥師為患者提供合理的個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)。在整個(gè)治療過程中，臨床藥師豐富了臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，將理論知識(shí)付諸于實(shí)踐，在臨床工作中充分發(fā)揮了自身價(jià)值。

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