蘭艷，劉少華，盧振，宮麗，龍坤，司延斌

1 病例報(bào)告

患者，女，44歲，漢族。主訴因語(yǔ)言不利、視野模糊、右側(cè)聽(tīng)力下降伴行動(dòng)困難2月余入院治療。入院診斷為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤”。 5月15日因患者病情較重，醫(yī)生給予R-MAD方案化療：利昔妥單抗注射液600mg d0，注射用甲氨蝶呤5.5g d1，阿糖胞苷1.5g d2，地塞米松10mg d1～3。化療第5天后因患者出現(xiàn)肝腎功能異常、高鈉血癥、高鈣血癥，轉(zhuǎn)入ICU對(duì)癥治療。

2 治療經(jīng)過(guò)

入I C U 第1 天(5 月1 9 日)血 生 化 結(jié) 果B U N 23.5mmol/L，Cr(血)468.5μmol/L；血常規(guī)結(jié)果示W(wǎng)BC 20.20×109/L，GR 95.64 %，PLT 224×109/L。

入I C U 第2 天(5 月2 0 日)血 生 化 結(jié) 果B U N 23mmol/L，Cr(血)285μmol/L；血常規(guī)結(jié)果為WBC 11.26×109/L，GR 92.41%，PLT 146×109/L；測(cè)得甲氨蝶呤血藥濃度結(jié)果達(dá)2.03μmol/L；上述結(jié)果提示患者出現(xiàn)MTX中毒，而患者急性腎功能損傷考慮與MTX的中毒密切相關(guān)，給予注射用亞葉酸鈣100mg Bid解救，并鼻飼白開(kāi)水水化，促進(jìn)血液中MTX迅速經(jīng)腎臟排出。

入ICU第3天(5月21日)，患者血常規(guī)、血生化結(jié)果分別為WBC 2.99×109/L，GR89.34%，PLT 71×109/L；BUN 15.7mmol/L，Cr(血)132.2μmol/L；MTX血藥濃度為0.562μmol/L。示腎功能較前好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)了骨髓抑制；在繼續(xù)給予注射用亞葉酸鈣解救及鼻飼白開(kāi)水的基礎(chǔ)上，增加5%碳酸氫鈉注射液100mL，Qd堿化尿液以促進(jìn)排出；同時(shí)因血常規(guī)三系下降給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液100μg，Q8h，升高白細(xì)胞、紅細(xì)胞2U+血漿200mL輸注。

入I C U第4天(5月22日)，患者血生化結(jié)果BUN 9.9mmol/L，Cr(血)77.1μmol/L；血常規(guī)WBC 9.0×109/L，GR 96.24%，PLT 51×109/L；MTX血藥濃度為0.108μmol/L。MTX血藥濃度仍高于正常范圍，繼續(xù)給予注射用亞葉酸鈣和碳酸氫鈉注射液解救；同時(shí)，因血小板值持續(xù)下降，給予注射用重組2白介素-Ⅱ2g，Q8h以升高血小板。

入I C U第5天(5月23日)，患者血生化結(jié)果BUN10.9mmol/L，Cr(血)66.11μmol/L；血常規(guī)WBC 7.83×109/L，GR 95.2%，PLT 38×109/L；MTX血藥濃度為0.219μmol/L。醫(yī)生繼續(xù)給予注射用亞葉酸鈣解救，但未繼續(xù)用碳酸氫鈉注射液堿化尿液。

入ICU第6天(5月24日)，患者血生化、血常規(guī)的結(jié)果分別示BUN 8.3mmol/L，Cr(血)56.21μmol/L；WBC 4.91×109/L，GR 94.5%，PLT 31×109/L；MTX血藥濃度為0.084μmol/L?；颊哐Y(jié)果示腎功能指標(biāo)已達(dá)正常水平，MTX血藥濃度也已接近安全濃度，繼續(xù)注射用亞葉酸鈣解救，同時(shí)在藥師的建議下醫(yī)生給予碳酸氫鈉片1000mg，Q8h，繼續(xù)堿化尿液促進(jìn)MTX排出。因患者血小板持續(xù)降低，將注射用重組2白介素-Ⅱ調(diào)整為血小板靜脈滴注以升高血小板。

入ICU第7天(5月25日)，患者血常規(guī)結(jié)果為WBC 1.43×109/L，GR 80.4%，PLT 25×109/L；MTX血藥濃度為0.18μmol/L。根據(jù)上述結(jié)果，MTX血藥濃度呈上升趨勢(shì)，繼續(xù)注射用亞葉酸鈣和碳酸氫鈉片解救；同時(shí)，因白細(xì)胞和血小板值處于正常范圍以下，分別給予利可君片、鹽酸小檗胺片升白治療，以及注射用重組2白介素-Ⅱ升血小板治療。

入ICU第11天(5月29日)，患者患者血常規(guī)結(jié)果WBC 12.24×109/L，GR 82.44%，PLT 90×109/L；MTX血藥濃度測(cè)定值0.01μmol/L。繼續(xù)給予升血小板的藥物。

入ICU第13天(5月31日)，患者血常規(guī)為WBC 28.07×109/L，PLT 273×109/L。血象恢復(fù)，病情較前平穩(wěn)，為進(jìn)一步治療今日從ICU轉(zhuǎn)血液科病房繼續(xù)治療。

具體患者M(jìn)TX血藥濃度、白細(xì)胞、血小板及血肌酐值的變化見(jiàn)圖1、2、3、4。

圖1 患者M(jìn)TX血藥濃度測(cè)定值的變化情況Fig 1 Changes of plasma methotrexate concentrations over time

圖2 患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化情況Fig 2 Changes of white blood cell count over time

3 分析討論

在本病例中，患者入ICU第1天的腎功能指標(biāo)示急性腎功能損害。入ICU后第2天患者M(jìn)TX血藥濃度測(cè)定值達(dá)2.03μmol/L，而MTX血藥安全濃度標(biāo)準(zhǔn)為：24h<10μmon/L，48h<1μmol/L，72h<0.2μmol/L[1]；說(shuō)明該患者M(jìn)TX血藥濃度已大大超過(guò)安全范圍，提示MTX中毒；入ICU第3天，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)較前驟降，患者出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，考慮可能原因?yàn)榛颊呷隝CU第1天腎功能損害導(dǎo)致的MTX排泄異常，引起藥物在體內(nèi)蓄積。

圖3 患者血小板計(jì)數(shù)的變化情況Fig 3 Changes of platelet count over time

圖4 患者血肌酐的變化情況Fig 4 Changes of blood creatinine over time

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸還原酶抑制劑，為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，阻礙腫瘤細(xì)胞合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。臨床上在骨肉瘤、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等方面治療效果較好；對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌等均有一定療效。有學(xué)者研究其在提高總體無(wú)病生存率上起到了重要作用[2-3]，因此，已成為臨床上治療淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的重要手段。

目前，MTX在國(guó)內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用，但MTX不是靶向治療藥物，選擇性差，其在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，不可避免的干擾正常細(xì)胞的代謝[4]，可對(duì)多器官系統(tǒng)造成嚴(yán)重的傷害，包括骨髓抑制、粘膜潰瘍、肝腎臟損害、皮膚損害。而MTX不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度直接取決于MTX血藥濃度的高低及其持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短[5]。因此在應(yīng)用MTX時(shí)，需采取一些措施以防治其不良反應(yīng)的發(fā)生。一般常用亞葉酸鈣解救，以促進(jìn)血液中MTX迅速經(jīng)腎臟排出，有研究建議在滴注MTX 36-42h后實(shí)行亞葉酸鈣解救，解救時(shí)間通常持續(xù)到MTX血藥濃度<0.1μmol/L[6]。本病例中患者術(shù)后第1天示急性腎功能損害，可能與醫(yī)生在用MTX化療后未盡可能地在早期做MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)有一定的關(guān)聯(lián)。其次，MTX在人體內(nèi)基本不代謝，主要經(jīng)腎排泄，90%在用藥48h后以原形經(jīng)尿液排出。同時(shí)MTX在酸性條件下易于在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶，阻塞腎小管，未及時(shí)的堿化尿液，易引起急性腎功能損傷，甚至腎功能衰竭從而危及生命。因此化療期間及化療后需及時(shí)堿化尿液，常用靜脈輸注碳酸氫鈉注射液或口服碳酸氫鈉片，使尿液的pH始終保持在7.0以上。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道MTX的溶解度與尿液中的pH值有關(guān)，尿中pH>7時(shí)的溶解度是pH<5.5時(shí)的10倍[7]。本病例中，化療術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU第1天至第4天，醫(yī)生給予碳酸氫鈉注射液對(duì)癥治療，MTX血藥濃度呈下降趨勢(shì)，至第5天MTX呈反彈性地上升。原因可能與醫(yī)生停用碳酸氫鈉注射液有關(guān)，導(dǎo)致尿液未及時(shí)堿化，從而使MTX血藥濃度呈反彈式地上升。第三，化療期間需保證足夠的水化，使尿量維持在2000mL/24h以上，以促使MTX的排出，減少藥物在腎內(nèi)停留的時(shí)間。在本病例中，患者在給予甲氨蝶呤化療后持續(xù)鼻飼白開(kāi)水，使尿量維持在2000mL/24h以上，對(duì)MTX在體內(nèi)的清除起到很重要的作用。

4 總結(jié)和體會(huì)

綜上所述，本文結(jié)合湯永民等對(duì)121例大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病病例進(jìn)行研究分析[8]，以及其它大量研究得出的MTX各項(xiàng)不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間比較早[9-11]這一結(jié)論，通過(guò)對(duì)這1例大劑量甲氨蝶呤所致嚴(yán)重不良反應(yīng)病例的分析，提示醫(yī)護(hù)人員在給予甲氨蝶呤化療后應(yīng)積極早期監(jiān)測(cè)患者的MTX血藥濃度，護(hù)理過(guò)程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，規(guī)范亞葉酸鈣解救時(shí)間，及時(shí)堿化及水化尿液，從而將MTX引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)程度降至最低。

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