宋玲玲，史春雷，張希遠(yuǎn)，袁成錄，王玲

(青島市中心醫(yī)院血液科，山東 青島 266042)

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自體造血干細(xì)胞移植治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤效果

宋玲玲，史春雷，張希遠(yuǎn)，袁成錄，王玲

(青島市中心醫(yī)院血液科，山東 青島 266042)

目的 觀察自體造血干細(xì)胞移植治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)病人的效果。方法 復(fù)發(fā)和具有不良預(yù)后因素的DLBCL病人18例，經(jīng)BEAM(卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺)、BEAC(卡氮芥、馬法蘭、依托泊苷、阿糖胞苷)或FEAC(氟達(dá)拉濱、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺)方案預(yù)處理后，采取自體造血干細(xì)胞移植治療。對其治療結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 18例病人均獲快速造血功能重建，中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L的時間為7～19 d，平均12 d；血小板≥20×109/L的時間為7～25 d，平均15 d。所有病人的中位觀測時間為42個月(11～71個月)，中位生存時間為25個月，3年總生存率為61.1%，3年無進(jìn)展生存率為55.5%。8例復(fù)發(fā)病人中，總生存率為62.5%；10例具有不良預(yù)后因素的DLBCL病人，第1次完全緩解后接受自體造血干細(xì)胞移植，3年無進(jìn)展生存率為60.0%，3年總生存率為70.0%。結(jié)論 自體造血干細(xì)胞移植是治療預(yù)后不良和復(fù)發(fā)DLBCL安全有效的方法。

造血干細(xì)胞移植；淋巴瘤，非霍奇金；藥物療法

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是對化療高度敏感的惡性腫瘤，應(yīng)用傳統(tǒng)方案化療可獲得50%～70%的完全緩解(CR)率，無病生存率(DFS)接近50%。但具有不良預(yù)后因素的DLBCL病人，以及復(fù)發(fā)難治的病人，長期生存率低，需要尋找新的治療方法。2008年1月—2012年12月，我科對18例具有不良預(yù)后因素或復(fù)發(fā)難治性DLBCL病人實施自體造血干細(xì)胞移植，現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

DLBCL病人18例，均經(jīng)淋巴結(jié)病理檢查確診，均在我院接受自體造血干細(xì)胞移植。本文18例病人中，男8例，女10例，年齡19～56歲，中位年齡45歲；無心、肝、肺、腎等重要臟器功能損害。其中復(fù)發(fā)難治病人8例，化療后達(dá)到CR者4例，部分緩解(PR)者4例；具有不良預(yù)后因素病人10例，化療后均達(dá)到CR。

1.2 治療方法

1.2.1 造血干細(xì)胞移植前的治療 根據(jù)病人臨床分期，造血干細(xì)胞移植前至少接受2個療程化療。其中2例病人接受CHOP方案(環(huán)磷酰胺、表阿霉素-吡柔比星，長春新堿-長春地辛、潑尼松)治療，8例病人接受R-CHOP方案(利妥昔單抗+CHOP方案)化療。8例病人使用二線及高劑量化療，其中5例病人使用Hyper-CVAD方案(環(huán)磷酰胺、長春新堿-長春地辛、表阿霉素-吡柔比星、地塞米松、米托蒽醌)、3例使用R-DHAP方案(利妥昔單抗、順鉑、阿糖胞苷、地塞米松)治療。

1.2.2 造血干細(xì)胞的動員、采集和保存 外周血干細(xì)胞的動員方案為大劑量化療及應(yīng)用重組人粒系集落刺激因子(G-CSF)，其中7例采用MAG方案動員(米托蒽醌、阿糖胞苷和G-CSF)，11例采用利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺的方案。中性粒細(xì)胞降至最低點時每天加用G-CSF 5～10 μg/kg皮下注射，應(yīng)用至采集結(jié)束。當(dāng)外周血白細(xì)胞≥5×109/L、CD34+細(xì)胞≥0.01或單個核細(xì)胞(MNC)計數(shù)≥2.0×109/L，應(yīng)用德國費森尤斯血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行外周血干細(xì)胞采集，MNC>3×108/kg、CD34+細(xì)胞>1×106/kg時停止采集。未達(dá)到上述要求者，采集骨髓造血干細(xì)胞作為補(bǔ)充。將干細(xì)胞懸液與人血清清蛋白、二甲基亞砜及羥己基淀粉混合保存于-80 ℃冰箱內(nèi)。于凍存前和解凍后均進(jìn)行MNC計數(shù)、CD34+細(xì)胞檢測。

1.2.3 預(yù)處理和造血干細(xì)胞回輸 3例病人采用BEAC(卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺)方案預(yù)處理，13例病人采用BEAM(卡氮芥、馬法蘭、依托泊苷、阿糖胞苷)方案預(yù)處理，2例病人采用FEAC(氟達(dá)拉濱、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺)方案預(yù)處理，其中1例病人聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗。預(yù)處理結(jié)束后24 h從鎖骨下靜脈置管回輸自體外周血造血干細(xì)胞。

1.2.4 支持治療 所有病人移植期間均進(jìn)行常規(guī)營養(yǎng)支持、抗感染和成分輸血治療，移植后應(yīng)用rhG-CSF 300 μg/d皮下注射，部分病人聯(lián)合應(yīng)用重組人血小板生成素(rhTPO)10 000 U/d，以促進(jìn)造血功能恢復(fù)。

1.3 移植后隨訪

所有病人移植后均長期隨訪，造血重建后每周查血常規(guī)1～2次，移植后28 d復(fù)查骨髓常規(guī)，移植后8周返院，行PET/CT檢查評估療效。1年內(nèi)門診隨訪，1年后電話隨訪。

1.4 移植后治療

于造血恢復(fù)后1個月開始，18例病人中有7例行樹突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(DC-CIK)治療，每周1次，共3次；11例行白細(xì)胞介素-2(IL-2)治療，500 kU/d，共20 d，預(yù)防復(fù)發(fā)[1]。

2 結(jié) 果

2.1 造血重建

本文18例病人移植后均獲快速造血功能重建，時間為8～25 d，平均16 d，其中中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L時間為7～19 d，平均12 d;血小板≥20×109/L時間為7～25 d，平均15 d。

2.2 近期療效

所有病人均可評價近期療效，造血干細(xì)胞移植前有14例病人為CR，另外4例病人為PR;造血干細(xì)胞移植后CR病人升至16例，4例PR者移植后2例達(dá)CR。移植過程中沒有病人死亡。

2.3 隨訪結(jié)果

在移植后1年的隨訪期內(nèi)，本文18例病人中有7例進(jìn)展或復(fù)發(fā)，其中6例死亡；另10例病人隨訪至2013年10月，長期無進(jìn)展生存。所有病人中位觀測時間為42個月(11～71個月)，中位生存時間為25個月，3年總生存率為61.1%，3年無進(jìn)展生存率為55.5%。8例復(fù)發(fā)難治病人，移植后3例病人疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，均死亡，總生存率為62.5%；10例具有不良預(yù)后因素的DLBCL病人，4例復(fù)發(fā)，其中3例死亡，3年無進(jìn)展生存率為60.0%，3年總生存率為70.0%。

3 討 論

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，利妥昔單抗面世后，其標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案R-CHOP獲得了極好療效，極大改善了病人的預(yù)后，但仍有30%～40%的病人未獲得緩解或在治療后復(fù)發(fā)[2]。對這部分病人，推薦的最佳治療方案為造血干細(xì)胞移植。

自體造血干細(xì)胞移植在復(fù)發(fā)DLBCL治療中的作用值得肯定。PHILIP等[3]隨機(jī)對照了單純大劑量化療與大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療化療敏感復(fù)發(fā)DLBCL病人的效果，結(jié)果顯示，7年無事件生存率(EFS)及總體生存率(OS)均明顯升高。本組18例自體造血干細(xì)胞移植病人中，8例為復(fù)發(fā)難治，移植后3例病人疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，均死亡，總生存率為62.5%，與文獻(xiàn)報道結(jié)果類似。另有研究顯示，R-DHAP和R-ICE方案可顯著提高以往未接受過利妥昔單抗治療者的療效，2年無進(jìn)展生存率由31%～43%提高至52%～54%[4-5]。本組有3例病人復(fù)發(fā)后接受R-DHAP治療，移植后長期存活，在一定程度上肯定了上述結(jié)論。提示大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植對年齡<60歲、復(fù)發(fā)難治DLBCL病人的療效肯定，對于沒有接受過利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)病人，解救化療加利妥昔單抗可提高有效率。

對于自體造血干細(xì)胞移植能否作為DLBCL一線治療后的鞏固治療方法，尚存在不同的看法。美國-加拿大研究協(xié)作組開展了一項Ⅲ期前瞻性隨機(jī)試驗SWOG S9704[6]，旨在評估國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分為中高危或高危的非霍奇金淋巴瘤病人，在接受5療程CHOP±R治療并獲得第1次CR后接受自體干細(xì)胞移植的獲益程度。結(jié)果顯示，對于移植組和非移植組，2年無進(jìn)展生存率分別為69%及56%，2年OS分別為74%及71%，對于IPI評分高中?；蚋呶５姆腔羝娼鹆馨土霾∪?，盡早作自體造血干細(xì)胞移植可以改善治療有效者的無進(jìn)展生存。本組10例具有不良預(yù)后因素的DLBCL病人，第1次CR后接受自體造血干細(xì)胞移植，有4例病人復(fù)發(fā)，其中3例死亡，3年無進(jìn)展生存率為60.0%，3年總生存率為70.0%，與SWOG S9704試驗結(jié)果類似。對IPI評分為中高?；蚋呶LBCL病人，在常規(guī)化療有效的基礎(chǔ)上，加用自體造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療，病人可從中獲益。

本文結(jié)果顯示，對于自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病人，治療效果很差。有回顧性資料顯示，101例自體移植后復(fù)發(fā)的DLBCL病人，接受異基因造血干細(xì)胞移植，其中37例清髓，64例非清髓，3年無進(jìn)展生存率為41.7%，3年OS達(dá)53.8%，異基因造血干細(xì)胞移植對于自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)是一種很有前途的治療方法[7]。因此，對于自體移植后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病人，可考慮行2次移植。

綜上所述，對于復(fù)發(fā)難治DLBCL，自體造血干細(xì)胞移植是安全有效的治療方法。對于預(yù)后不良的DLBCL，第1次CR后接受自體造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療，療效肯定。

[1] 王玲,史春雷,李穎,等. 惡性血液病自體造血干細(xì)胞移植后DC-CIK細(xì)胞預(yù)防復(fù)發(fā)探討[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2010,46(2):142-144.

[2] PFREUNDSCHUH M, TRUMPER L, OSTERBORG A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group[J]. The Lancet Oncology, 2006,7(5):379-391.

[3] PHILIP T, GUGLIELMI C, HAGENBEEK A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma[J]. The New England Journal of Medicine, 1995,333(23):1540-1545.

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[6] STIFF P J, UNGER J M, COOK J, et al. Randomized phase Ⅲ U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP±R for eight cycles to CHOP±R for six cycles followed by autotransplant for patients with high intermediate(H-Int)or hign IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma(NHL)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011,29 (Suppl 15):8001-8007.

[7] VAN KAMPEN R J, CANALS C, SCHOUTEN H C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011,29(10):1342-1348.

(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA

SONGLingling,SHIChunlei,ZHANGXiyuan,YUANChenglu,WANGLing

(Department of Hematology, Central Hospital of Qingdao, Qingdao 266042, China)

ObjectiveTo assess the effect of autologous stem cell transplantion (ASCT) on patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).MethodsEighteen DLBCL patients with potential factors of recurrence and poor prognosis after pretreatment with BEAM (Carmustine, etoposide, cyclophosphamide, cytarabine), BEAC (Carmustine, etoposide, melphalan, Ara-C)or FEAC (Fludarabine, cytarabine, etoposide, cyclophosphamide) program were treated with ASCT. The therapeutic outcomes were retrospectively reviewed.ResultsAll the 18 patients obtained quick reconstruction of blood-producing function, neutrophils ≥0.5×109/L time (mean) was 12 d (7-19 d), platelets ≥20×109/L time (mean) was 15 d (7-25 d). The median (mean) observation time was 42 (11-71) months, the median survival time was 25 months, 3-year overall survival rate was 61.1%, and 3-year progression-free survival was 55.5%. In eight patients with recurrence, the overall survival rate was 62.5%; in 10 patients who had poor prognostic factors received ASCT after the first complete remission, their 3-year progression-free survival was 60.0%, and 3-year overall survival was 70.0%.ConclusionAutologous stem cell transplantion is safe and effective for patients suffering from diffuse large B-cell lymphoma with poor prognosis and recurrence.

hematopoietic stem cell transplantation; lymphoma, non Hodgkin; drug therapy

2014-11-21;

2015-04-20

宋玲玲(1983-)，女，碩士。

王玲(1968-)，女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。

R733.4

A

1008-0341(2015)04-0439-03