蘭艷，劉少華，盧振，宮麗，龍坤，司延斌

1 病例報告

患者，女，44歲，漢族。主訴因語言不利、視野模糊、右側(cè)聽力下降伴行動困難2月余入院治療。入院診斷為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤”。 5月15日因患者病情較重，醫(yī)生給予R-MAD方案化療：利昔妥單抗注射液600mg d0，注射用甲氨蝶呤5.5g d1，阿糖胞苷1.5g d2，地塞米松10mg d1～3?；煹?天后因患者出現(xiàn)肝腎功能異常、高鈉血癥、高鈣血癥，轉(zhuǎn)入ICU對癥治療。

2 治療經(jīng)過

入I C U 第1 天(5 月1 9 日)血 生 化 結(jié) 果B U N 23.5mmol/L，Cr(血)468.5μmol/L；血常規(guī)結(jié)果示W(wǎng)BC 20.20×109/L，GR 95.64 %，PLT 224×109/L。

入I C U 第2 天(5 月2 0 日)血 生 化 結(jié) 果B U N 23mmol/L，Cr(血)285μmol/L；血常規(guī)結(jié)果為WBC 11.26×109/L，GR 92.41%，PLT 146×109/L；測得甲氨蝶呤血藥濃度結(jié)果達2.03μmol/L；上述結(jié)果提示患者出現(xiàn)MTX中毒，而患者急性腎功能損傷考慮與MTX的中毒密切相關(guān)，給予注射用亞葉酸鈣100mg Bid解救，并鼻飼白開水水化，促進血液中MTX迅速經(jīng)腎臟排出。

入ICU第3天(5月21日)，患者血常規(guī)、血生化結(jié)果分別為WBC 2.99×109/L，GR89.34%，PLT 71×109/L；BUN 15.7mmol/L，Cr(血)132.2μmol/L；MTX血藥濃度為0.562μmol/L。示腎功能較前好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)了骨髓抑制；在繼續(xù)給予注射用亞葉酸鈣解救及鼻飼白開水的基礎(chǔ)上，增加5%碳酸氫鈉注射液100mL，Qd堿化尿液以促進排出；同時因血常規(guī)三系下降給予重組人粒細胞刺激因子注射液100μg，Q8h，升高白細胞、紅細胞2U+血漿200mL輸注。

入I C U第4天(5月22日)，患者血生化結(jié)果BUN 9.9mmol/L，Cr(血)77.1μmol/L；血常規(guī)WBC 9.0×109/L，GR 96.24%，PLT 51×109/L；MTX血藥濃度為0.108μmol/L。MTX血藥濃度仍高于正常范圍，繼續(xù)給予注射用亞葉酸鈣和碳酸氫鈉注射液解救；同時，因血小板值持續(xù)下降，給予注射用重組2白介素-Ⅱ2g，Q8h以升高血小板。

入I C U第5天(5月23日)，患者血生化結(jié)果BUN10.9mmol/L，Cr(血)66.11μmol/L；血常規(guī)WBC 7.83×109/L，GR 95.2%，PLT 38×109/L；MTX血藥濃度為0.219μmol/L。醫(yī)生繼續(xù)給予注射用亞葉酸鈣解救，但未繼續(xù)用碳酸氫鈉注射液堿化尿液。

入ICU第6天(5月24日)，患者血生化、血常規(guī)的結(jié)果分別示BUN 8.3mmol/L，Cr(血)56.21μmol/L；WBC 4.91×109/L，GR 94.5%，PLT 31×109/L；MTX血藥濃度為0.084μmol/L?；颊哐Y(jié)果示腎功能指標已達正常水平，MTX血藥濃度也已接近安全濃度，繼續(xù)注射用亞葉酸鈣解救，同時在藥師的建議下醫(yī)生給予碳酸氫鈉片1000mg，Q8h，繼續(xù)堿化尿液促進MTX排出。因患者血小板持續(xù)降低，將注射用重組2白介素-Ⅱ調(diào)整為血小板靜脈滴注以升高血小板。

入ICU第7天(5月25日)，患者血常規(guī)結(jié)果為WBC 1.43×109/L，GR 80.4%，PLT 25×109/L；MTX血藥濃度為0.18μmol/L。根據(jù)上述結(jié)果，MTX血藥濃度呈上升趨勢，繼續(xù)注射用亞葉酸鈣和碳酸氫鈉片解救；同時，因白細胞和血小板值處于正常范圍以下，分別給予利可君片、鹽酸小檗胺片升白治療，以及注射用重組2白介素-Ⅱ升血小板治療。

入ICU第11天(5月29日)，患者患者血常規(guī)結(jié)果WBC 12.24×109/L，GR 82.44%，PLT 90×109/L；MTX血藥濃度測定值0.01μmol/L。繼續(xù)給予升血小板的藥物。

入ICU第13天(5月31日)，患者血常規(guī)為WBC 28.07×109/L，PLT 273×109/L。血象恢復，病情較前平穩(wěn)，為進一步治療今日從ICU轉(zhuǎn)血液科病房繼續(xù)治療。

具體患者MTX血藥濃度、白細胞、血小板及血肌酐值的變化見圖1、2、3、4。

圖1 患者MTX血藥濃度測定值的變化情況Fig 1 Changes of plasma methotrexate concentrations over time

圖2 患者白細胞計數(shù)的變化情況Fig 2 Changes of white blood cell count over time

3 分析討論

在本病例中，患者入ICU第1天的腎功能指標示急性腎功能損害。入ICU后第2天患者MTX血藥濃度測定值達2.03μmol/L，而MTX血藥安全濃度標準為：24h<10μmon/L，48h<1μmol/L，72h<0.2μmol/L[1]；說明該患者MTX血藥濃度已大大超過安全范圍，提示MTX中毒；入ICU第3天，血常規(guī)示白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)較前驟降，患者出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，考慮可能原因為患者入ICU第1天腎功能損害導致的MTX排泄異常，引起藥物在體內(nèi)蓄積。

圖3 患者血小板計數(shù)的變化情況Fig 3 Changes of platelet count over time

圖4 患者血肌酐的變化情況Fig 4 Changes of blood creatinine over time

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸還原酶抑制劑，為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過抑制二氫葉酸還原酶，阻礙腫瘤細胞合成，從而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。臨床上在骨肉瘤、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等方面治療效果較好；對頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌等均有一定療效。有學者研究其在提高總體無病生存率上起到了重要作用[2-3]，因此，已成為臨床上治療淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的重要手段。

目前，MTX在國內(nèi)外已被廣泛應用，但MTX不是靶向治療藥物，選擇性差，其在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，不可避免的干擾正常細胞的代謝[4]，可對多器官系統(tǒng)造成嚴重的傷害，包括骨髓抑制、粘膜潰瘍、肝腎臟損害、皮膚損害。而MTX不良反應的發(fā)生率和嚴重程度直接取決于MTX血藥濃度的高低及其持續(xù)時間的長短[5]。因此在應用MTX時，需采取一些措施以防治其不良反應的發(fā)生。一般常用亞葉酸鈣解救，以促進血液中MTX迅速經(jīng)腎臟排出，有研究建議在滴注MTX 36-42h后實行亞葉酸鈣解救，解救時間通常持續(xù)到MTX血藥濃度<0.1μmol/L[6]。本病例中患者術(shù)后第1天示急性腎功能損害，可能與醫(yī)生在用MTX化療后未盡可能地在早期做MTX血藥濃度監(jiān)測有一定的關(guān)聯(lián)。其次，MTX在人體內(nèi)基本不代謝，主要經(jīng)腎排泄，90%在用藥48h后以原形經(jīng)尿液排出。同時MTX在酸性條件下易于在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶，阻塞腎小管，未及時的堿化尿液，易引起急性腎功能損傷，甚至腎功能衰竭從而危及生命。因此化療期間及化療后需及時堿化尿液，常用靜脈輸注碳酸氫鈉注射液或口服碳酸氫鈉片，使尿液的pH始終保持在7.0以上。根據(jù)文獻報道MTX的溶解度與尿液中的pH值有關(guān)，尿中pH>7時的溶解度是pH<5.5時的10倍[7]。本病例中，化療術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU第1天至第4天，醫(yī)生給予碳酸氫鈉注射液對癥治療，MTX血藥濃度呈下降趨勢，至第5天MTX呈反彈性地上升。原因可能與醫(yī)生停用碳酸氫鈉注射液有關(guān)，導致尿液未及時堿化，從而使MTX血藥濃度呈反彈式地上升。第三，化療期間需保證足夠的水化，使尿量維持在2000mL/24h以上，以促使MTX的排出，減少藥物在腎內(nèi)停留的時間。在本病例中，患者在給予甲氨蝶呤化療后持續(xù)鼻飼白開水，使尿量維持在2000mL/24h以上，對MTX在體內(nèi)的清除起到很重要的作用。

4 總結(jié)和體會

綜上所述，本文結(jié)合湯永民等對121例大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病病例進行研究分析[8]，以及其它大量研究得出的MTX各項不良反應出現(xiàn)的時間比較早[9-11]這一結(jié)論，通過對這1例大劑量甲氨蝶呤所致嚴重不良反應病例的分析，提示醫(yī)護人員在給予甲氨蝶呤化療后應積極早期監(jiān)測患者的MTX血藥濃度，護理過程中及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的不良反應癥狀，規(guī)范亞葉酸鈣解救時間，及時堿化及水化尿液，從而將MTX引起的嚴重不良反應程度降至最低。

[1] Tracy Wiczer, Emily Dotson, et al. Evaluation of incidence and risk factors for high-dose methotrexate-induced nephrotoxicity[J].Journal of oncology pharmacy practice. 2015: 1-7.

[2] Liisa Harjama, et al. Constant pattern of relapse in primary central nervous lymphoma patients treated with high-dose methotrexate combinations.A Finish retrospective study[J]. Acta Oncologica, 2015, 54: 939-943.

[3] Schorb E, et al . Prognosis of patients with primary central nervous system lymphoma after high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation . Haematologica 2013, 98: 765- 70.

[4] 康永貴. 大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的不良反應[J]. 實用兒科臨床雜志, 2006, 3(21): 170-172.

[5] 楊雪, 朱易萍. 大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病[J].兒科藥學雜志, 2009, 15(2): 6-8.

[6] 韓峰, 張嶸, 等. 大劑量甲氨蝶呤致急性腎功能不全2例[J].中國醫(yī)院藥學雜志, 2009, 29(02): 175-176.

[7] 趙帆, 趙永新, 肖擁軍, 等. 大劑量甲氨蝶呤化療的腦脊液藥代動力學研究[J].腫瘤防治雜志, 2004, 11(12): 1247-1249.

[8] 湯永民, 徐衛(wèi)群, 等. 大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病排泄延遲分析[J]. 中華血液學雜志, 2005, 1(26): 15-18.

[9] Al-Turk mani MR, etc. Difficulty measuring methotrexate in a patient with high-dose methotrexate-induced nephrotoxicity[J]. Clinical Chemistry. 2010, 56(12): 1792-4.

[10] Brigitte C.Widemann, etc. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity[J]. Oncologist, 2006, 11(6): 694-703.

[11] 安瑗, 甄健存, 等. 大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病30例不良反應分析[J]. 中國藥物警戒, 2012, 4(9): 237-239.