李捷 李付廣 常保萍 焦江琴

在我國肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上，且其惡性程度高、預(yù)后差[1-2]。隨著肺癌流行病學(xué)的變化，非鱗狀細(xì)胞癌在相對(duì)年輕人群和不吸煙婦女中持續(xù)增加[3-4]。肺癌絕大部分是局部晚期或高級(jí)類型，但是其相關(guān)轉(zhuǎn)移及進(jìn)展的機(jī)制尚未闡明。近年來，有關(guān)肺癌腫瘤標(biāo)志物的研究取得了一些進(jìn)展，不僅對(duì)部分胸部影像和病理等檢查難以確診的可疑肺癌的診斷有一定幫助，而且對(duì)判斷肺癌的治療效果、預(yù)后及復(fù)發(fā)等情況也具有一定價(jià)值。研究表明，NSCLC患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平可以提供預(yù)后信息，在現(xiàn)有可利用的腫瘤標(biāo)志物中，CEA是一個(gè)明確的和長期的腫瘤標(biāo)志物，一直被廣泛地用于臨床實(shí)踐中，有研究發(fā)現(xiàn)其與NSCLC患者的預(yù)后存在一定的相關(guān)性[5-6]。之前的研究對(duì)血清CEA在肺癌的臨床有效性進(jìn)行了重要探索，闡明了血清CEA用于診斷或治療的作用[7-9]。確定了高血清CEA水平與IV期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷時(shí)限顯著相關(guān)[10]。但CEA在預(yù)測(cè)NSCLC患者全身轉(zhuǎn)移能力的價(jià)值仍不十分明確，本研究旨在闡明晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清癌胚抗原水平和全身轉(zhuǎn)移能力的關(guān)系，為臨床早期診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2012年3月-2014年1月來本院治療的初治IV期NSCLC患者160例為研究對(duì)象，診斷依據(jù)參照肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)和第7版肺癌TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。其中男86例，女74例，平均年齡（59.31±12.71）歲。研究指標(biāo)包括年齡、身高、體重、性別、組織學(xué)分類、腫瘤分化、CEA水平、吸煙狀況、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜/積液轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移得分及LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分。根據(jù)患者CEA水平將入組患者分為兩組，正常組（CEA水平<5 ng/mL）和高水平組（CEA水平≥5 ng/mL）。完全告知患者這項(xiàng)研究的性質(zhì)，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為IV期NSCLC；有詳細(xì)的患者治療前后血清CEA信息；進(jìn)行全身代謝顯像檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為小細(xì)胞肺癌及繼發(fā)性肺癌；術(shù)后組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非IV期NSCLC；無患者治療前后血清CEA信息；無全身轉(zhuǎn)移性疾??；嚴(yán)重肝腎功能異常。

1.4 方法 所有患者均抽取清晨空腹血3 mL，離心分離血清，實(shí)驗(yàn)儀器為德國西門子CP全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀，試劑選用德國西門子公司生產(chǎn)的原裝配套試劑。經(jīng)全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀器自動(dòng)檢測(cè)，獲得結(jié)果。全身代謝顯像檢查全身轉(zhuǎn)移程度，包括整個(gè)胸腹CT檢查或磁共振成像（MRI）、腦CT檢查。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，優(yōu)先進(jìn)行大腦的核磁共振成像。脊柱MRI以精確地確定骨轉(zhuǎn)移的區(qū)域。符合臨床指征時(shí)進(jìn)行胸腔或心包積液細(xì)胞學(xué)檢查。對(duì)于反應(yīng)性的區(qū)別或炎癥的轉(zhuǎn)移變化鑒別較難，因此，由經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師和放射科醫(yī)師進(jìn)行成像報(bào)告的解讀。本研究參考Lee等[10]的方法對(duì)患者全身轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估，包括全身轉(zhuǎn)移得分及LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分，全身轉(zhuǎn)移得分從1~6分，LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分從1~7分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，采用單因素和多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的人口數(shù)據(jù)和腫瘤特征 患者年齡<65歲86例，≥65歲74例；身高（169.47±13.58）cm；體重（63.37±10.24）kg；男86例，女74例；組織學(xué)分類，腺癌114例，鱗狀細(xì)胞癌32例，大細(xì)胞癌7例，其他7例；腫瘤高分化13例，中分化82例，低分化65例；CEA水平<5 ng/mL 72例，≥5 ng/mL 88例；吸煙53例；骨轉(zhuǎn)移84例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移90例；胸膜/積液轉(zhuǎn)移74例；頸部轉(zhuǎn)移88例；軟組織轉(zhuǎn)移3例；腦轉(zhuǎn)移48例；全身轉(zhuǎn)移得分1分40例，2分47例，3分43例，4分21例，5分8例，6分1例；LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分8例，2分37例，3分48例，4分41例，5分17例，6分8例，7分1例。

2.2 不同CEA水平患者的臨床參數(shù)和病理特征比較 不同CEA水平患者的性別、組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而年齡、腫瘤分化、吸煙狀況、胸膜/積液轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 不同CEA水平患者的臨床參數(shù)和病理特征比較 例

2.3 高CEA水平組患者的多因素分析 將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響患者高CEA水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 高CEA水平患者多因素分析

表3 根據(jù)LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分的CEA水平比較 ng/mL

2.4 根據(jù)LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分的CEA水平比較 血清CEA水平從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分中的2.7 ng/mL上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7分中的374.1 ng/mL（P=0.003）。低LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評(píng)分1~3分）與高LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評(píng)分4~7分）比較表現(xiàn)出CEA水平顯著降低（P<0.001），見表3。

2.5 不同CEA水平組患者全身轉(zhuǎn)移得分和LN調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分的比較 血清高CEA水平的比例從全身轉(zhuǎn)移得分1中占37.5%（15/40）上升至全身轉(zhuǎn)移得分6中的100%（3/3）（P<0.001）。血清高 CEA水平的比例從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1中占25.0%（2/8）上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7中的100%（1/1）（P<0.001），見表4。

表4 兩組不同CEA水平患者得分比較 例

3 討論

肺癌為最常見惡性腫瘤之一，就診時(shí)多為晚期，目前臨床上常將肺癌分為NSCLC、小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩大類，其中以前者最為常見[13-14]。目前，診斷研究已成為研究熱點(diǎn)。本研究表明，高血清CEA水平可能在非小細(xì)胞肺癌四階段成為增加全身轉(zhuǎn)移潛能的更好的替代標(biāo)記。研究探討了增加轉(zhuǎn)移潛能的可能性與異常血清CEA水平的關(guān)系[15-16]。然而，尚無臨床研究證實(shí)是否晚期非小細(xì)胞肺癌患者全身轉(zhuǎn)移潛能與異常血清CEA水平相關(guān)。鑒于CEA的特征，癌癥轉(zhuǎn)移可以與增加的血清CEA水平有關(guān)，CEA的功能可能是作為一種黏附因子和趨化因子[17]。研究表明，CEA可以激活Kupffer細(xì)胞并刺激白介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附誘導(dǎo)入侵的黏附分子，還可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[15-17]。目前的研究表明異常血清CEA水平增加腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。

腫瘤轉(zhuǎn)移程度分類是依據(jù)全身轉(zhuǎn)移區(qū)域和轉(zhuǎn)移總面積得分為基礎(chǔ)，結(jié)果表明，不同CEA水平患者的性別、組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而年齡、腫瘤分化、吸煙狀況、胸膜/積液轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血清CEA水平從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分中的2.7 ng/mL上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7分中的374.1 ng/mL。低LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評(píng)分1~3分）與高LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評(píng)分4~7分）比較表現(xiàn)出CEA水平顯著降低。血清高CEA水平的比例從全身轉(zhuǎn)移得分1分中占37.5%上升至全身轉(zhuǎn)移得分6中的100%。血清高CEA水平的比例從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分中占25.0%上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7分中的100%。單因素分析結(jié)果表明，性別、組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響患者高CEA水平的危險(xiǎn)因素；多因素Logistic回歸分析表明，組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響患者高CEA水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

雖然有關(guān)血清CEA的預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值已有多項(xiàng)研究報(bào)道，幾乎未見轉(zhuǎn)移模式與血清CEA水平有關(guān)的研究。本研究的主要結(jié)論是高血清CEA水平可能在IV期非小細(xì)胞肺癌增加全身轉(zhuǎn)移潛能，最初診斷作為可靠的指示性標(biāo)志物。此外，對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，血清高CEA水平與骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。大量的最近研制的CEA腫瘤疫苗現(xiàn)在處于不同的發(fā)展階段，需要進(jìn)一步的研究，以確定這些疫苗在癌癥治療中的最終角色[6]。

綜上，血清高CEA與晚期非小細(xì)胞肺癌全身轉(zhuǎn)移潛能增加密切相關(guān)。升高的血清CEA水平更加頻繁地在骨、腦、淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)。研究晚期非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移分布的流行病學(xué)具有重要價(jià)值，未來需進(jìn)一步探討血清CEA水平診斷腫瘤轉(zhuǎn)移的安全性和有效性。

[1]許崇安，李琳，邢麗麗，等.血清癌胚抗原和cYFRA21-1預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后的價(jià)值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15（24）：412-414.

[2]夏春偉，陳文萍，徐玲，等.血清CEA、CYFRA21-1與非小細(xì)胞肺癌化療療效及預(yù)后的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2011，16（12）：1900-1901.

[3] Janssen-Heijnen M L，Coebergh J W.The changing epidemiology of lung cancer in Europe[J].Lung Cancer，2003，41（3）：245-258.

[4] Travis W D，Lubin J，Ries L，Devesa S.United States lung carcinoma incidence trends： declining for most histologic types among males， increasing among females[J].Cancer，1996，77（12）：2464-2470.

[5] Trape J，Buxo J，Perez D，et al.Tumormarkers as prognostic factors in treated non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res，2003，23（5b）：4277-4281.

[6] Gameiro S R，Jammeh M L，Hodge J W.Cancer vaccines targeting carcinoem-bryonic antigen： state-of-the-art and future promise[J].Expert Rev Vaccines，2013，12（5）：617-629.

[7] Arrieta Rodriguez O G，Villarreal-Garza C， Martinez-Barrera L，et al.Useful-ness of Serum Carcinoembryonic Antigen （CEA） in evaluating response to chemotherapy in patients with advanced non small-cell lung cancer： a prospective cohort study[J].BMC Cancer，2013，13（6）：254.

[8] Lee S，Lee C Y，Kim D J，et al.Pathologic correlation of serum carcinoembryonic antigen and cytokeratin 19 fragment in resected nonsmall cell lung cancer[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2013，46（3）：192-196.

[9] Horinouchi H，Sekine I，Sumi M，et al.Brain metastases after definitive concurrent chemoradiotherapy in patients with stage III lung adenocarcinoma：carcinoembryonic antigen as a potential predictive factor[J].Cancer Sci，2012，103（4）：756-759.

[10] Lee D S，Kim Y S，Jung S L，et al.The relevance of serum carcinoembryonic antigen as an indicator of brain metastasis detection in advanced non-small cell lung cancer[J].Tumour Biol，2012，33（4）：1065-1073.

[11]黃受方.國際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)國際多學(xué)科肺腺癌分類（2011年版）解讀[J].中華病理學(xué)雜志，2011，40（12）：793-796.

[12]楊桂芬，朱虹.第7版肺癌TNM分期及影像學(xué)在其評(píng)估中的價(jià)值[J].放射學(xué)實(shí)踐，2012，27（7）：803-806.

[13]江峰，呂賽平，黃秀珍，等.非小細(xì)胞肺癌組織表達(dá)FOXM1與患者臨床特征及術(shù)后輔助化療療效的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（30）：1-3.

[14]李真斌，陳軒，易向軍.培美曲塞二鈉或吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療80例晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床比較研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（30）：112-114.

[15] Beauchemin N，Arabzadeh A.Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules （CEACAMs） in cancer progression and metastasis[J].Cancer Metastasis Rev，2013，32（3-4）：643-671.

[16] Kuespert K，Pils S，Hauck C R.CEACAMs： their role in physiology and pathophysiology[J].Curr Opin Cell Biol，2006，18（5）：565-71.

[17] Blumenthal R D，Hansen H J，Goldenberg D M.Inhibition of adhesion， invasion， and metastasis by antibodies targeting CEACAM6 （NCA-90） and CEACAM5 （Carcinoembryonic Antigen）[J].Cancer Res，2005，65（19）：8809-8817.