李琳霞 趙琳 李艷紅 謝懷平 吳潔

腎病綜合征是兒童常見腎臟疾病，包括大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥[1]。其中大量蛋白尿是其最基本特征，如何減少尿蛋白是治療的關鍵之一，現(xiàn)臨床上主要依賴于糖皮質激素，但由于激素依賴、激素耐藥抵抗而導致效果變差或反復發(fā)作成為難治性腎病綜合征（RNS），目前兒童難治性腎病綜合征的治療國內(nèi)外多采用大劑量激素或環(huán)磷酰胺治療，合并應用免疫抑制劑如環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯（MMF）等[2-8]。大量研究已經(jīng)證實，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能夠減少非糖尿病腎病患者蛋白尿，有效保護腎功能，本研究通過前瞻性隨機對照研究，參考既往文獻[7-10]予對照組優(yōu)選了副作用相對較小的免疫抑制劑MMF聯(lián)用潑尼松來進行觀察，治療組在此基礎上加用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦（80 mg/粒，北京諾華制藥有限公司）治療，比較RNS患兒治療效果，觀察到治療組患兒尿蛋白轉陰率明顯增加，近期達到完全緩解、顯著緩解率、總有效率顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），血漿白蛋白從治療后2個月開始顯著增高，無明顯不良反應，取得較好臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2013年1月本科收治的54例難治性腎病綜合征患兒。診斷標準：依據(jù)2001年小兒腎小球疾病臨床分類中根據(jù)糖皮質激素反應分為激素依賴型（40例）、激素耐藥型（14例）[1]，而納入臨床難治性腎病綜合征診斷標準，其中24例為單純性腎病，24例為腎炎性腎病，6例為紫癜性腎炎腎病。34例行腎穿刺活檢，病理結果為微小病變18例、系膜增生性腎炎11例、膜性腎病3例、局灶節(jié)段性腎小球硬化2例。按2：1隨機分為兩組，治療組36例，男23例，女13例，年齡4~12歲，平均8.4歲，其中15例并發(fā)有高血壓，14例合并輕度腎功能不全，24 h尿蛋白定量3.7~6.5 g。對照組18例，男11例，女7例，年齡3~15歲，平均7.9歲，6例并發(fā)高血壓，6例合并輕度腎功能不全，24 h尿蛋白定量3.5~7.3g。兩組患兒臨床一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組采用潑尼松片2.0 mg/（kg·d）口服治療4周，尿蛋白轉陰后潑尼松片按每周減用5~10 mg隔日口服，并聯(lián)用嗎替麥考酚酯（250 mg/粒，海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)），嗎替麥考酚酯（MMF）25 mg/（kg·d）分兩次口服，整個療程為12周，觀察組中患兒合并高血壓者，給予加用苯磺酸氨氯地平（5 mg/粒，輝瑞制藥有限公司制造）2.5 mg或5 mg/d。治療組在對照組治療方案基礎上，不管患兒是否合并高血壓，均加用纈沙坦（80 mg/粒，北京諾華制藥有限公司），給予7歲以下40 mg/d，7歲以上80 mg/d聯(lián)合進行治療。兩組患兒均根據(jù)其病情適當給予利尿、抗凝、抗感染，控制其并發(fā)癥等對癥支持治療，每周檢測尿常規(guī)，每月檢測1次24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮和肝功能，對比觀察兩組治療效果。

1.3 療效判斷 參照2003年全國腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要NS療效評定標準：（1）完全緩解：多次測定蛋白尿陰性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血白蛋白正?；蚪咏＃ㄑ椎鞍住?5 g/L），腎功能正常、腎病綜合征表現(xiàn)完全消除。（2）顯著緩解：多次測定尿蛋白定量<1 g/24 h，血白蛋白顯著改善，腎功能正常或接近正常。（3）部分緩解：多次測定尿蛋白有所減輕，尿蛋白定量<3 g/24 h，血白蛋白有改善，腎功能好轉。（4）無效：尿蛋白及血白蛋白與治療比較無大改變，腎病綜合征臨床表現(xiàn)未消除，腎功能無好轉。有效=完全緩解+顯著緩解+部分緩解[11]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療組3個月后22例患兒完全緩解，8例顯著緩解，4例部分緩解，2例無效，總有效率94.5%，完全緩解者尿蛋白轉陰時間為10~28 d，平均（13.7±4.6）d，14例高血壓患兒中有12例血壓可降至140/90 mm Hg以下，對照組治療3個月后有9例患兒完全緩解，2例顯著緩解，4例部分緩解，3例無效，總有效率83.3%，完全緩解者尿蛋白轉陰時間為12~40 d，平均（15.7±7.2）d，治療組聯(lián)合治療2個月后血漿白蛋白較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組完全緩解率、顯著緩解率及總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），詳見表1、2。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

表2 兩組治療前后血漿白蛋白比較（x-±s） g/L

2.2 不良反應 治療過程中所有患者對MMF耐受性均較好，未出現(xiàn)外周白細胞和血小板下降，治療組中正常血壓患兒服用纈沙坦后血壓未出現(xiàn)明顯下降，有14例合并輕度腎功能不全者在治療過程中有5例血肌酐基礎水平偏高者出現(xiàn)一過性肌酐增高，但升高未超過30%，多在2周內(nèi)復原，且動態(tài)監(jiān)測血鉀無明顯升高，故未予以停用或減少纈沙坦劑量。

3 討論

小兒腎病綜合征最基本的臨床特征為大量蛋白尿，這不僅是導致腎臟損傷的主要原因，也是促進腎臟疾病進展的一個獨立危險因素，同時大量蛋白丟失，患兒免疫力下降，出現(xiàn)感染并發(fā)癥概率增加。因此如何減少蛋白尿即成為治療腎病綜合征、延緩腎臟疾病進展的一個重要措施[2-8]。隨著激素+免疫抑制劑廣泛應用于腎病綜合征的治療，尤其是新型免疫抑制劑MMF廣泛應用于臨床，其副作用較小，通過其免疫抑制作用達到減輕腎小球免疫損傷、減少蛋白尿的目的，小兒難治性腎病綜合征的預后已有明顯的改觀，尤其對病理類型表現(xiàn)為微小病變、輕度系膜增生性腎炎療效尤佳[9-10]。本文中對照組使用潑尼松+嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療3個月后總有效率為83.3%，臨床治療效果尚可。治療組在此基礎之上加用纈沙坦治療兒童難治性腎病綜合征總有效率達到了94.5%，且達到完全緩解者要明顯優(yōu)于對照組，治療2個月后血漿白蛋白即較對照組顯著升高，要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），取得了更好的臨床效果。

研究證實血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作為一種生長調(diào)節(jié)因子，能促進多種細胞生長因子的合成與釋放，從而刺激系膜細胞和平滑肌細胞的肥大及增生。且其與腎內(nèi)廣泛分布的Ι型受體（AT1）結合，并激活AT1受體，可收縮腎小球動脈，導致腎血流量下降，腎小球毛細血管內(nèi)壓力升高，并影響細胞外基質的代謝，導致毛細血管擠壓、閉塞、濾過面積減少，最終導致腎小球硬化，腎功能減退[11-16]。纈沙坦為AngⅡ受體拮抗劑（ARB），能特異性地拮抗其受體，達到拮抗AngⅡ的生物效應，如降壓、改善臟器重塑等，目前其廣泛應用于成人高血壓及糖尿病腎病患者，其降尿蛋白的作用越來越受到人們的重視，主要機制包括：（1）系統(tǒng)血壓降低可以減輕高血壓對腎臟的損害，在一定范圍內(nèi)降低蛋白尿，本研究治療組中14例合并高血壓患兒中有12例通過服用纈沙坦血壓可降至140/90 mm Hg以下，增加降尿蛋白作用；（2）擴張出球小動脈能力大于擴張入球小動脈能力，從而降低腎小球內(nèi)壓，通過犧牲腎小球濾過率而達到降低蛋白尿的作用；（3）通過改變腎小球尤其是基底膜的結構，降低其對尿蛋白的通透性，減少細胞外基質的合成，延緩腎小球的硬化，從而降低蛋白尿[11-16]。ARB對腎臟保護最顯著的作用是降低腎小球內(nèi)壓，從而導致腎小球濾過率的降低，所以使用過程中可能出現(xiàn)一過性的肌酐水平增高，這屬于正?，F(xiàn)象，但筆者應嚴密監(jiān)測肌酐及電解質變化情況，必要時予以減量或停藥。本研究在治療過程中有5例血肌酐基礎水平偏高患兒在加用纈沙坦后出現(xiàn)一過性肌酐增高，但升高水平未超過30%，多在2周內(nèi)復原，且動態(tài)監(jiān)測血鉀無明顯升高，故未予以停用或減量纈沙坦劑量，3個月后觀察均取得了良好的治療效果。且相比經(jīng)典腎臟保護藥血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）來講，藥物不良反應發(fā)生率更低，如減少干咳、血管神經(jīng)性水腫等并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合糖皮質激素及MMF對難治性腎病的臨床近期療效顯著，患兒尿蛋白轉陰率明顯增加，本研究中患兒經(jīng)治療后達到完全緩解、顯著緩解率更高，不良反應少，是治療RNS的一種新方法，值得臨床推廣，但由于本組病例尚少，觀察時間短，其遠期療效及不良反應尚需大樣本研究及長期追蹤驗證。

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