孫樹森，趙志剛

1.美國西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院，美國馬薩諸塞01119；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京100050

世界范圍包括藥物、農(nóng)藥、重金屬、食物及其他化合物等有毒物質(zhì)在內(nèi)的中毒情形近幾十年來每年呈上升趨勢，中毒死亡人數(shù)也不斷增加[1]。對急性中毒患者解救的管理不當(dāng)，諸如誤診、治療耽擱和包括解毒劑在內(nèi)的治療手段的不合理選擇和使用等會(huì)對病人造成程度不同的傷害。藥師應(yīng)當(dāng)積極參與對藥物中毒病人的救治，并在對中毒病人的管理中發(fā)揮作為藥品資訊專家的臨床作用。藥師應(yīng)當(dāng)熟悉和掌握藥物中毒和病人管理相關(guān)知識(shí)，本系列文章為臨床藥師提供這方面必備的資訊。本文介紹中美兩國中毒現(xiàn)狀，病人藥物過量或毒物接觸對生命體征可能產(chǎn)生的影響和中毒綜合征。生命體征的變化和中毒綜合征的臨床表現(xiàn)可用來識(shí)別可能的中毒物質(zhì)和監(jiān)測病人對治療手段的反應(yīng)。

1 藥物中毒現(xiàn)狀

2015年1月美國疾病控制和預(yù)防中心(Centers for Disease Controls，CDC)發(fā)布了全美2013年度因藥物中毒致死的統(tǒng)計(jì)數(shù)字。全年一共有43982人，其中22767(51.8%)涉及處方藥中毒，16235(71.3%)涉及阿片類止痛藥和6973(30.6%)涉及苯二氮卓類藥物。相比于2012年藥物中毒死亡人數(shù)增加了6%，其中因阿片類鎮(zhèn)痛藥的死亡人數(shù)增加了1%，海洛因和可卡因?yàn)E用致死人數(shù)則分別增加了39%和12%。藥物過量是在25歲到64歲的人群中因傷害致死的首要原因，其數(shù)量超過由于機(jī)動(dòng)車交通事故造成的死亡人數(shù)。在美國，2013年藥物誤用和濫用造成約250萬人次急診就診，其中有超過140萬涉及處方藥。在這些急診人次中，501207人次與抗焦慮和失眠藥物有關(guān)，420040人次與阿片類鎮(zhèn)痛藥有關(guān)，急診患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)病人誤用或?yàn)E用苯二氮卓類藥物[2]。

根據(jù)美國2013年中毒控制中心協(xié)會(huì)關(guān)于國家中毒數(shù)據(jù)系統(tǒng)(National Poison Data System，NPDS)第31屆年會(huì)報(bào)道，本數(shù)據(jù)系統(tǒng)記錄了3060122件案例，其中2188013人是毒物接觸，其中男性占47.95%，女性占51.55%，小于20歲的占61.33%，其中1～2歲占30.38%，20～29歲占8.58%。位于前5位的毒物是：止痛劑(11.5%)、個(gè)人化妝品(7.7%)、家用清潔劑(7.6%)、鎮(zhèn)靜/安眠/抗精神病藥(5.9%)和抗抑郁藥(4.2%)；另外殺蟲劑和化學(xué)品分別占3.27%和1.5%；其中關(guān)于藥物的咨詢(包括中毒)占64.75%。毒物接觸地點(diǎn)：91.17%發(fā)生在家中。攝入途徑包括：消化道占83.4%，皮膚接觸占7%和呼吸道吸入占6.1%。接觸毒物的原因：無意接觸占79.9%，包括意外、誤用、食物中毒、職業(yè)接觸、環(huán)境污染；有意接觸占16.2%，其中自殺占10.5%；藥物副作用占2.5%，不明原因及其他各占0.7%[3]。

隨著我國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們接觸各種藥物、化學(xué)品的機(jī)會(huì)日益增多，引起中毒的物質(zhì)種類也趨于多樣化，中毒現(xiàn)象屢有發(fā)生。陳興[4]等2008年對中國醫(yī)院知識(shí)庫急診科急性中毒臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行歸納、匯總，并對其中的24篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析(mea-analysis)?？傆?jì)報(bào)告急性中毒27908例，男女比例為1:1.31，其中20～29歲占40.28%，30～39歲占21.05%；患者主要為農(nóng)民(20.24%)，其他職業(yè)依次為待業(yè)(19.82%)、員工(16.87%)、學(xué)生(13.87%)；毒物種類以藥物(26.49%)、乙醇(22.80%)、一氧化碳(14.94%)、食物(10.90%)、農(nóng)藥(10.71%)為主；自殺是常見的中毒原因57.87%；80.77%為口服中毒，74.27%為在家中毒。從以上統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，中國的中毒對象一般為青壯年，其中以農(nóng)民中毒最多，中毒首要原因是自殺，自殺方法多采用口服農(nóng)藥。2008年我國原衛(wèi)生部第三次全國死因調(diào)查結(jié)果顯示；損傷與中毒是第五大死亡原因，兩者的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的10.7%，僅職業(yè)中毒患者就達(dá)370萬，且正以每年100萬人次的速度遞增，我國中毒現(xiàn)狀不容樂觀[5]。

中美兩國藥物中毒的數(shù)據(jù)表明，通過政府的努力來遏制非醫(yī)療使用處方藥和藥物濫用的疫情工作時(shí)，還有很多工作需要去做，包括對中毒病人的救治和解毒劑使用的管理。

2 臨床藥師參與藥物中毒管理

各類中毒的發(fā)生與處理已成為急診科醫(yī)師主要的診治疾病之一；由各種重癥中毒并發(fā)的多器官功能衰竭的救治，也是目前急診醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題之一。同時(shí)，由于臨床診治的需要，對急性中毒的毒物快速分析和療效判斷檢測也日益成為臨床檢驗(yàn)工作中的重要任務(wù)。

藥師應(yīng)當(dāng)積極參與對藥物中毒病人的救治，并在對中毒病人的管理中發(fā)揮作為藥品資訊專家的臨床作用。藥師參與毒理學(xué)緊急情況已有多于30年的文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]，以下為文獻(xiàn)中提出的藥師在中毒病人管理中的作用：

(1)應(yīng)當(dāng)熟悉病人接觸各類藥物(包括處方和非處方藥)、非法藥物、天然產(chǎn)生的毒素(例如出自植物、蘑菇或咬傷)中毒所可能表現(xiàn)出來的典型的身體癥狀和體征(例如中毒綜合征)、實(shí)驗(yàn)參數(shù)等。

(2)當(dāng)中毒病人就診時(shí)，藥師應(yīng)當(dāng)協(xié)助醫(yī)師獲取病人完整和準(zhǔn)確的用藥歷史、現(xiàn)有病史以及可能導(dǎo)致中毒體征和癥狀的物質(zhì)。

(3)藥師應(yīng)當(dāng)了解和熟悉中毒病人的救治手段，包括解毒劑的選擇和合理使用以及支持療法。

(4)對中毒病人救治手段的臨床反應(yīng)進(jìn)行跟蹤和評估，包括提供解毒劑使用有效性和安全監(jiān)測的建議。

(5)藥師和藥學(xué)部應(yīng)當(dāng)確保醫(yī)院有合理的解毒劑存儲(chǔ)。醫(yī)院應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身情況和進(jìn)行“解毒劑災(zāi)害脆弱性評估”(antidote hazard vulnerability assessment)來制定解毒劑存儲(chǔ)類型和存儲(chǔ)數(shù)量。有關(guān)醫(yī)院解毒劑合理存儲(chǔ)建議請參見文獻(xiàn)[9]。

3 毒物對生命體征的影響

在中毒病人管理臨床實(shí)踐中，生命體征發(fā)揮了超出評估和監(jiān)測患者的整體狀況的重要作用，因?yàn)樗３？梢杂脕硖峁┲卸驹蚝蛧?yán)重程度的有價(jià)值的生理線索。生命體征也是一個(gè)有價(jià)值的參數(shù)，它可以用來評估和監(jiān)測病人對中毒治療和解毒劑使用療效的反應(yīng)。生命體征，包括體溫、脈搏、呼吸、血壓和血氧飽和度值，也可以包括血糖和疼痛程度。臨床藥師應(yīng)當(dāng)熟悉藥物或毒素對生命體征的影響，來幫助識(shí)別病人可能過量的藥物和接觸的毒素。治療過程中生命體征的變化，也可以用來評估相關(guān)治療手段對病人治療的有效性。以下簡要介紹藥物或毒素對生命體征的影響[1]。

3.1 中毒物質(zhì)對血壓的影響 藥物和毒素可通過4個(gè)主要的機(jī)制導(dǎo)致病人低血壓：外周血管阻力降低、心肌收縮力減弱、心律失常和血管內(nèi)容量減少。血管內(nèi)容量損失、靜脈擴(kuò)張以及小動(dòng)脈擴(kuò)張容易引起伴反射性心動(dòng)過速的低血壓。相反，交感神經(jīng)阻滯劑、膜抑制劑、鈣離子拮抗劑、強(qiáng)心苷中毒或低體溫會(huì)引起低血壓伴心動(dòng)過緩。嚴(yán)重或慢性低血壓會(huì)引起急性腎小管壞死、腦損傷和心臟局部缺血。代謝性酸中毒是常見的并發(fā)癥。

引起低血壓的藥物或毒素臨床實(shí)用記憶法簡稱為“CRASH”：

(1)可樂定(Clonidine)/鈣通道阻滯劑(Calciumchannel blocker)

(2)利血平(Reserpine)

(3)抗抑郁藥(A n t i d e p r e s s a n t s)/氨茶堿(Aminophylline)

(4)鎮(zhèn)靜催眠藥(Sedative-hypnotics)

(5)海洛因(Heroin)

藥物和毒素可以通過引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)過度興奮、增加心肌收縮力或周圍血管阻力增加，或這些的聯(lián)合來導(dǎo)致高血壓。例如：苯丙胺類和其他相關(guān)藥物通過引起全身的交感神經(jīng)刺激引起高血壓和心動(dòng)過速；選擇性α-腎上腺素能藥可引起高血壓伴隨心動(dòng)過緩甚至是房室傳導(dǎo)阻滯；抗膽堿能藥物可引起輕度高血壓伴心動(dòng)過速；刺激煙堿乙酰膽堿受體的物質(zhì)(例如有機(jī)磷)可引起初期心動(dòng)過速和高血壓，隨之可出現(xiàn)心動(dòng)過緩和低血壓；鎮(zhèn)靜催眠藥、酒精、阿片制劑或可樂定停藥后可導(dǎo)致高血壓和心動(dòng)過速。嚴(yán)重的高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)出血、主動(dòng)脈夾層、心肌梗死和充血性心力衰竭。

引起高血壓的藥物或毒素臨床實(shí)用記憶法簡稱為“CTSCAN”：

(1)可卡因(Cocaine)

(2)甲狀腺激素(Thyroid hormone)

(3)擬交感神經(jīng)藥物(Sympathomimetics)(4)咖啡因(Caffeine)

(5)抗膽堿能藥物(Anticholinergics)

(6)尼古丁(早期)(Nicotine)

3.2 中毒物質(zhì)對脈搏率的影響 通過評估脈率可以獲得非常有用的臨床信息。雖然頸動(dòng)脈通常是易于觸知的，但出于安全性和可靠性的原因，肱動(dòng)脈是嬰幼兒和60歲以上的成年人首選的部位。成人正常心跳次數(shù)是每分鐘60～100次。由于脈率是交感神經(jīng)(腎上腺素)和副交感神經(jīng)(毒蕈堿和煙堿)之間平衡的最終結(jié)果，因此許多藥物治療作用或毒素毒性作用的發(fā)揮治療均會(huì)影響脈搏。此外，疼痛、高熱或血容量不足也可以影響心跳頻率。

心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯是鈣通道阻滯劑、抑制交感神經(jīng)緊張或增加副交感神經(jīng)緊張(如地高辛)的藥物中毒的共同特點(diǎn)。膜抑制劑(鈉通道阻滯劑，如三環(huán)類抗抑郁藥、奎尼丁)和其它類型的Ia和Ic類抗心律失常藥物也可引起類似的嚴(yán)重中毒。心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯也可能是由α-腎上腺素能藥物，如苯丙醇胺和去氧腎上腺素所誘發(fā)的高血壓引起的一種反射反應(yīng)(壓力感受器反射)。心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻礙可引起低血壓，甚至發(fā)展為心臟驟停。

引起心動(dòng)過緩的藥物或毒素臨床實(shí)用記憶法簡稱為“PACED”：

(1)普萘洛爾(P r o p r a n o l o l)/普羅帕酮(Propafenone)/罌粟(Poppies)(鴉片類藥物)

(2)乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors)

(3)可樂定(Clonidine)/鈣通道阻滯劑(Calcium channel blockers)

(4)乙醇(Ethanol)

(5)地高辛(Digoxin)

竇性心動(dòng)過速和室上性心動(dòng)過速，常由交感神經(jīng)過度刺激或抑制副交感神經(jīng)張力引起。竇性心動(dòng)過速也可能是對低血壓或缺氧的一種反射。竇性心動(dòng)過速和室上性心動(dòng)過速，可能伴隨QRS周期延長(如三環(huán)類抗抑郁藥中毒)，這也是室性心動(dòng)過速的表現(xiàn)。持續(xù)過快的心率會(huì)導(dǎo)致低血壓、胸痛、心肌缺血或昏厥。

引起心動(dòng)過速的藥物或毒素臨床實(shí)用記憶法簡稱為“FAST”：

(1)可卡因(Freebase)

(2)安非他明(A m p h e t a m i n e s)/抗膽堿藥(Anticholinergics)/抗組胺藥(Antihistamines)

(3)興奮劑(S t i m u l a n t s)/擬交感神經(jīng)藥(Sympathomimetics)

(4)甲狀腺激素(T h y r o i d h o r m o n e)/茶堿(Theophylline)

3.3 中毒物質(zhì)對呼吸頻率的影響 由于氣道不暢，呼吸困難成為藥物過量與中毒患者發(fā)病和死亡的主要原因。患者可能出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)并發(fā)癥：如呼吸衰竭、缺氧和支氣管痙攣。對病人呼吸狀況的評估和建立良好的呼吸氣道是初始穩(wěn)定患者的重點(diǎn)。盡管最初通常只是評估呼吸頻率，然而對中毒病人應(yīng)仔細(xì)觀察其呼吸的深度和模式?！罢！焙粑l率為成人16～24次/分，兒童呼吸頻率則較快，通常速度與年齡成反比。

換氣過度可能意味著呼吸急促(增加換氣頻率)、呼吸過度(增加潮氣量)或兩者兼而有之。換氣過度可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的直接作用，如水楊酸鹽中毒對腦干呼吸中樞的直接作用。水楊酸鹽中毒會(huì)特征性產(chǎn)生由于呼吸急促導(dǎo)致的過度換氣，但它也會(huì)導(dǎo)致呼吸過度(有或沒有呼吸急促的存在)。任何來源的肺損傷，包括胃內(nèi)容物吸入和藥物中毒，可能會(huì)導(dǎo)致低氧血癥進(jìn)而導(dǎo)致呼吸急促。后來，呼吸急促可能改變到呼吸過緩、低通氣(淺呼吸)，或兩者兼而有之。

引起換氣過度的藥物或毒素臨床實(shí)用記憶法簡稱為“PATS”：

(1)百草枯(Paraquat)/苯環(huán)利定(Phencyclidine，PCP)

(2)阿司匹林(Aspirin)

(3)毒素引起的代謝性酸中毒(Toxin-induced metabolic acidosis)

(4)甲基苯丙胺(Speed，Methamphetamine)

呼吸過緩可能發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑對腦干呼吸中樞的作用。由快到慢的呼吸進(jìn)度也可發(fā)生在由于氰化物和一氧化碳中毒的患者。

引起換氣過緩的藥物或毒素臨床實(shí)用記憶法簡稱為“SLOW”：

(1) 鎮(zhèn)靜催眠藥(Sedative-hypnotics)

(2) 醇類(Liquor)

(3) 阿片類藥物(Opiates)

(4) 大麻(Weed)

3.4 中毒物質(zhì)對體溫的影響 對中毒病人體溫的測定和控制非常重要。體溫的測量應(yīng)選擇安全和可靠的直腸測定方式。人體核心溫度在正常生理情況下是相對穩(wěn)定的(T=37℃±0.6℃)。低體溫(T<35℃)和高體溫(T>38℃)是常見的中毒表現(xiàn)。對于嚴(yán)重或顯著的低溫和高溫，除非得到立即確認(rèn)和適當(dāng)?shù)墓芾?，否則可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。

威脅生命的過高熱(T>41℃)的任何原因，可能導(dǎo)致廣泛的橫紋肌溶解、腎功能衰竭，以及肝臟和腦的損傷，因此必須被立即識(shí)別和糾正。過高熱可能是由于多種藥物和毒素誘發(fā)的中毒反應(yīng)的嚴(yán)重并發(fā)癥。它可由過多的產(chǎn)熱引發(fā)，如持續(xù)性痙攣、肌強(qiáng)直或其它肌肉功能亢進(jìn)、代謝率增加、由于排汗受損(如抗膽堿能藥物)或下丘腦功能紊亂導(dǎo)致的熱量無法耗散。毒素引起的過高熱包括交感神經(jīng)過高熱、解偶聯(lián)綜合征、血清素綜合征、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、惡性高熱和抗膽堿能中毒。擬交感神經(jīng)藥物，如安非他明和可卡因，由于產(chǎn)生過多的五羥色胺和多巴胺，影響體溫調(diào)控會(huì)產(chǎn)生高熱。治療主要是支持性，包括積極降溫措施和使用苯二氮類藥物。當(dāng)氧化磷酸化的過程被破壞，會(huì)發(fā)生解偶聯(lián)綜合征，導(dǎo)致發(fā)熱和氧化生成腺苷-5'-三磷酸能力下降。嚴(yán)重水楊酸中毒是與解偶聯(lián)綜合征相關(guān)聯(lián)的特性中毒。當(dāng)存在于外周和中樞血清素能受體、血清素相對過量時(shí)，會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。雖然可能存在個(gè)體差異，患者可能出現(xiàn)高熱、精神狀態(tài)改變和神經(jīng)肌肉異常(肌強(qiáng)直、反射亢進(jìn)和陣攣)。5-羥色胺綜合征可由藥物相互作用引起，如單胺氧化酶抑制劑和哌替啶的聯(lián)合使用，但也可能出現(xiàn)在單個(gè)藥物治療劑量或過量使用。神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺的相對不足引起的，已有報(bào)道顯示該綜合征與多巴胺受體拮抗劑和多巴胺受體激動(dòng)劑如左旋多巴/卡比多巴突然停藥有關(guān)。臨床上有時(shí)可能難以區(qū)分神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征和其他急性過高熱?；颊呖沙霈F(xiàn)高熱、強(qiáng)直、植物神經(jīng)不穩(wěn)定和精神狀態(tài)改變。也可出現(xiàn)肌酸激酶活性和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。當(dāng)基因缺陷患者接觸去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑或揮發(fā)性全身麻醉藥時(shí)，可發(fā)生惡性高熱。最后，抗膽堿能中毒可能由于對機(jī)體正常的冷卻機(jī)制影響，如出汗抑制，導(dǎo)致高熱?？傊?，區(qū)分各種高熱癥有時(shí)是一種挑戰(zhàn)，同時(shí)也應(yīng)考慮其他原因，如熱中風(fēng)和感染。

低體溫相比于高體溫對生命構(gòu)成較少威脅，但也需要快速識(shí)別、正確診斷和熟練的管理。低溫會(huì)損害許多物質(zhì)的代謝，當(dāng)患者被加溫時(shí)導(dǎo)致不可預(yù)測的延遲毒理作用。許多可導(dǎo)致精神狀態(tài)發(fā)生改變的外源性物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致患者在接觸到寒冷環(huán)境時(shí)有更大風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生低體溫。

4 中毒綜合征

中毒綜合征指的是與某些有毒物質(zhì)或某類物質(zhì)相對應(yīng)的患者所表現(xiàn)出來的一系列的中毒體征和癥狀，是基于中毒物質(zhì)的特定藥理學(xué)原理而表現(xiàn)出來的“生理指紋”，可能提供中毒物質(zhì)的線索和幫助獲得有針對性的治療。被證明最為有用的臨床癥狀是那些涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(精神狀態(tài))、眼系統(tǒng)(瞳孔大小)、胃腸道系統(tǒng)(蠕動(dòng))、皮膚系統(tǒng)(皮膚干燥與出汗)、黏膜(濕潤與干燥)和泌尿生殖系統(tǒng)(尿潴留與尿失禁)。典型的中毒綜合征包括：阿片類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗膽堿能藥、膽堿能和擬交感神經(jīng)中毒綜合征[10]。圖1為這5類中毒綜合征的圖示。

4.1 抗膽堿能藥中毒綜合征臨床表現(xiàn) 抗膽堿能藥物抑制毒蕈堿受體。毒蕈堿性受體主要與支配眾多器官系統(tǒng)，包括眼睛、心臟、呼吸系統(tǒng)、皮膚、胃腸道和膀胱的副交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)。由交感神經(jīng)系統(tǒng)支配的汗腺，也被毒蕈堿受體調(diào)節(jié)。

病人接觸毒蕈堿受體拮抗劑后，體檢時(shí)會(huì)呈現(xiàn)出與抗膽堿能藥物中毒綜合征一致的臨床癥狀：無汗、瞳孔散大、潮紅、發(fā)熱和譫妄。根據(jù)攝入劑量和接觸時(shí)間，病人可能會(huì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，諸如，躁動(dòng)、不安、異常講話、混亂、情緒激動(dòng)、震顫、采摘?jiǎng)幼?、共?jì)失調(diào)，恍惚或昏迷。當(dāng)出現(xiàn)譫妄時(shí)，病人經(jīng)常盯著天空、喃喃自語和在偶爾清醒和幻覺之間波動(dòng)。病人可有幻象的行為，如做出在空氣中或衣物中拔除或采摘?jiǎng)幼?。病人可表現(xiàn)出明顯的幻覺，可能與幻覺中的人對話。瞳孔散大導(dǎo)致畏光。可能會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過速。收縮壓和舒張壓可能會(huì)中度升高。毛細(xì)血管擴(kuò)張可能會(huì)引起皮膚潮紅。腸道蠕動(dòng)減慢，胃、胰腺和膽囊分泌物的下降造成腸鳴音減弱。惡心和嘔吐可能發(fā)生。所有腺細(xì)胞被抑制，口腔和咽喉黏膜出現(xiàn)干燥。出汗抑制導(dǎo)致皮膚干燥，最好的檢查部位是在腋窩或腹股溝，由于這些部位有高濃度的毒蕈堿汗腺。病人可有排尿困難和發(fā)生尿潴留的可能。尿潴留會(huì)引起抗膽堿能中毒患者的躁動(dòng)，建議早期放置導(dǎo)尿管。病人的體溫可能由于無法排汗和散熱變得升高，或可導(dǎo)致高熱。

4.2 膽堿能藥中毒綜合征臨床表現(xiàn) 真正的膽堿能中毒綜合征與抗膽堿能中毒綜合征完全相反，因?yàn)槟憠A能藥物激活毒蕈堿乙酰膽堿受體。然而，許多膽堿能藥物中毒臨床上表現(xiàn)可能有很大的不同，因?yàn)樵S多毒蕈堿激動(dòng)劑也是其他受體的激動(dòng)劑。例如，經(jīng)典的膽堿能藥物有機(jī)磷，不僅造成毒蕈堿活化，同時(shí)也激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。

乙酰膽堿是存在于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)節(jié)(交感和副交感)、節(jié)后副交感神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌中的神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿結(jié)合并激活毒蕈堿和煙堿受體。乙酰膽堿酯酶調(diào)節(jié)突觸間隙中的乙酰膽堿的活性。乙酰膽堿結(jié)合于膽堿酯酶的活性位點(diǎn)，酶迅速水解乙酰膽堿為膽堿和乙酸。這些水解產(chǎn)物迅速從膽堿酯酶解離，使得膽堿酯酶可作用于另一個(gè)乙酰膽堿分子。有機(jī)磷和氨基甲酸酯類殺蟲劑作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，可在酶的活性位點(diǎn)結(jié)合。被抑制的酶無法水解乙酰膽堿，導(dǎo)致過多的乙酰膽堿刺激發(fā)生。接著，不僅毒蕈堿受體被激活，煙堿樣受體也被激活，導(dǎo)致整個(gè)擬交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和刺激神經(jīng)肌肉接頭部位。尼古丁中毒在臨床上類似有機(jī)磷或氨基甲酸酯中毒。尼古丁直接刺激煙堿受體，并因此刺激交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)。

圖1中毒綜合征臨床表現(xiàn)Fig 1 The Clinical Presentations of Toxidromes

純膽堿能中毒影響幾乎每一個(gè)系統(tǒng)、器官。膽堿能藥物對呼吸系統(tǒng)的影響往往是最顯著的，被認(rèn)為是導(dǎo)致中毒患者死亡的主要因素。病人可出現(xiàn)水樣鼻涕、鼻充血、大量流涎和支氣管黏液分泌增加。下呼吸道支氣管黏液分泌增加和支氣管收縮會(huì)導(dǎo)致呼氣階段延長，咳嗽和喘鳴。病人可出現(xiàn)心動(dòng)過緩和低血壓?？沙霈F(xiàn)流淚、視力模糊和瞳孔縮小。汗腺的交感神經(jīng)毒蕈堿受體受刺激可導(dǎo)致大量出汗。對胃腸道膽堿能神經(jīng)的刺激引起胃和腸蠕動(dòng)增加，反射肛門括約肌張力松弛。其結(jié)果是出現(xiàn)膽堿能中毒綜合征的特征性表現(xiàn)：大量水樣流涎和胃腸道活動(dòng)過度引起的惡心、嘔吐、腹部絞痛，腹部下墜以及不受控制的排便。逼尿肌的膽堿能受體刺激引起膀胱收縮、三角區(qū)和括約肌放松，導(dǎo)致不自主排尿。描述膽堿中毒綜合征記憶法包括DUMBBELS(排便Defecation、排尿Urination、瞳孔縮小Miosis、支氣管黏液Bronchorrhea、支氣管收縮Bronchoconstriction、嘔吐Emesis、流淚Lacrimation和流涎Salivation)，SLUDGE(流涎Salivation，流淚Lacrimation，排尿Urination，排便Defecation，胃腸功能紊亂Gastrointestinal dysfunction和嘔吐Emesis)或Killer B’s(心動(dòng)過緩Bradycardia、支氣管黏液Bronchorrhea和支氣管痙攣Bronchospasm)。

嚴(yán)重的膽堿能中毒病人，由于過多的乙酰膽堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，病人常可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。對骨骼肌煙堿受體刺激最初可導(dǎo)致肌束震顫但可迅速進(jìn)展到松弛麻痹(類似于去極化麻痹劑琥珀酰膽堿的作用)。所有這些，增加了膽堿能中毒患者出現(xiàn)非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 阿片類藥物中毒綜合征臨床表現(xiàn) 阿片類中毒綜合征是臨床上經(jīng)常遇到的。鴉片制劑是天然衍生的麻醉劑，例如嗎啡和可待因，可從罌粟植物提取。阿片類藥物更廣泛，包括鴉片制劑以及所有包括結(jié)合于阿片受體的物質(zhì)。阿片類藥物包括半合成和合成化合物，如氫可酮、嗎啡、羥考酮、美沙酮和芬太尼。這些藥物都具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的屬性，但具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

阿片類藥物通過結(jié)合以下3類主要的阿片受體，發(fā)揮其臨床效果：μ、κ和δ或O P3、O P2和OP1。各種阿片類藥物對阿片受體有不同的親和力，從而解釋了其不同的臨床效果。例如，μ受體主要負(fù)責(zé)欣快的感覺，某些阿片類藥物由于其強(qiáng)大的μ受體激動(dòng)作用，成為首選的濫用藥物。

阿片類中毒具有廣泛的臨床表現(xiàn)，取決于接觸物質(zhì)、劑量、攝入方法和其他同時(shí)接觸的物質(zhì)。經(jīng)典中毒綜合征包括瞳孔縮小以及呼吸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。雖然針孔樣瞳孔往往與阿片中毒有關(guān)，但不應(yīng)該僅僅依靠它作出診斷。腸胃蠕動(dòng)減少，導(dǎo)致體檢時(shí)腸鳴音減弱或消失。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸抑制可能導(dǎo)致一些潛在的嚴(yán)重的傷害，包括缺氧性腦損傷、吸入性肺炎和橫紋肌溶解癥。

幾個(gè)阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致額外的非經(jīng)典的中毒癥狀和體征，可能會(huì)干擾臨床診斷。例如，曲馬多、右丙氧芬和哌替啶可能會(huì)引起癲癇發(fā)作。丙氧芬可導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常(例如，QRS間期延長)和心律失常。美沙酮可導(dǎo)致QT間期延長。芬太尼可引發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙，包括威脅生命的胸壁強(qiáng)直。某些阿片類藥物，如哌替啶、芬太尼和曲馬多，具有血清素能性質(zhì)，當(dāng)與其他血清素受體激動(dòng)劑聯(lián)合服用時(shí)，可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。阿片類物質(zhì)中偽品或污染物可能混淆中毒病人阿片類藥物臨床表現(xiàn)。例如，克侖特羅(瘦肉精)污染的海洛因可產(chǎn)生非典型中毒癥狀，包括心動(dòng)過速、心悸、低鉀血癥和高血糖。某些非阿片類藥物，如可樂定、羥甲唑啉和抗精神病藥也可產(chǎn)生類似阿片樣物質(zhì)中毒綜合征。

4.4 擬交感神經(jīng)藥物中毒綜合征臨床表現(xiàn) 去甲腎上腺素是節(jié)后交感神經(jīng)(腎上腺素)纖維神經(jīng)遞質(zhì)，支配皮膚、眼睛、心臟、肺、胃腸道、外分泌腺和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)束?；罨I上腺素能系統(tǒng)的生理反應(yīng)是復(fù)雜的，依賴于受體類型(α1，α2，β1，β2)，其中一些是興奮性的，有些則是抑制性的。對交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀(激動(dòng)、焦慮、震顫、妄想和偏執(zhí))，心動(dòng)過速，癲癇發(fā)作，高血壓，瞳孔散大，體溫升高和出汗。在嚴(yán)重的情況下，可能發(fā)生心律失常和昏迷。

藥物和毒素種類：通過直接或間接作用于兒茶酚胺來活化交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或化學(xué)物質(zhì)。直接作用的藥物包括激動(dòng)劑或多巴胺能藥物。間接作用物質(zhì)導(dǎo)致增加兒茶酚胺的釋放，抑制酶分解或延遲再攝取兒茶酚胺。例子包括麻黃、麻黃堿、偽麻黃堿、安非他明、可卡因、3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA，搖頭丸)，合成卡西酮(“浴鹽”)，甲氧麻黃酮，單胺氧化酶抑制劑和腎上腺素。

擬交感神經(jīng)中毒綜合征的的許多征兆和癥狀與抗膽堿能中毒綜合征類似，例如心動(dòng)過速、高血壓、高熱和瞳孔散大。所不同的是擬交感神經(jīng)中毒綜合征病人皮膚會(huì)發(fā)汗而不是發(fā)干(檢查最有效的部位是腋下觸摸)。

4.5 鎮(zhèn)靜催眠藥物中毒綜合征臨床表現(xiàn) 鎮(zhèn)靜催眠劑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑；主要刺激γ-氨基丁酸(GABA)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑。γ-羥基丁酸(GHB)是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)也表現(xiàn)出GABA活性。一般來講，鎮(zhèn)靜催眠劑可分為巴比妥和非巴比妥類。非巴比妥類藥物，包括苯二氮卓、乙醇、GHB、唑吡坦、環(huán)苯扎林和氯水合物。

鎮(zhèn)靜催眠劑對呼吸的影響取決于攝入的藥物。在一般情況下，鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生呼吸抑制，但呼吸頻率不小于每分鐘12次，巴比妥類藥物是明顯的例外。巴比妥類通過消除中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦電活動(dòng)，臨床上用于終結(jié)癲癇持續(xù)狀態(tài)。過量服用巴比妥類藥物，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸抑制。此外，GHB產(chǎn)生飄忽不定的呼吸，可出現(xiàn)呼吸暫停。相比之下，孤立的苯二氮卓和乙醇攝入，在成年人中很少引起呼吸暫停。雖然呼吸暫停在苯二氮卓類藥物過量時(shí)非常罕見，但當(dāng)患者不能保護(hù)自己的氣道時(shí)，可能仍然需要?dú)夤懿骞堋?/p>

在考慮中毒綜合征時(shí)，應(yīng)該記住有些病人可表現(xiàn)為典型的情況，其他人則可能只表現(xiàn)出部分體征和癥狀，但它們?nèi)钥梢蕴峁┯袃r(jià)值的信息以指導(dǎo)中毒的調(diào)查和病人護(hù)理。臨床藥師應(yīng)對各類藥物和毒素可能導(dǎo)致的中毒綜合征有所了解，以便能更好的進(jìn)行中毒病人的治療管理。許多中毒綜合征征兆和癥狀可有幾個(gè)重疊的特點(diǎn)。例如，抗膽堿能與擬交感神經(jīng)物質(zhì)中毒，除了對汗腺的影響不同外，其他表現(xiàn)非常相似。中毒綜合征表現(xiàn)也可能受個(gè)體差異，病人其他疾病狀態(tài)和同時(shí)接觸的藥物影響。例如，擬交感神經(jīng)或抗膽堿藥物過量可引發(fā)心動(dòng)過速，但如果病人同時(shí)服用β-腎上腺素能受體拮抗劑的藥物，心動(dòng)過速征兆就不一定表現(xiàn)出來。盡管中毒綜合征是某一類藥物的特性，這類藥中的某些個(gè)別藥物可不產(chǎn)生相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)中毒癥狀。例如，哌替啶是阿片類鎮(zhèn)痛劑，但不產(chǎn)生經(jīng)典的阿片中毒的瞳孔縮小。雖然一定要慎重考慮急性中毒綜合征診斷的局限性，但是當(dāng)可以精確地識(shí)別出中毒綜合征時(shí)，可以提供寶貴的中毒物質(zhì)診斷信息和指導(dǎo)治療。

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