李曉紅 顧英 孫亞楠 鐘曉明

缺血性腦血管病已經(jīng)成為我國人群死亡和殘疾的首要原因，靜脈溶栓是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)療效確定、被國內(nèi)外指南作為1級推薦的的治療措施之一[1]，能較快地實(shí)現(xiàn)腦部缺血部位的血運(yùn)重建，可使患者的良好預(yù)后提高40%~45%，但這一結(jié)果仍同臨床需求有較大差距，因此，尋找安全、更強(qiáng)效的治療方法成為腦血管病專業(yè)人員不斷努力的方向。

經(jīng)顱多普勒（TCD）是廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)血管狹窄的評估、栓子監(jiān)測等多個領(lǐng)域的檢查[2]，在監(jiān)測靜脈溶栓過程的顱內(nèi)血流時偶然發(fā)現(xiàn)其可能增加靜脈溶栓的效果，其后的一系列國外研究也顯示出其增加血管再通率、增加良好預(yù)后的趨勢，同時并不增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在國內(nèi)還沒有較大樣本的TCD聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓的應(yīng)用和研究結(jié)果報(bào)道。

本研究利用TCD同r-tPA靜脈溶栓聯(lián)用治療大腦中動脈腦梗死急性期的患者，將臨床上兩種成熟的技術(shù)結(jié)合起來，觀察其在中國患者群中的有效性和安全性，為今后進(jìn)一步應(yīng)用推廣提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2014年9月在大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的大腦中動脈急性期腦梗死且符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者62例，分為試驗(yàn)組30例，對照組32例。其中男36例，女24例，年齡50~81歲，平均（72±6.7）歲。發(fā)病至治療開始時間為2.5~4.5 h。NIHSS評分 2~21分，平均（12±4.8）分。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病至溶栓時間、基線NIHSS評分及病變的部位比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦卒中的診斷符合2005年《中國腦血管病防治指南》，全部病例均經(jīng)頭顱CT/MRI掃描證實(shí)為大腦中動脈供應(yīng)區(qū)梗死，靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]。

1.3 方法

1.3.1 兩組均在溶栓前、溶栓后2 h進(jìn)行急診床旁TCD檢查前循環(huán)，使用“超聲捷徑方案”，采用“溶栓腦缺血分級（TIBI）”評價腦血流情況[3-4]。

1.3.2 試驗(yàn)組在r-tPA 0.9 mg/kg體重劑量標(biāo)準(zhǔn)流程靜脈溶栓的同時使用床旁TCD設(shè)備2 MHz探頭在患側(cè)大腦中動脈監(jiān)測2 h（監(jiān)測部位設(shè)在發(fā)現(xiàn)殘余血流信號接近無信號區(qū)域）。

1.3.3 對照組在r-tPA0.9 mg /kg體重劑量標(biāo)準(zhǔn)流程靜脈溶栓的同時使用床旁TCD設(shè)備安慰劑監(jiān)測2 h。

1.3.4 病情變化 疑有顱內(nèi)出血時停止溶栓和TCD檢測，并立即復(fù)查頭CT，溶栓后24 h復(fù)查頭CT。

1.3.5 按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》及臨床路徑要求進(jìn)行急性期管理、功能康復(fù)、二級預(yù)防和隨訪。

1.3.6 臨床評估溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后2周的NIHSS評分，發(fā)病3個月的NIHSS評分、BI指數(shù)，2周和3個月的死亡例數(shù)和死亡率，顱內(nèi)出血例數(shù)和癥狀性顱內(nèi)出血例數(shù)、發(fā)生率。TCD評估溶栓前、后患側(cè)大腦中動脈TIBI分級。

1.3.7 關(guān)鍵技術(shù)

1.3.7.1 溶栓腦缺血分級（TIBI）0級：無血流信號，不能發(fā)現(xiàn)有節(jié)律的脈動血流信號。1級：微弱血流信號，收縮峰時間和流速異常，舒張期無血流信號。2級：鈍波形血流信號，收縮峰上升平坦，PI<1.2，MFV<30 cm/s。3級：衰減的血流信號，收縮峰上升正常，舒張期末有血流，MFV比健側(cè)降低>30%。4級：狹窄血流信號：MFV>80 cm/s并且較對側(cè)增高>30%。5級：正常血流信號；雙側(cè)MFV差值<30%，波形和健側(cè)相似。

1.3.7.2 血管再通情況判定 0~1級：完全閉塞。2~4級：部分閉塞。5級：完全再通。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。分析：兩組溶栓后2 h TCD監(jiān)測患側(cè)MCA有無再通、再通程度（部分、完全）；兩組在溶栓后24 h、2周這兩個點(diǎn)NIHSS評分變化的差異；兩組在溶栓后2周內(nèi)顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的差異；兩組在溶栓后2周、3個月這兩個點(diǎn)的死亡率的差異；兩組在溶栓后3個月BI指數(shù)的差異。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓前、溶栓后2 h分別對兩組進(jìn)行TCD檢查，并用“溶栓腦缺血分級（TIBI）”評價腦血流情況，結(jié)果見表2。在30例試驗(yàn)組中，完全閉塞的3例溶栓后2 h監(jiān)測可見2例好轉(zhuǎn)為部分閉塞，24例部分閉塞中有12例血流程度部分改善，4例完全再通，即存在血流障礙者18例（60.0%）有改善；在32例對照組中，完全閉塞的2例溶栓后均無改善，部分閉塞中有7例血流程度部分改善，4例實(shí)現(xiàn)完全再通，即存在血流障礙者11例（34.3%）有改善。試驗(yàn)組有腦血流改善更佳的趨勢，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 兩組溶栓前、后TIBI及溶栓后血管再通情況比較 例

2.2 兩組在溶栓后24 h、2周時NIHSS評分、顱內(nèi)出血，3個月時BI指數(shù)、死亡率情況，見表3。兩組在溶栓后2 h和2周進(jìn)行神經(jīng)功能缺損測評NIHSS評分均較溶栓前明顯降低（P<0.05），且試驗(yàn)組改善均較對照組明顯（P<0.05）。對照組發(fā)病后3個月BI指數(shù)較試驗(yàn)組有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。發(fā)病3個月內(nèi)試驗(yàn)組和對照組各有1例死亡。

表3 兩組溶栓后24 h、2周、3個月時NIHSS評分、BI指數(shù)、死亡率情況比較

2.3 兩組溶栓后24 h顱內(nèi)出血情況見表4。兩組在靜脈溶栓治療后均出現(xiàn)3例顱內(nèi)出血，發(fā)生比例分別為試驗(yàn)組10.0%，對照組9.3%，試驗(yàn)組略高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中癥狀性顱內(nèi)出血試驗(yàn)組為6.67%，對照組6.25%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4 兩組溶栓后24 h顱內(nèi)出血情況比較 例

3 討論

急性腦梗死是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，發(fā)病后的病死率和致殘率高。急性腦梗死后梗死中心區(qū)組織幾分鐘內(nèi)即發(fā)生不可逆壞死，而其周圍的缺血腦組織（缺血半暗帶）若能及時恢復(fù)血供，功能可恢復(fù)正常，若缺血加重則成為梗死擴(kuò)大部分。所以在時間窗內(nèi)給予靜脈溶栓，重建血運(yùn)以挽救缺血半暗區(qū)的治療是有效的。自美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）關(guān)于重組組織型纖溶酶原激活物溶栓研究（NINDS rt-PA Stroke Study）臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后[5]，缺血性卒中的治療進(jìn)入新的階段。國內(nèi)外的大宗研究已經(jīng)證實(shí)，溶栓治療急性腦梗死可以改善患者預(yù)后，降低致殘率，提高患者的生活質(zhì)量。美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)發(fā)病3 h內(nèi)采用r-tPA溶栓治療急性腦梗死，目前治療時間窗已經(jīng)延長至4.5 h[6]，超早期r-tPA溶栓治療已成為急性腦梗死的一個標(biāo)準(zhǔn)治療方法，已有的多個溶栓試驗(yàn)顯示，基于嚴(yán)格篩選的靜脈溶栓可使急性腦梗死發(fā)病者的良好預(yù)后達(dá)到40%~45%，而對照組只有不到30%；溶栓治療的主要并發(fā)癥是顱內(nèi)出血，國外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率1.6%~27%[6]。

自Rune Aaslid在1982年發(fā)明經(jīng)顱多普勒超聲（TCD），其已經(jīng)在臨床應(yīng)用了28年，TCD的臨床價值已在世界范圍內(nèi)得到公認(rèn)，用于顱內(nèi)動脈狹窄的診斷、腦血流微栓子信號的識別、頸動脈支架植入和頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的術(shù)中及圍手術(shù)期監(jiān)測、卵圓孔未閉篩查，以及顱內(nèi)壓升高和腦死亡的診斷[1]?？稍陟o脈溶栓治療期間床旁迅速檢查有無顱底大動脈閉塞，了解殘余血流信號，全程監(jiān)測血流情況，確定動脈是否再通、再通時間和程度。A1exandrov和Chernyshev等提出的“超聲捷徑方案”可在15 min內(nèi)完成檢查，并用“溶栓腦缺血分級（TIBI）法”評價腦血流情況[3-4]。臨床發(fā)現(xiàn)接受TCD監(jiān)測的患者，閉塞動脈再通率明顯提高，由此推測，用于診斷的經(jīng)顱多普勒超聲檢查可能具有促進(jìn)溶栓的治療作用，并最早于2000年由Alexandrov[4]等首先報(bào)告。關(guān)于經(jīng)顱多普勒超聲促進(jìn)血栓溶解的機(jī)制目前仍不清楚，體外及動物實(shí)驗(yàn)中顯示超聲波通過空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)等達(dá)到促進(jìn)血栓塊溶解[7-9]，且超聲的頻率越低，這種作用越強(qiáng)，但同時，低頻超聲造成的血腦屏障的破壞也越大，不能用于人體，鑒于此目前臨床均使用2 MHz或以上頻率的探頭進(jìn)行檢測[10]。2004年一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)：經(jīng)顱多普勒超聲用于評價重組組織型纖溶酶原激活物（r-tPA）治療腦缺血（CLOTBUST）的研究結(jié)果顯示，超聲組患者溶栓后2 h持續(xù)性完全再通或臨床顯著恢復(fù)率明顯優(yōu)于對照組，而出血風(fēng)險(xiǎn)與對照組相同；24 h和3個月時的臨床改善率，超聲組具有更優(yōu)良的療效趨勢[11]。2005年Molina等[12]在CLOTBUST試驗(yàn)的基礎(chǔ)上增加微泡（內(nèi)含氣體的微球），研究證實(shí)微泡可以加速超聲誘導(dǎo)rtPA溶栓的過程，提高血管完全再通率。2010年Tsivgoulis等[13]對超聲輔助酶性溶栓藥物的臨床實(shí)驗(yàn)（6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和3項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)）做了Meta分析，發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)試驗(yàn)中助溶組和對照組的癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率（3.8% vs 2.9%）無明顯差異；而超聲助溶組的血管再通率較對照組顯著提高（37.2% vs 17.2%），進(jìn)一步驗(yàn)證了TCD監(jiān)測的超聲參數(shù)輔助酶性溶栓藥是安全有效的。國內(nèi)在2007年由張黎明等[14]研究了26例發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性大腦中動脈閉塞患者，對照組13例接受尿激酶溶栓治療，處理組13例接受尿激酶溶栓聯(lián)合經(jīng)顱多普勒超聲連續(xù)監(jiān)測大腦中動脈閉塞部位治療，結(jié)果處理組的再通率（部分或完全）較對照組顯著增高（76.9% vs 30.8%）。這一團(tuán)隊(duì)在2012年在大白兔大腦中動脈栓塞模型中使用經(jīng)顱多普勒聯(lián)合靜脈超聲微泡劑及尿激酶進(jìn)行了溶栓治療效果的研究，發(fā)現(xiàn)在使用經(jīng)顱多普勒聯(lián)合靜脈超聲微泡劑的模型中梗死體積明顯小于對照組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。2010年后國內(nèi)專業(yè)會議上有應(yīng)用TCD聯(lián)合r-tPA治療基底動脈系統(tǒng)腦梗死的個案報(bào)道，顯示出優(yōu)異的效果，但尚未有開展較大樣本的超聲助溶r-tPA的臨床研究的報(bào)道。

本研究在前述研究結(jié)果基礎(chǔ)上，采用已證實(shí)安全可靠的TCD照射方法進(jìn)行大腦中動脈腦梗死r-tPA靜脈溶栓助溶的安全性和有效性研究，結(jié)果顯示TCD聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓治療大腦中動脈的急性期梗死顯示出更好的血管再通率和臨床預(yù)后，處置后2 h試驗(yàn)組病例的血流再通情況顯著高于對照組（60.0% vs 34.3%），其2周和3個月時的神經(jīng)功能缺損程度評價（NIHSS、BI指數(shù)）均較對照組顯著改善。同時，聯(lián)合TCD也造成顱內(nèi)出血和直接相關(guān)的死亡率的增加，結(jié)合表3及表4，發(fā)病3個月時兩組死亡病例均為1例，說明超聲助溶靜脈溶栓技術(shù)在安全性方面是值得信賴的；但試驗(yàn)組的死亡病例系因癥狀性顱內(nèi)出血死亡，對照組系合并肺內(nèi)感染死亡，即直接相關(guān)死亡率試驗(yàn)組為3.33%，對照組為0，差異顯著，考慮與病例數(shù)過少導(dǎo)致的偏差過大有關(guān)，但此項(xiàng)技術(shù)導(dǎo)致致死性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究[16]。

上述研究結(jié)果可見，在大腦中動脈供應(yīng)區(qū)的腦梗死患者中，應(yīng)用TCD聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓助溶治療在血管再通率、短期和中期的神經(jīng)功能恢復(fù)方面均優(yōu)于單純使用r-tPA靜脈溶栓的對照組，且死亡率兩組相當(dāng)，顯示出更強(qiáng)的效果和較好的安全性。

因急性腦梗死溶栓治療具有嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，故樣本量小，在本研究中發(fā)現(xiàn)超聲助溶組顱內(nèi)出血相關(guān)的死亡率明顯高于對照組需擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步評估。另外，因此為本中心首次進(jìn)行TCD助溶r-tPA靜脈溶栓的研究，為安全起見，暫未加用超聲造影劑的靜脈注射，將在下一階段的研究中進(jìn)行。

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