陳勁松 林貴喜 姚鍵

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是 腦卒中后的常見神經(jīng)精神癥狀，抑郁也影響卒中的結(jié)局如增加死亡率、容易再發(fā)卒中、神經(jīng)功能恢復(fù)差等。常用抗抑郁藥如選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）可明顯改善中風(fēng)的結(jié)局，可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出抑郁的影響，腦卒中后抑郁可能存在認(rèn)知功能障礙，而早期使用第二代膽堿酯酶（ChE）抑制劑，可能明顯提高SSRIs的療效。本文對(duì)我院2012年10月-2014年7月住院的腦卒中患者進(jìn)行篩選，隨機(jī)分成兩組治療，并觀察隨訪，最后對(duì)不同的治療方法所得到的結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊合并帕羅西汀治療PSD具有很好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年10月-2014年7月本院神經(jīng)科第1次腦卒中住院患者79例，其中男46例，女33例，年齡50~85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中的診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議或2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，并經(jīng)MRI證實(shí)。（2）治療前均經(jīng)MRI檢查確診為急性腦梗死，發(fā)病至就診時(shí)間為72 h以內(nèi)。（3）發(fā)病前一般身體狀況良好，既往卒中未遺留明顯后遺癥。（4）符合《國際疾病分類》第10版（ICD-10）及美國精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-Ⅳ）的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為卒中后抑郁（PSD）。（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的心臟病、糖尿病、肝臟疾??；（2）嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、意識(shí)障礙的患者。（3）3個(gè)月mRS>4分。將篩選的腦卒中患者隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組41例和對(duì)照組38例。兩組患者的年齡、性別、受教育年限及發(fā)病部位、合并癥、病情嚴(yán)重程度等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 給藥方法及療程 （1）腦血管病常規(guī)治療：根據(jù)患者的病情輕重及基礎(chǔ)疾病，常規(guī)給予阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，酌情給予穩(wěn)定血壓、控制血糖、腦保護(hù)等治療，兩組患者根據(jù)情況配合運(yùn)動(dòng)療法、語言訓(xùn)練等康復(fù)治療。（2）對(duì)照組治療：帕羅西汀20 mg（藥品批號(hào)：12010435），自入院24 h開始服藥，每日1次晨服，連續(xù)3個(gè)月。（3）試驗(yàn)組治療：帕羅西汀20 mg，每日1次晨服，連續(xù)3個(gè)月；多奈哌齊5 mg（藥品批號(hào)：120136A），每日1次晨服，自入院24 h開始，連續(xù)服用2周后停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)：入院后查血糖、血脂、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血纖維蛋白原、血壓、心電圖、心臟彩超+頸部血管彩超、頭顱MRI+MRA等。治療后3個(gè)月分別進(jìn)行：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分；改良的Rankin量表（mRS）：3個(gè)月mRS。觀察記錄有無過敏及其他不良事件，如精神障礙等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，比較用ANOVA方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較用 X2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后評(píng)分結(jié)果的比較 治療3個(gè)月后，兩組的HAMD得分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組HAMD得分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組mRS得分（2.20±0.93）分，低于對(duì)照組的（2.74±1.03）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后評(píng)分結(jié)果的比較（x-±s） 分

2.2 安全性分析 兩組患者共有8例發(fā)生不良反應(yīng)，試驗(yàn)組5例（12.2%），對(duì)照組3例（3.9%），兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療期間無繼發(fā)再梗死、腦出血等病例。根據(jù)對(duì)不良反應(yīng)事件的判定（很可能有關(guān)、可能有關(guān)者），試驗(yàn)組表現(xiàn)為夜間入睡困難、亢奮等經(jīng)調(diào)整服藥時(shí)間后癥狀消失。

3 討論

卒中后抑郁是腦卒中常見并發(fā)癥之一，可延長住院時(shí)間、降低康復(fù)治療效果、增加死亡率等，是制約患者社會(huì)功能康復(fù)和生活質(zhì)量改善的重要因素[3-5]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在腦卒中幸存者中約1/3患者存在不同程度的情緒癥狀[6-8]。卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，神經(jīng)解剖學(xué)說認(rèn)為，大腦優(yōu)勢(shì)半球額葉皮質(zhì)和基底節(jié)損傷患者抑郁癥狀更多且更復(fù)雜、嚴(yán)重，多表現(xiàn)為沮喪、容易發(fā)怒，運(yùn)動(dòng)性失語的患者常因無法表達(dá)需要而容易產(chǎn)生過激行為。右側(cè)大腦半球病變多表現(xiàn)為淡漠、無欲、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯等。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺減少，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂可能是PSD發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)。近年的研究也發(fā)現(xiàn)社會(huì)心理學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營養(yǎng)以及炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制參與了PSD的發(fā)生、發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)歸[4]。

帕羅西?。≒aroxetine）是一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，可用于各種類型的抑郁癥，常用劑量時(shí)，對(duì)其他遞質(zhì)無明顯影響，通過阻止5-HT的再吸收而提高神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。多奈哌齊（Donepezil）是乙酰膽堿脂酶抑制劑的一種，乙酰膽堿脂酶抑制劑（AChEI）能阻斷降解乙酰膽堿的酶，從而提高大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量，多奈哌齊是一個(gè)可逆、非競(jìng)爭(zhēng)性的乙酰膽堿脂酶抑制劑，常被用于輕-中度的阿爾茨海默病的認(rèn)知功能損害的治療[9]；也被用來治療各種神經(jīng)精神功能紊亂，如帕金森病、多發(fā)性硬化等，它能改善心境低落，但也可能引起輕度躁狂癥[10]。

認(rèn)知功能障礙與PSD的發(fā)生有明顯的相關(guān)性，Kauhanen等[11]在對(duì)400例腦卒中患者進(jìn)行3個(gè)月及12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知功能障礙患者PSD發(fā)生率明顯升高。PSD與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系可通過以下兩方面解釋：（1）左側(cè)半球受損的PSD患者常常伴有定向力、語言、注意力、執(zhí)行力等方面受損；（2）反應(yīng)性抑郁的癥狀由于腦卒中后認(rèn)知功能障礙和日常生活活動(dòng)依賴所致的生理、心理平衡失調(diào)所致。有很多抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的臨床研究，通過治療腦卒中后抑郁有利于腦卒中后的恢復(fù)，也能提高患者日常生活活動(dòng)能力和認(rèn)知功能[12]，意味著PSD和日?；顒?dòng)及認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

本研究證實(shí)腦梗死急性期聯(lián)合應(yīng)用帕羅西汀、多奈哌齊能夠明顯改善急性腦梗死后3個(gè)月HAMD抑郁量表評(píng)分，與單用帕羅西汀比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.677，P=0.023），從而改善腦梗死患者的預(yù)后；聯(lián)合治療組在發(fā)病3個(gè)月后改良的Rankin量表（mRS）評(píng)分低于單用帕羅西汀組，兩者之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.209，P=0.016），表明聯(lián)合治療組患者日常生活能力有一定程度的改善。這可能是多奈哌齊可增加患者日常生活參與度，表現(xiàn)為對(duì)未來的積極生活態(tài)度，使患者保持樂觀心態(tài)，減輕淡漠、焦慮癥狀，從而改善生活質(zhì)量。研究也發(fā)現(xiàn)消極應(yīng)對(duì)方式和主觀社會(huì)支持不足可能是PSD重要的心理社會(huì)因素[13]。同時(shí)，采用綜合治療較單用抗抑郁劑治療效果更顯著，能有效改善患者的社會(huì)功能[14]。

本研究由于樣本量、隨訪時(shí)間有限等因素，未對(duì)卒中發(fā)生部位、發(fā)生時(shí)間及焦慮、抑郁狀態(tài)情況進(jìn)行亞層分析，都可導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，希望在今后的后續(xù)研究中進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床設(shè)計(jì)，以得到更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

[1]中國神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診療指南2010 [J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-153.

[3] G?the F， Enache D， Wahlund L O， et al.Cerebrovascular diseases and depression：epidemiology， mechanisms and treatment[J].Panminerva Med，2012：54（3）：161-170.

[4] Loubinoux I， Kronenberg G， Endres M，et al.Post-stroke depression：mechanisms， translation and therapy[J].J Cell Mol Med，2012，16（9）：1961-1969.

[5] Brown C， Hasson H， Thyselius V， et al.Post-stroke depression and functional independence：a conundrum[J].Acta Neurol Scand， 2012，126（1）：45-51.

[6] Hachinski V.Post-stroke depression， not to be underestimated[J].Lancet， 1999，353（9166）：1728.

[7] Robinson R G， Bolduc P L， Price T R.Two-year longitudinal study of poststroke mood disorders：diagnosis and outcome at one and two years[J].Stroke， 1987，18（5）：837-843.

[8] Robinson R G， Spalletta G.Poststroke depression：a review[J].Can J Psychiatry，2010，55（6）：341-349.

[9] Mehta M， Adem A， Sabbagh M.New acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease[J].Int J Alzheimers Dis，2009，2012（2012）：1-8.

[10] Collins C， Copeland B， Croucher M.Bipolar affective disorder， typeⅡ， apparently precipitated by donepezil[J].Int Psychogeriatr，2011，23（3）：503-504.

[11] Kauhanen M， Korpelainen J T， Hiltunen P，et al.Poststroke depression correlates with cognitive impairment and neurological deficits[J].Stroke， 1999，30（9）：1875-1880.

[12] Narushima K， Robinson R G.Stroke-related depression[J].Curr Atheroscler Rep， 2002，4（4）：296-303.

[13]康嵐，王希林，劉粹，等.卒中后抑郁患者心理社會(huì)影響因素的對(duì)照研究[J].中國神經(jīng)精神疾病志，2014，40（6）：358-361.

[14]陳先德，王朔.音樂治療應(yīng)用于卒中后抑郁臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（2）：61-62.