胡定國 黃振塔 葉紀拓 黃加云

單磷酸阿糖腺苷針結(jié)合開喉劍噴霧劑治療兒童皰疹性咽峽炎前瞻性研究

胡定國1黃振塔1葉紀拓1黃加云2

目的 觀察單磷酸阿糖腺苷針（AAM）結(jié)合開喉劍噴霧劑治療兒童皰疹性咽峽炎（HA）的療效，縮短HA病程。方法將60例HA患兒隨機分為兩組，每組30例，對照組單用AAM，觀察組給予AAM+開喉劍噴霧劑治療，治療前、后檢測兩組T淋巴細胞亞群及炎性因子變化，并觀察臨床癥狀消除時間。結(jié)果觀察組發(fā)熱、流涎消退時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)，觀察組皰疹、潰瘍消退時間短于對照組（P＜0.05)；治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+、IL－10明顯升高，IFN－γ明顯降低，治療前、后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05);治療后觀察組IgG、IgA、IgM含量均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05)。結(jié)論在AAM治療基礎(chǔ)上給予開喉劍噴霧劑治療，可縮短HA病程，這可能與開喉劍噴霧劑能改善患兒免疫功能有關(guān)。

皰疹性咽峽炎；兒童；開喉劍噴霧劑；單磷酸阿糖腺苷針

皰疹性咽峽炎（Herpes angina，HA）是小兒急性上呼吸道感染的特殊類型。當前臨床對于HA尚無特異性治療方案，常給予抗病毒治療，但療效不佳[1]。皰疹性咽峽炎在中醫(yī)理論中屬于“風熱喉痹”的范疇，治療應(yīng)以清熱解毒、清咽利喉為主[2]。開喉劍噴霧劑是一種苗醫(yī)制劑，可有效緩解小兒HA高熱、流涎、皰疹癥狀，但臨床對于其作用機制尚未明確。本研究對30例小兒HA在單磷酸阿糖腺苷針（Vidarabine monophosphate，AAM）治療基礎(chǔ)上，加用開喉劍噴霧劑治療，分析其可能機制，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 臨床資料

選取2012年6月～2014年6月在我院治療的HA患兒60例。納入標準：①符合《兒科學》中相關(guān)診斷標準[3]；②年齡1～7歲；③對本研究涉及藥物無過敏史；④監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎疾病；②合并下呼吸道感染或存在細菌感染者；③2周內(nèi)使用過其它抗菌藥物。將60例患兒按SPSS17.0產(chǎn)生的隨機數(shù)字表分為兩組，對照組30例，男17例，女13例；年齡6個月～7歲，平均（2.51±0.37）歲；病程1～4d，平均（1.82±0.63）d。觀察組30例，男16例，女14例；年齡5個月～7歲，平均（2.62±0.35）歲；病程1～4d，平均（1.78±0.71）d，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

兩組入組后均給予對癥支持治療，如高熱時予口服退熱藥并輔以物理降溫；伴有驚厥或抽搐者予止痙治療；胃納不良者予靜脈補液；治療期間囑患兒家長合理控制患兒飲食，飲食以微溫（＜40℃）、清涼和流質(zhì)飲食為主，多飲水，用淡鹽水漱口，保持口腔清潔。

對照組給予AAM針劑(湖南科倫制藥有限公司生產(chǎn)，批號20058835）靜脈滴注治療。取5～10mg AAM注射液加入100～250mL5%葡萄糖注射液混合后靜脈滴注，1次/d，持續(xù)治療7d。

觀察組給予AAM+開喉劍噴霧劑（貴州三力制藥有限公司生產(chǎn)，批號20026493）治療。AAM用藥同對照組，同時將開喉劍噴霧劑噴灑于口腔皰疹處，6～8次/d，噴灑后15min禁食水，持續(xù)治療7d。

3 觀察指標

治療前1d、治療7d后均抽取患者空腹靜脈5ml。取2ml置于EDTA抗凝管中，檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+占細胞總數(shù)的比例，并計算兩者的比值。儀器為Beckman流式細胞儀（美國Beckman公司生產(chǎn)），試劑為配套試劑，用CD4+FITC、CD8+ PE鼠抗人熒光標記抗體。3m l經(jīng)離心處理后，置于－20℃冰箱中保存，于24h內(nèi)采用雙抗體夾心ELISA法檢測患兒白細胞介素－10（IL－10）、人γ干擾素（IFN－γ）等炎性因子，試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司。

觀察咽痛、發(fā)熱、流涎、皰疹、潰瘍等癥狀消退時間。

4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0軟件包對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學分析，計量資料用表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1 兩組免疫指標比較

兩組治療前T淋巴細胞亞群及IL－10、IFN－γ等炎性因子濃度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)；治療7d后觀察組CD4+、CD4+/CD8+、IL－10濃度高于對照組（P＜0.05)，而IFN－γ濃度低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前、后T淋巴細胞亞群及炎性因子濃度變化比較（+s）

表1 兩組治療前、后T淋巴細胞亞群及炎性因子濃度變化比較（+s）

組別n CD4+(%)CD4+/CD8+IL－10(ng/L)IFN－γ(ng/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組30 32.42±5.15 35.22±4.70 0.96±0.15 1.06±0.14 21.63±3.7 25.68±3.8 837.65±11 605.68±11 0 4 8 3.72 2.73觀察組30 33.11±5.20 37.78±4.4 0.95±0.18 1.21±0.13 21.67±3.7 27.82±3.5 835.62±11 537.66±10 8 6 2 7.50 7.53 t－0.52 2.16 0.24 4.30 0.04 2.24 0.07 2.39 P－＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2 兩組免疫球蛋白比較

兩組治療前IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白均顯著下降，但組間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)，經(jīng)治療后，兩組免疫球蛋白均有所上升，但觀察組三種免疫球蛋白含量均高于對照組（P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、后免疫球蛋白含量比較（+s）

表2 兩組治療前、后免疫球蛋白含量比較（+s）

IgG IgA IgM治療前治療后治療前治療后治療前治療后7.94±1.65 8.21±1.54 0.72±0.24 1.26±0.32 0.85±0.14 1.02±0.16 7.69±1.68 9.62±2.03 0.81±0.31 1.47±0.29 0.83±0.12 1.14±0.14 0.58 3.03 1.26 2.66 0.59 3.09＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01組別對照組觀察組tP n 30 30－－

3 臨床癥狀及體征消退時間比較

兩組咽痛、發(fā)熱、流涎消退時間無明顯差異（P＞ 0.05），但觀察組皰疹、潰瘍消退時間短于對照組（P＜0.05)，見表2。

表2 兩組臨床癥狀及體征消退時間比較（+s，d）

表2 兩組臨床癥狀及體征消退時間比較（+s，d）

2.23±0.26 2.31±0.47 2.53±0.43 3.43±0.68 1.21 0.31 1.10 2.06＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05觀察組tP 30－－咽痛發(fā)熱流涎皰疹、潰瘍組別n對照組30 2.33±0.37 2.35±0.52 2.68±0.61 3.81±0.75

討論

小兒皰疹性咽峽炎(HA)是一種特殊類型的上呼吸道感染性疾病，因懸雍垂、咽腭弓、軟腭等處有皰疹，患兒常疼痛難忍，哭鬧不止，給家庭生活帶來極大困擾，如處理不當可引發(fā)中耳炎，甚至侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，危及患兒生命。以往HA的治療多采用利巴韋林注射液等抗病毒藥物進行治療，雖然其對柯薩奇等病毒有較強抑制作用，但副作用較大。

單磷酸阿糖腺苷是一種新型抗脫氧核糖核酸病毒藥，其進入人體后，通過磷酸化反應(yīng)可生成阿糖腺苷二磷酸（Ara－ADP）、阿糖腺苷三磷酸(Ara－ATP)，其中Ara－ATP具有強烈的抗病毒活性作用，其通過競爭性地結(jié)合到病毒DNAP上，抑制了相關(guān)酶的活性與病毒DNA的合成，并且，Ara－A還能夠滲入病毒DNA鏈在3"－OH位置的末端，阻斷病毒DNA合成，有效抑制了柯薩奇病毒的增殖[2]。張棟香等[4]研究報道，對HA患兒給予單磷酸阿糖腺苷治療5～7d后，總有效率高達92.50%，高于采用利巴韋林治療的對照組（P＜0.05）。同時通過靜脈滴注，可在30min內(nèi)達到最高血藥濃度，起效迅速。本研究中，兩組在給予單磷酸阿糖腺苷治療短時間內(nèi)發(fā)熱、咽痛、流涎等癥狀即得以明顯改善，3d后上述癥狀全部消退。此外，與其他抗病毒藥物相比，單磷酸阿糖腺苷的主要代謝產(chǎn)物阿糖次黃嘌呤主要與尿液一同排出，在人體內(nèi)基本無淤積，副作用少。Brzeziński[5]研究報道，對45例HA患兒采用單磷酸阿糖腺苷治療，僅有3例注射部位紅腫，無1例發(fā)生與單磷酸阿糖腺苷相關(guān)的不良反應(yīng)。本研究中，兩組患兒注射單磷酸阿糖腺苷后均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，單磷酸阿糖腺苷抗病毒作用明顯，但短期內(nèi)對皰疹、潰瘍的控制有限，患兒仍哭鬧不止。

HA在中醫(yī)理論中屬于“風熱喉痹”、“口疳”，“嗌腫”的范疇，多因外感風熱、脾胃積熱上攻咽喉所致，治療應(yīng)以清熱解毒、清咽利喉為主。開喉劍噴霧劑是采用傳統(tǒng)苗醫(yī)驗方，八爪金龍由蟬蛻、山豆根及薄荷腦等中藥材成分組成，具有清熱解毒、清咽利喉、消腫止痛之功效。李紅等[6]研究報道，對HA患兒給予開喉劍噴霧劑治療，3～4d即可控制潰瘍、皰疹，縮短患兒病程。本研究中，觀察組在加用開喉劍噴霧劑治療后，皰疹、潰瘍消退時間顯著短于對照組(P＜0.01)，與文獻報道基本相符，提示開喉劍噴霧劑可促進癥狀消除，縮短患兒病程。

HA多由柯薩奇A組病毒引起，患兒免疫功能受到不同程度影響。Park等[7]研究報道，HA患兒均伴有CD4+下降、CD8+升高及CD4+/CD8+下降等表現(xiàn)。在檢測外周血炎性細胞時發(fā)現(xiàn)，IL－6、IL－8及IFN－γ等炎性因子濃度上升，而IL－10濃度下降。本研究中，兩組患兒在治療前CD4+、CD4+/CD8+、IL－10濃度均低于正常值，而IFN－γ則高于正常值，提示HA患兒存在不同程度的免疫功能調(diào)節(jié)紊亂。趙愛芹等[8]研究也報道，皰疹性咽峽炎患兒除了細胞免疫細胞以外，IgA、IgM、IgG等免疫球蛋白含量也顯著下降。目前臨床有關(guān)開喉劍噴霧劑治療小兒病毒感染性疾病的免疫功能檢測尚無報道。本研究中，給予觀察組患兒開喉劍噴霧劑治療7d后，CD4+、CD4+/CD8+、IL－10濃度高于對照組（P＜0.05)，而IFN－γ濃度低于對照組（P＜0.05），同時治療后觀察組IgG、IgA、IgM含量也顯著上升，提示開喉劍噴霧劑具有一定程度的免疫調(diào)節(jié)功能。筆者認為，開喉劍噴霧劑中的八爪金龍中富含紫金牛酸、巖白菜素?，F(xiàn)代藥理學研究表明，紫金牛酸、巖白菜素具有抗炎、抗病毒作用，可提高巨噬細胞的吞噬作用，促進腫瘤壞死因子、IL－6及IFN－γ等炎性因子的清除[9]。蟬蛻則含有高含量甲殼質(zhì)蛋白質(zhì)、L－纈氨酸（L－valine），γ－氨基丁酸、酪氨酸（tyrocine）及谷氨酸等，具有較強的免疫抑制及抗過敏作用[6]。山豆根含氧化苦參堿豐富，可起到解熱鎮(zhèn)痛的功效，并有一定抗病毒作用。林文[10]進行的體外實驗發(fā)現(xiàn)，山豆根對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌均具有顯著的抑制作用，對于引發(fā)HA及化膿性扁桃體炎及急性呼吸道感染的對柯薩奇病毒、腺病毒3型、合胞病毒也有顯著的抑制作用。此外，薄荷油除了具有止痛、解痙作用以外，Marti等[11]進行的體外蝕斑抑制試驗發(fā)現(xiàn)，薄荷油對單純皰疹病毒的2種亞型（HSV21和HSV22）均顯示較強的抑制作用。由此可知，開喉劍噴霧劑具有一定程度的免疫調(diào)節(jié)功能。

綜上所述，在單磷酸阿糖腺苷針治療基礎(chǔ)上給予開喉劍噴霧劑治療，可縮短HA病程，這可能與開喉劍噴霧劑能改善患兒免疫功能有關(guān)。

1 Sorscher EJ,Hong JS,Allan PW,et al.In vivo antitumor activity of intratumoral fludarabine phosphate in refractory tumors expressing E.coli purine nucleoside phosphorylase [J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,70(2):321-329.

2 吳秀娥,潘雪蓮,陸少霞.不同吸痰方法對新生兒皰疹性咽炎影響的探討[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2011,21 (12):2479-2480.

3 王衛(wèi)平.兒科學[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013:102.

4 張棟香.單磷酸阿糖腺苷治療小兒皰疹性口腔炎34例療效觀察[J].兒科藥學雜志,2013,19(7):63.

5 Brzeziński P.Herpangina and erythema multiforme in a three-year boy[J].Przegl Lek,2013,70(9):764-766.

6 李紅,鄢素琪,鄧玉萍,等.喜炎平注射液聯(lián)合開喉劍噴霧劑治療小兒皰疹性咽峽炎療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2014,34(11):923-926.

7 Park K,Lee B,Baek K,et al.Enteroviruses isolated from herpangina and hand-foot-and-mouth disease in Korean children[J].Virol J,2012,17(9):205-207.

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11 Marti GE,Stetler SM,Grant ND,et al.Phase I trial of 7-hydroxystaurosporine and fludararbine phosphate:in vivo evidence of 7-hydroxystaurosporine induced apoptosis in chronic lymphocytic leukemia[J].Leuk Lymphoma,2011, 52(12):2284-2292.

（收稿：2014-08-14 修回：2015-01-07）

Prospective study on Ara adenosinemonophosphate combined with open sword throat sprays in thetreatment of children with herpes angina

HU Dingguo,HUANG Zhenta,YE Jita,HUANG Jiayun
The second people's hospital otolaryngology cangnan county,325802,China

ObjectiveTo observe the effect of Ara adenosinemonophosphate(AAM)combined with open sword throat sprays in thetreatment of children with HA,so as to shorten the duration of HA.Methods60 cases of HA were randomly divided into 2 groups, 30 patients in esch group,the control group treated with AAM alone,while the observation group treated with AAM+open sword throat sprays,detected T lymphocyte subsets and inflammatory factor changes before and after treatment,andclinical symptoms elimination time were observed.Resultsfever,salivation subsided time between 2 groups were not statistically significant(P＞0.05),herpes,ulcers subside of the observation group shorter than in the control group(P＜0.05);after treatment CD4+,CD4+/CD8+,IL－10 in the observation group significantly increased,IFN－γsignificantly reduced,before and after treatmentwas statistically significant differenc(P＜0.05);after treatment IgG、IgA、IgM levels in the observation group significantly increased(P＜0.05).Conclusionsbased on the treatment given to the AAM sword open throat spray treatment can shorten the duration of HA,which may open the sword throat sprays can improve immune function in children.

herpes angina;child;open sword throat sprays;vidarabinemonophosphate needles

10.16542/j.cnki.issn.1007－4856.2015.03.008

1 浙江省蒼南縣第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（325802）

2 溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科

胡定國，主治醫(yī)師.Email:hudingguoyisheng@126.com