郭廣安，孫方利，吳軍，付信娟

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬海慈醫(yī)療集團(tuán)消化內(nèi)科,山東 青島 266033)

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·綜述·

益生菌輔助治療幽門螺桿菌感染的研究進(jìn)展

郭廣安，孫方利，吳軍，付信娟

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬海慈醫(yī)療集團(tuán)消化內(nèi)科,山東 青島 266033)

胃幽門螺桿菌(H.pylori)感染與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等上消化道疾病密切相關(guān)，根除H.pylori是治療上述疾病的有效手段。但近年來抗生素的耐藥率越來越高，H.pylori根除率逐年下降，聯(lián)合應(yīng)用抗生素還會產(chǎn)生抗生素相關(guān)的一些不良反應(yīng)，也降低了病人的依從性。多種益生菌在體內(nèi)外均具有拮抗H.pylori的作用，在傳統(tǒng)根除H.pylori方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌制劑可提高H.pylori根除率，同時(shí)還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率、減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)。本文就近年來益生菌制劑在輔助治療H.pylori感染中的研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用做一綜述。

幽門螺桿菌；益生菌；治療；根除率

人胃黏膜幽門螺桿菌(H.pylori)感染是消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等上消化道疾病主要的致病因素，因此，根除H.pylori也是治療和預(yù)防上述疾病的重要手段。但近年來隨著抗生素的廣泛使用，H.pylori的耐藥率逐年升高[1-3]，相應(yīng)的根除率也逐年下降。隨著微生態(tài)學(xué)的興起和發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)多種人體益生菌在體內(nèi)外具有拮抗H.pylori的作用，聯(lián)合應(yīng)用益生菌制劑不僅可提高H.pylori的根除率，同時(shí)還可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高病人的治療依從性。因此，益生菌輔助治療H.pylori感染成為當(dāng)今H.pylori根除治療方面研究的熱點(diǎn)。目前，益生菌拮抗H.pylori的研究大多集中于抗酸性較強(qiáng)的乳酸菌屬的益生菌，臨床常用的有雙歧桿菌、乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌等。

1 益生菌抑制H.pylori的機(jī)制

1.1 抑制H.pylori定植

H.pylori定植是其致病的關(guān)鍵，而其黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞表面是其定植的前提條件。已有研究結(jié)果顯示，H.pylori黏附是由菌體表面的黏附素與胃黏膜上皮細(xì)胞表面的特異性受體相結(jié)合的復(fù)雜過程，益生菌可通過與H.pylori競爭胃黏膜上皮細(xì)胞表面的結(jié)合位點(diǎn)抑制H.pylori的黏附。有研究顯示，羅伊乳桿菌和H.pylori都能與糖脂結(jié)合蛋白結(jié)合，提示羅伊乳桿菌可與H.pylori競爭結(jié)合胃黏膜上皮細(xì)胞表面的糖脂蛋白結(jié)合位點(diǎn)，從而競爭性地抑制H.pylori的黏附[4-5]。CHEN等[6]將植物乳桿菌和加氏乳桿菌與H.pylori共同培養(yǎng)，瓊脂平板擴(kuò)散試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述兩種乳桿菌可降低H.pylori的活力，抑制H.pylori黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞。

1.2 代謝產(chǎn)生抗H.pylori物質(zhì)

益生菌可代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸、有機(jī)酸(乳酸、醋酸、乙酸等)以及某些細(xì)菌素(乳酸菌素、乳酸鏈球菌肽、桿菌素等),對H.pylori具有抑制或殺傷作用。MIDOLO等[7]采用平板打孔法，觀察了嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌代謝產(chǎn)生的乳酸對H.pyloriNCTC11637菌株生長的抑制作用，結(jié)果顯示上述兩種細(xì)菌對H.pylori的抑制作用與代謝產(chǎn)生的乳酸濃度呈正相關(guān)，并量化了乳酸濃度與抑制H.pylori效應(yīng)之間的量效關(guān)系。TSAI等[8]研究顯示，腸球菌TM39菌株對H.pylori具有拮抗作用，該菌除可代謝產(chǎn)生乳酸抑制尿素酶活性外，還可合成分泌一種耐熱、耐蛋白酶的抗菌素從而發(fā)揮拮抗作用。

1.3 抑制尿素酶活性

H.pylori可代謝產(chǎn)生尿素酶，排泌到胞外后分解周圍的尿素產(chǎn)生氨，中和周圍的酸性環(huán)境，這是H.pylori能在胃黏膜表面定植及長期存在的重要原因。益生菌代謝產(chǎn)生的乳酸、醋酸、乙酸、鹽酸等酸性物質(zhì)可降低尿素酶的活性，使其產(chǎn)氨減少，則H.pylori周圍的pH降低，從而起到抑制H.pylori的作用。AIBA等[9]研究表明，唾液乳桿菌能代謝產(chǎn)生大量乳酸，抑制H.pylori尿素酶的活性，對H.pylori產(chǎn)生一定的抑制作用。

1.4 黏膜屏障

益生菌代謝產(chǎn)生的有機(jī)酸、細(xì)菌素、蛋白酶等物質(zhì)參與形成一個(gè)抗病原微生物的化學(xué)屏障，對H.pylori的黏附和生長起到一定的抑制作用。此外，益生菌還可與H.pylori競爭營養(yǎng)物質(zhì)及結(jié)合位點(diǎn)，形成一道黏膜表面的生物學(xué)屏障，在一定程度上也抑制了H.pylori的生長繁殖。

1.5 免疫調(diào)節(jié)

H.pylori感染時(shí)可通過釋放多種炎癥遞質(zhì)引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)，常見的炎癥介質(zhì)有IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β1等，其在胃黏膜組織中的水平與炎癥的嚴(yán)重程度呈正比[10]。益生菌可通過調(diào)節(jié)抗炎細(xì)胞因子的分泌來調(diào)節(jié)宿主免疫細(xì)胞的活性，從而減輕胃黏膜炎癥細(xì)胞的浸潤和黏膜的炎癥程度。TAMURA等[11]將H.pylori、MKN45細(xì)胞、格氏乳桿菌共培養(yǎng)，結(jié)果顯示格氏乳桿菌可降低H.pylori誘導(dǎo)的IL-8的產(chǎn)生，而經(jīng)處理滅活的格氏乳桿菌卻沒有此作用。趙東等[12]的研究結(jié)果表明，益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案可提高H.pylori感染小鼠胃黏膜H.pylori根除率，降低炎癥因子IL-8、IFN-γ的水平，減輕胃黏膜炎癥細(xì)胞的浸潤，并可促進(jìn)抗炎因子IL-4、IL-10的生成。

2 益生菌抑制H.pylori的體內(nèi)外試驗(yàn)

HSIEH等[13]從發(fā)酵乳以及健康志愿者的糞便、陰道中分離出乳酸桿菌，并通過瓊脂平板擴(kuò)散法篩選出6種具有拮抗H.pylori的菌株，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，約氏乳桿菌MH-68、唾液乳桿菌subsp、唾液乳桿菌AP-32均具有較強(qiáng)的抗H.pylori作用，可抑制H.pylori定植于胃黏膜上皮細(xì)胞，并可減少炎癥趨化因子表達(dá)和淋巴細(xì)胞浸潤，應(yīng)用上述益生菌可減輕胃黏膜的炎癥并可降低H.pylori感染的風(fēng)險(xiǎn)。SGOURAS等[14]研究了干酪乳桿菌對H.pylori感染小鼠的療效，結(jié)果顯示，給予干酪乳桿菌的治療組小鼠的胃內(nèi)H.pylori定植密度較H.pylori感染未治療組明顯下降，并且治療組小鼠胃黏膜的炎癥和活動(dòng)性隨著觀察時(shí)間的延長也有所減輕。IMASE等[15]給H.pylori陽性的病人服用羅伊乳桿菌4周后，病人胃H.pylori定植密度及尿素酶的活性降低。斯慶圖娜拉等[16]將嗜酸乳桿菌培養(yǎng)上清液加入H.pylori的培養(yǎng)基中，通過計(jì)數(shù)H.pylori菌落數(shù)和測定抑菌環(huán)大小及尿素酶活性來評價(jià)嗜酸乳桿菌對H.pylori的抑制作用，結(jié)果顯示嗜酸乳桿菌L4和L6菌株對H.pylori具有較明顯的抑制作用。

3 益生菌輔助根除H.pylori的臨床試驗(yàn)研究

BEKAR等[17]通過隨機(jī)雙盲法將82例H.pylori陽性的消化不良病人分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組按標(biāo)準(zhǔn)劑量給予蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)方案和含有益生菌的酸奶治療，對照組給予三聯(lián)方案和安慰劑治療，結(jié)果兩組H.pylori的根除率分別是78.2%和50.0%，實(shí)驗(yàn)組H.pylori根除率明顯高于對照組，并且實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯降低。DU等[18]將H.pylori陽性的病人隨機(jī)分為3組，奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC)方案組按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥7 d，POAC方案組先給予嗜酸乳桿菌14 d再給予三聯(lián)方案7 d，OACP方案組標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案治療7 d后給予嗜酸乳桿菌14 d，停藥4周后復(fù)查3組呼氣試驗(yàn)，結(jié)果3組H.pylori根除率分別為61.5%、81.6%、82.4%，POAC方案組和OACP方案組與OAC方案組相比H.pylori根除率明顯提高。SONG等[19]將991例H.pylori陽性病人隨機(jī)分為3組，分別給予三聯(lián)方案治療7 d、三聯(lián)方案治療7 d+益生菌治療4周、三聯(lián)方案治療7 d+胃黏膜保護(hù)劑治療4周，治療結(jié)束后4周復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，結(jié)果上述3組病人H.pylori根除率分別為71.6%、80.0%、82.1%，三聯(lián)方案加益生菌療法與單純?nèi)?lián)方案相比H.pylori根除率明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且加益生菌組的不良反應(yīng)發(fā)生率較單純?nèi)?lián)方案組明顯降低。以上結(jié)果說明，根除H.pylori治療過程中加用益生菌可明顯提高H.pylori根除率，并可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高病人的治療依從性。

4 益生菌輔助根除H.pylori的臨床應(yīng)用

鑒于近年來在益生菌抑制H.pylori方面研究的深入以及取得的成效，2012年歐洲的Maastricht Ⅳ共識以及我國2012年井岡山共識均提到益生菌可試用于輔助治療H.pylori感染[20-21]。盡管近幾年國內(nèi)外有大量研究證實(shí)，益生菌輔助三聯(lián)方案治療可提高H.pylori根除率并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但目前在益生菌輔助治療H.pylori感染的臨床應(yīng)用方面還存在諸多問題。

4.1 選用何種益生菌制劑

研究表明，并非所有的益生菌都有抗H.pylori的作用，對于菌種的選擇目前還未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，大多數(shù)益生菌輔助治療H.pylori感染的研究集中于抗酸性較強(qiáng)的乳酸菌屬的益生菌，并且研究也證實(shí)乳酸菌屬的益生菌相對于其他菌種來說具有更好的抗H.pylori作用。對于益生菌來說是選擇一種還是兩種或兩種以上菌種的混合制劑，目前還缺乏有力的試驗(yàn)證據(jù),尚需進(jìn)一步研究。有人提出選用混合制劑較單一菌種制劑效果好[22]，這可能與多個(gè)菌種產(chǎn)生的協(xié)同作用有關(guān)。目前，臨床可選用的益生菌制劑為腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，服用后在腸道發(fā)揮微生態(tài)調(diào)節(jié)作用，目前還未出現(xiàn)專門針對輔助根除H.pylori的制劑；并且對于腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑影響胃內(nèi)H.pylori機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

4.2 益生菌的使用方法

臨床常用的益生菌制劑需達(dá)到一定劑量之后才能定植于胃腸道，有效發(fā)揮微生態(tài)調(diào)節(jié)作用，但輔助根除H.pylori所需要的細(xì)菌量尚需進(jìn)一步研究。臨床常用的益生菌多在根除H.pylori所選用的抗生素的殺菌范圍內(nèi)，若同時(shí)服用就會有一部分益生菌被抗生素所破壞，從而影響輔助根除H.pylori的效果。建議若抗生素與益生菌聯(lián)用應(yīng)間隔3 h以上。為避免抗生素對益生菌的影響，有學(xué)者讓病人先服用一段時(shí)間益生菌然后再進(jìn)行三聯(lián)方案根除治療，結(jié)果顯示能提高H.pylori根除率，其機(jī)制可能是因?yàn)橄扔靡嫔A(yù)處理可降低H.pylori定植密度，從而使之更易被抗生素殺滅。目前，對于益生菌的應(yīng)用療程還沒有一致的意見，有研究報(bào)道服用益生菌2～4周均可提高根除率，但延長服藥時(shí)間也會降低病人依從性并加重病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4.3 用于首次治療還是補(bǔ)救治療

目前，多數(shù)國內(nèi)外關(guān)于益生菌輔助根除H.pylori的研究集中于首次根除治療的病人。首次根除失敗不僅會增加病人的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，也會使繼發(fā)耐藥的發(fā)生率增加，因此益生菌用于首次根除的病人可能是更佳的選擇。YOON等[23]將337例首次根除失敗的病人隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組給予三聯(lián)方案和含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌的酸奶治療，對照組給予三聯(lián)方案治療，結(jié)果顯示兩組H.pylori根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無顯著性。

綜上所述，隨著近年來抗生素的廣泛使用，H.pylori的耐藥問題日趨嚴(yán)重，根除率也逐年下降。益生菌可增強(qiáng)黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群及減輕不良反應(yīng)，提高病人治療的依從性，可輔助用于H.pylori的根除治療。但目前關(guān)于益生菌在臨床應(yīng)用方面存在諸多問題，尚需更多的臨床研究以提供更加有說服力的循證證據(jù)。

[1] 侯中英,蘇艷華,姜曼,等. 乳酸桿菌在治療幽門螺桿菌感染中的臨床應(yīng)用[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2013,49(5):465-467.

[2] SONG Z, ZHOU L, WANG Y, et al. A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in china (multi-center, nation-vide, randomized, control study) (abstract)[J]. Helicobacter, 2011,16:117-118.

[3] SUN Q J, LIANG X, ZHENG Q, et al. Resistance of helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai[J]. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2010,16(40):5118-5121.

[4] SAKARYA S, GUNAY N. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selective for α2, 3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host cells[J]. APMIS, 2014, 122(10):941-950.

[5] FAN H Y, WU X B, YU F, et al. Oral immunization with recombinant Lactobacillus acidophilus expressing the adhesin hp0410 of Helicobacter pylori induces mucosal and systemic immune responses[J]. Clinical and Vaccine Immunology, 2014,21(2):126-132.

[6] CHEN X H, LIU X M, TIAN F W, et al. Antagonistic activities of lactobacilli against Helicobacter pylori growth and infection in human gastric epithelial cells[J]. Journal of Food Science, 2012,77(1):M9-M14.

[7] MIDOLO P D, LAMBERT J R, HULL R, et al. In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria[J]. The Journal of Applied Bacteriology, 1995,79(4):475-479.

[8] TSAI C C, HUANG L F, LIN C C, et al. Antagonistic activity against Helicobacter pylori infection in vitro by a strain of Enterococcus faecium TM39[J]. International Journal of Food Microbiology, 2004,96(1):1-12.

[9] AIBA Y, SUZUKI N, KABIR A M, et al. Lactic acid-mediated suppression of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model[J]. The American Journal of Gastroenterology, 1998,93(11):2097-2101.

[10]馬健,王濤,馬春紅,等. 慢性胃炎病人 IL-17,IL-6 和 TGF-β1 的表達(dá)及意義[J]. 齊魯醫(yī)學(xué)雜志, 2013,28:139-144.

[11]TAMURA A, KUMAI H, NAKAMICHI N, et al. Suppression of Helicobacter pylo-induced interleukin-8 production in vitro and within the gastric mucosa by a live Lactobacillus strain[J]. J Gastroenterol Hepatol,2006,21:1399-1406.

[12]趙東,徐桂芳,鄒曉平. 益生菌對感染幽門螺桿菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8、IFN-γ以及IL-4、IL-10的調(diào)節(jié)效應(yīng)[J]. 胃腸病學(xué), 2012,17(5):271-275.

[13]HSIEH P S, TSAI Y C, CHEN Y C, et al. Eradication of helicobacter pylori infection by the probiotic strains lactobacillus johnsonii MH-68 and L. salivarius ssp. salicinius AP-32[J]. Helicobacter, 2012,17(6):466-477.

[14]SGOURAS D, MARAGKOUDAKIS P, PETRAKI K, et al. In vitro and in vivo inhibition of Helicobacter pylori by Lactobacillus casei strain Shirota[J]. Applied and Environmental Microbiology, 2004,70(1):518-526.

[15]IMASE K, TANAKA A, TOKUNAGA K, et al. Lactobacillus reuteri tablets suppress Helicobacter pylori infection—a double-blind randomised placebo-controlled cross-over clinical study[J]. Kansenshogaku Zasshi, 2007,81(4):387-393.

[16]斯慶圖娜拉,王江濱,李巖,等. 嗜酸乳桿菌對甲硝唑耐藥幽門螺桿菌的抑制作用[J]. 世界華人消化雜志, 2010,18(30):3231-3235.

[17]BEKAR O, YILMAZ Y, GULTEN M. Kefir improves the efficacy and tolerability of triple therapy in eradicating Helicobacter pylori[J]. Journal of Medicinal Food, 2011,14(4):344-347.

[18]DU Y Q, SU T, FAN J G, et al. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection[J]. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2012,18(43):6302-6307.

[19]SONG M J, PARK D I, PARK J H, et al. The effect of pro-biotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori[J]. Helicobacter, 2010,15(3):206-213.

[20]MALFERTHEINER P, MEGRAUD F, O'MORAIN C A, et al. Management of helicobacter pylori infection—the Maastricht Ⅳ/Florence consensus report[J]. Gut, 2012,61(5):646-664.

[21]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組-全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組,劉文忠,謝勇,等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告[J]. 中華消化雜志, 2012,32(10):655-661.

[22]CHAPMAN C M, GIBSON G R, ROWLAND I. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains[J]? European Journal of Nutrition, 2011,50(1):1-17.

[23]YOON H, KIM N, KIM J Y, et al. Effects of multistrain probiotic-containing yogurt on second-line triple therapy for Helicobacter pylori infection[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011,26(1):44-48.

(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

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2014-11-15；

2015-04-13

郭廣安(1987-)，男，碩士研究生。

孫方利(1964-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。

R573.9

A

1008-0341(2015)04-0499-03